נגישות

גיליון 52 – אריכות חיים ותזונה – ספטמבר 2017

אריכות חיים: מתיאוריה ועד לתגליות ביולוגיות

פרופ' גיל עצמון, הפקולטה למדעי החיים, אוניברסיטת חיפה
פרופ' דויד קרסיק, הפקולטה לרפואה בגליל, אוניברסיטת בר אילן

קיימות דעות סותרות לגבי בקרה גנטית של תהליכי הזדקנות, אולם נראה כי קיימת הבנה כי ישנם אלמנטים גנטיים מגנים ומועילים, האחראים על מניעת הרס מערכות, השפעות סביבתיות מזיקות, ותיקון של מוטציות מצטברות.
בעשורים האחרונים הצטברו נתונים המצביעים על קיומה של בקרה גנטית, המשפיעה על תהליכי הזדקנות, המסבירים לפחות חלקית מדוע אנחנו כבני אדם מזדקנים באופן שונה זה מזה.

הזדקנות היא תהליך ביולוגי מורכב, המאופיין בסיכון מוגבר לתחלואה תלוית זקנה, ולירידה תפקודית במספר מערכות פיזיולוגיות, המוביל בסופו של דבר למותו של האורגניזם (1). בסקירה זו נתמקד בתפקיד הגנטיקה בתהליכי הזדקנות ואריכות חיים.
קיימות דעות סותרות לגבי בקרה גנטית של תהליכי הזדקנות, אולם נראה כי קיימת הבנה כי ישנם אלמנטים גנטיים מגנים ומועילים (2), האחראים על מניעת הרס מערכות, השפעות סביבתיות מזיקות, ותיקון של מוטציות מצטברות (3).
בעשורים האחרונים הצטברו נתונים המצביעים על קיומה של בקרה גנטית, המשפיעה על תהליכי הזדקנות, המסבירים לפחות חלקית מדוע אנחנו כבני אדם מזדקנים באופן שונה זה מזה.
מחקר גנטי של תכונה מורכבת כגון הזדקנות דורש תכנון זהיר ויישום, החל מהגדרה ברורה ואיפיון של התכונה עצמה, וכלה בהגדרת האמצעים הגנטיים העומדים לרשותך.
בסקירה זו נתמקד בגישות אשר יכולות לשפר את הסיכויים שלנו לזהות גורמים גנטיים רלוונטיים להזדקנות ולאריכות חיים בבני אדם. השימוש בבני אדם בחקר הגנטיקה של ההזדקנות הוא מורכב, כתוצאה מגורמים רב מערכתיים סביבתיים וחברתיים המיוחדים לאדם, בעיות אתיות, ואולי החשוב מכל, תוחלת חיים ארוכה מאוד .(1)
בנוסף, המידע המערכתי הקיים מחיות, המשמשות למחקר של מחלות אנושיות הוא מוגבל, ושימוש בתרביות תאים להשלמת הפער לוקה בחסר, עקב חוסר היכולת לשחזר באופן מלא את הביולוגיה האנושית.
מכיוון שתהליך ההזדקנות והנטייה האישית לגורמי סיכון אינם ערכים מדידים כדי צורכם, קשה להתמקד על הבסיס הגנטי שלהם. כאן באות דוגמאות שהטבע סיפק בידנו לעזרה, כגון, תסמונת של הזדקנות מואצת בילדים (פרוג'ריה), מעין מקרה מבחן של תהליכי הזדקנות של ילדים בטווח זמן קצר. תסמיני המחלה הצביעו על מעורבות של שינויים מולקולריים הקשורים גם להזדקנות נורמלית, כגון חוסר יציבות של הגנום, התקצרות של הטלומרים ותאי גזע פגומים. למרות שפרוג'ריה במידה מסוימת דומה לזו של הזדקנות נורמלית, היא עדיין לא מהווה תחליף ללימוד הרקע הגנטי של זיקנה בבני האדם, כי החפיפה בין גנים הקשורים בהארכת תוחלת חיים במערכות מודל ובמערכות הקשורות לפרוג'ריה ביונקים היא מוגבלת  .(4) לכן יש מקום למחקר מולקולרי וגנטי למציאת המקורות הגנטיים לשונות בדרך ההזדקנות הביולוגית בין בני אדם.

סריקה כלל גנומית לאיתור אלמנטים גנטים הקשורים לזיקנה (GWAS)
חיפוש כלל גנומי מאפשר איתור לא מוטה של קשר בין ואריאנט גנטי לתכונה מבוקשת, ללא הסתמכות על ידע קיים. הגישה הכלל גנומית הייתה פורה בחשיפת מספר גנים האחראים למחלות מורכבות. יתרה מזאת, אנליזה זו הוכיחה עצמה ביכולת לחשוף מסלולים עם פוטנציאל טיפולי, ולספק מטרות לפיתוח תרופות למחלות רבות (5,6). עם זאת, לסריקה גנומית זו יש מגבלות משלה, שניתן להתמודד עמן באמצעות גודל מדגם גדול (עשרות או מאות אלפי פרטים-אפשרי דרך שילוב קבוצות מחקר גדולות), ותכנון ניסויים מורכב (7,8), אשר לעיתים לא ניתן יהיה להשיג עבור תכונות מסוימות. ראוי לציין, כי מחקרי תאחיזה כלל גנומיים היו פחות מוצלחים עבור מחלות שבהן התבטאות המחלה היתה קשה יותר להגדרת הקצוות, כגון תכונות קוגניטיביות ומצבים בריאותיים נפשיים, תכונות התנהגותיות ומחלות הקשורות לדילול העצם (9). באופן דומה, בתחום ההזדקנות ואריכות החיים, ההתקדמות באיתור אלמנטים גנטיים הקשורים לתכונות הנמצאות בקצוות היא איטית. תוצאות מבחני קשר בין תכונה לגנים הפזורים על פני הגנום, כגון במאנים (בני מאה), גיל המוות והזדקנות בריאה הניבה מספר מועט של גנים הקשורים לאריכות ימים ,(10) אבל אימות קשר זה באמצעות בחינת הביטוי,  או תרגום של גנים נשאר עדיין אתגר. גנים אלו (TOMM40, APOE ,APOC1 ) הקשורים לתוחלת חיים ארוכת טווח אומתו על ידי מחקרים באוכלוסיות בלתי תלויות (11,12). ראוי לציין שאימות זה כלל תדירות אללים באוכלוסייה, ולא רמת הביטוי של הגן. למרות תוצאות עגומות אלו  רשימה של כמה מאות גנים (הקשורים בצורה זו או אחרת לאריכות חיים) שנמצאו במחקרים פרטניים, ניתן למצוא באתר הבא: (http: //genomics.senescence.info/genes/), גם כאן רובם ללא אימות נוסף וללא ההיבט הביולוגי שלהם.
עם כל זאת, גנים אלה מסבירים חלק קטן מהתורשתיות של אריכות החיים, אשר נאמדה בכ- 20-30% במחקרים המבוססים על תאומים ,(13) הורים צאצאים או זוגות אחים .(14) העדר אתרים גנטיים ראויים הנמצאים בתאחיזה לאריכות חיים נגרם ככל הנראה מגודל המדגם הקטן של סקירות התאחיזה הגנומיות, אשר ניתן לייחס לזמינות מוגבלת של הפרטים הנחקרים (כמה אלפים בתאגיד שכלל מספר מרכזי מחקר (15)), כלומר הישרדות או הישרדות פוטנציאלית עד גיל מאוד מתקדם של 90 או 100 שנים (16). בשונה ממחקרים כלל גנומיים בהם יש ערך סף סטטיסטי לקבלה או דחייה של גן, מחקרים ממוקדים בגנים בעלי פוטנציאל להשפעה על התכונה הניבו תוצאות מעודדות. לדוגמא גן FOXO3 שאותר בהקשר לאריכות ימים (17,18), לא אובחן כגן הקשור לתכונות הקשורות להזדקנות, אבל אומת במספר רב של מחקרים בלתי תלויים.

ממפרט גנטי המבוסס על שבבי דנ"א לרצוף גנומי

טכנולוגיית שבבי הדנ"א, המכסה רק 5% מהשונות הגנומית הכללית, מספקת רק מעט מזעיר מהמידע על השונות הגנטית הקשורה לאריכות ימים, עקב בחירה שרירותית של האלמנטים הגנטיים שמופיעים על שבב הדנ"א (5% באוכלוסייה הכללית (19)), ונדירות התכונה של אריכות חיים (0.3% באוכלוסייה). לכן התעורר הצורך בכלי בעל יכולת אבחנה, קריאה וסידור של רצפי דנ"א  טובה יותר. פרויקט הריצוף של הגנום האנושי הוביל לפיתוח כלים כאלו.  עם זאת, עד לאחרונה, טכנולוגיה כזו היתה יקרה מאוד, ולכן היעד הושג לפחות באופן חלקי על ידי רצוף של אזורים נבחרים בגנום (ריצוף נקודתי), או ריצוף כל האזורים המתורגמים לחלבון בגנום.
הדוגמה המובילה יוצאת הדופן במחקר באריכות ימים היא הרעיון שלאנשים מאריכי חיים (מאנים) ישנה הגנה גנטית מובנית מפני ההשלכות ההרסניות של מחלות הקשורות לגיל (20). עדות למקרה כזה דווחה על ידי אריקסון ועמיתיו, בעבודה זו הם ריצפו גנומים של אנשים בריאים ומשכילים בגילאי 80 שנים, וגילו שהאוכלוסייה היתה מועשרת בשונות של גן שהיה קשור לשימור היכולת הקוגניטיבית (20). בהמשך לאותו קו מחקר רוצפו 44 גנומים של יהודים אשכנזים (21), וזיהו שונויות גנטיות הקשורות  למחלות. בנוסף, הם דיווחו על נוכחות APOE ε4  (ואריאנט גנטי המנבא מחלת אלצהיימר) בקבוצה זו של מאריכי חיים. תוצאות אלו מצביעות על כך שלמרות נוכחות של גורמים גנטיים מזיקים פרטים אלו הציגו הזדקנות בריאה או חיים ארוכים במיוחד, דבר המעיד על נוכחותם של גורמים גנטיים לעמידות למחלות (20) או כאלו אשר ממסכים את הפעילות של גנים מזיקים (22). מקרים דומים של נוכחות מוגברת של גורמים גנטיים מזיקים דווחו במספר מחקרים באנשים מעל גיל 110 (מאני-על) (25-27). תאוריה הפוכה מציעה שאותם אלו ששרדו לגיל כל כך מתקדם למעשה מלכתחילה סיננו את אותם גורמים גנטיים מזיקים במהלך חייהם, ולמעשה נותרו מספר מועט של גורמים גנטים מזיקים שאינם משפיעים, כך למשל הוכח במחקרים בתאומים זהים בני מאה (23).
בעוד גישה של ריצוף כלל הגנום מאפשרת איתור כלל השונויות הגנטיות הקיימות, ריצוף האזורים המקודדים בלבד מאפשר, בשל העלות הנמוכה יחסית, בחינה מדוקדקת יותר של תיפקוד הגן במספר רב יותר של פרטים. באמצעות גישה זו, זוהו באוכלוסייה של מאני-העל, מספר שונויות גנטיות הקשורות לאריכות ימים (24), כמו גם שונויות יחודיות במשפחות של מאריכי חיים (30,31).  ממצאים אלו מדגישים את הצורך לחקור שונות גנטית בקרב קבוצות קיצון של תכונות ככלל ובאריכות ימים בפרט.
ישנה הצטברות של עדויות התומכות ברעיון המיסוך של גורמים גנטיים מזיקים בקרב אנשים ייחודיים אלה, כמו גם קיומם של גנומי-על, המשלבים שונות גנטית התומכת באריכות ימים. למעשה מחקרים אלה מראים כי יש אפילו הבדלים בין גנום של מאנים למאני-על, וכל אדם המשתייך לשתי הקבוצות יכול להיות מצויד ביכולת גנטית מגוונת כדי להתמודד עם האתגרים שהחיים לאורך זמן ממושך מציבים. עם זאת, גישה זו עדיין בחיתוליה, ולכן מעלה את השאלה, מאחר שכולנו מזדקנים באופן שונה, האם עלינו להמשיך במחקר על הזדקנות/אריכות ימים/הזדקנות בריאה כשלעצמה (רחבה ככל שהיא באה לידי ביטוי), או שמא עלינו לחשוב מחוץ לתיבה ולנסות להחמיר את הסיווג שלנו (כדי ליצור תכונות קיצון)  עבור התכונה שאנחנו מחפשים.

אפיגנטיקה
מחקרים קודמים (13,14,25) אמדו את המרכיב הגנטי  של אריכות חיים בבני אדם בכ- 20-30%, דבר המצביע על תרומה סביבתית של 70% -80%. עם זאת, המונח "סביבה" בהקשר זה  מכסה גורמים רבים המשפיעים על תוחלת חיים  ועל הזדקנות בריאה; רשימה של ההשפעות הסביבתיות המוצעות נעה בין אברונים וחומצות גרעין (26), דרך סגנון חיים ועד  לגורמים גלובליים וקוסמיים (27).
אפיגנטיקה מוגדרת כשינויים ביוכימיים (שאינן מועברים בתורשה), כתוצאה מתגובה לגורמים סביבתיים, המשפיעים על ביטוי גנים ללא שינוי רצף הדנ"א. יש לציין כי אפיגנטיקה משקפת למעשה את יחסי הגומלין בין הגן לסביבה, ולמעשה יכולה לקצר או להאריך את תוחלת החיים, ואת תקופת החיים הבריאה (28). פעילות אפיגנטית לרוב נבחנת באמצעות מנגנון המתילציה של דנ"א, אולם שינויים בהיסטונים ורנ"א לא מקודד משמשים גם הם כחלק ממנגנוני הויסות הביולוגיים שלה (29). באופן כללי, בעוד שמתילציה מוגברת של דנ"א מובילה להשתקת גנים המעורבים במחזור התא, אפופטוזיס (מוות תאי מתוכנן), סילוק רעלים ומטבוליזם של כולסטרול (30), מתילציה מופחתת של DNA מעודדת פעילות של הגן. יחד, פעילויות אלו תורמות לאיפיון ה"שעון האפיגנטי" המוצע כמדד לגיל הביולוגי (31).
תפקידה של האפיגנטיקה בקביעת תוחלת החיים ואריכות חיים בבני אדם, כמו גם מחלות התלויות בגיל, נותרה במידה רבה אניגמתית, למרות כמה מחקרים קודמים בנושא. מספר מחקרים דיווחו על מציאותם של אתרי דנ"א ממותלים, המעורבים בבקרה הגנטית של מורפולוגיית התא, וכן על אתרים המשפיעים הן על הסיכון למחלה תלוית גיל, והן על התמותה. ממצאים אלו חשובים ביותר בשל יכולתם לשפר באופן משמעותי את הבנתנו בתחום הביולוגיה של ההזדקנות .
בנוסף, ראיות מצטברות תומכות ברעיון כי מחלות מרכזיות הקשורות לגיל (כגון סוכרת, תסמונת מטבולית וסרטן) מבוקרות על ידי שינויים אפיגנטיים (32). שינויים אפיגנטיים עשויים לספק מידע על תמורות מרכזיות בחייו של אדם, כמו מעבר ממצב בריא לחולה, וניתן לעקוב אחר אירועים אלה זמן רב לאחר הופעתם (נקראות אפימוטציות (33) ותאוריית ההתכנות העוברית (34)).  גילוי התרומה של גורמים סביבתיים בשלב מוקדם בחיים לביטוי מוקדם של מחלה תלוית גיל יעודד מחקר ברפואה מונעת כדי לקדם תוחלת חיים בריאה.(29)  יתר על כן, ככל שחשיפה לגורם סביבתי בונה או מזיקה היא ארוכה יותר, הרי שהשפעתה תהיה גדולה יותר. לכן, תיעוד יסודי של יחסי גומלין בין סביבה לגן יתרום להעמקת הידע האפיגנטי, ויעזור בהתאמת הטיפול בהזדקנות באמצעות רפואה מותאמת אישית.(35,36)  הבנה זו של התהליכים האפיגנטיים יכולה להוביל להתערבות פעילה גם בשלב מוקדם של החיים, או בשלב ההזדקנות על ידי  בקרה על המצב הסביבתי והתזונתי (37). עם זאת, שינויים אפיגנטיים תלויי זיקנה חייבים להתרחש עם תהליך ההזדקנות כדי לזהות באם יש להם השלכה על תהליך ההזדקנות ואריכות ימים (38).
כיום, קשה לקבוע האם האסטרטגיות למניעה או עיכוב ההזדקנות (כגון הגבלת קלוריות, טיפולים נגד הזדקנות, ויטמינים והורמונים ,פעילות גופנית וכו') יש השפעות מועילות בבני אדם, כי כל הטיפולים המוצעים לעיכוב או הקלה על ההזדקנות מחייבים תוצאות תקפות, כגון סמנים לגיל ביולוגי (39-41), במיוחד "שעון אפיגנטי" (31).

עתיד המחקר הגנטי באריכות חיים
מחקרים גנטיים בהזדקנות ואריכות ימים מונעים מחוסר סמנים ביולוגיים חד-משמעיים, היכולים לשמש תחליף לא פולשני להערכת הזדקנות, והתכונה עצמה היא הכל אבל אינה מעשית עבור הבנת התהליך הביולוגי. גישת הסריקה הגנומית נחשבה יעילה יחסית בחשיפת גנים האחראים למחלות תלויות הזדקנות, ולמעשה סייעה בזיהוי המנגנונים המולקולריים המביאים לשינוי בגורמי ההזדקנות ובתוחלת החיים, אבל גרמה לנו להבין שהאלמנטים הגנטיים שזוהו מסבירים רק חלק קטן מהשונות באוכלוסייה, דבר המצביע על כך שמאות או אלפי שונויות גנטיות אחרות מעורבות בבקרה על ההזדקנות .
כאן בא לידי ביטוי היתרון של רצוף כלל גנומי, המספק נתוני שונות ברמת הבסיס הבודד. בצורה זו נוכל לאתר עם מדגם מספיק מאפיין את כל השונות הגנטית הקשורה למחלה. עם זאת, בהעדר קונצנזוס על תכונה שניתנת למדידה באופן אמין, או קבוצה של תכונות המאפינות את תופעת ההזדקנות, הן סריקה גנומית והן אסטרטגית הרצוף הן בעייתיות .(42)
מכאן התגלה הצורך בחיפוש מתמיד של תכונות תלויות זיקנה והתמקדות בסמנים ביולוגיים מולקולריים (43). יחד עם הסמנים הביולוגיים החדשים, יש לצפות למדדים משולבים של גיל ביולוגי, המבוססים על סמנים ביולוגיים קליניים, בדומה למדד ההזדקנות הבריא (50), שיהיו רלוונטיים גם ברמה הגנטית וגם ברמה הקלינית (44). תכונת-על כזו צריכה לכלול את כלל תופעות הזקנה עם הביו-מרקרים החדשים, שעברו התאמה בינם לבין עצמם, ולהתפלג בצורה נורמלית.
כפי שנטען לעיל, הידיעה על יחסי גומלין בין הביו-מרקרים של הזדקנות עשויה להוביל לגילוי של נתיבים גנטיים זהים, המשותפים לתהליכי ההזדקנות. גילוי המארג הכולל של תכונת ההזדקנות, עשוי לקדם את הבנת התהליכים הביולוגיים הבסיסיים של ההזדקנות. גילוי זה נדרש למסדי נתונים מקיפים המכילים את כל הביו-מרקרים הקשורים להזדקנות, יחד עם מידע על ערכי בריאות שונים. אז ניתן יהיה לנסות ולהעריך את ההשפעה הגנטית על מנת להעשיר את המסלולים הביולוגיים המועדפים (45), ולבנות את מודל החיזוי של "הזדקנות מוצלחת" באמצעות ניקוד סיכון גנטי, המבוסס על הקשרים עם ביו-מרקרים תלויי זקנה (16,46). ברגע שאנו קובעים תכונה שעמה אנו מתכננים לבנות את אותו מודל גנטי, אזי ניתן להוציא לפועל ניתוח גנטי מקיף. זה יוביל למרכיב גנטי משמעותי שאיתו נמשיך לחקור הלאה במחקרי מעבדה, בחיות מודל או במודלים חוץ גופיים, או שימוש בכלים יסייעו בפיתוח תרופות ו/או עיצוב טיפול מותאם אישית, אשר ישפר את המאמצים שלנו להאריך את תוחלת החיים תוך כדי שימור איכותם.
הטכנולוגיה העיקרית לזיהוי וריאציות נדירות התורמות להבנת מנגנוני ההזדקנות הביולוגיים היא ריצוף של אזורי יעד או הגנום כולו. רוב הסריקות הגנומיות שבוצעו עד כה התבססו על שבבי דנ"א, ולפיכך האתרים שזוהו (הקשורים לזיקנה) הם שכיחים בדרך כלל (47), ולכן כפי שצוין אבדו מרבית האתרים הגנטיים הרלוונטיים הנדירים, חלקם כתוצאה מנדירותם, וחלקם כתוצאה מהסינון הסטטיסטי. כעת עם הצטברותם של נתונים על כלל תכונות תלויות זיקנה וריקעם הגנטי (48,49), גודל המדגם מקיף מאות אלפים ומיליונים של פרטים, כך שגורמים גנטיים עם השפעה מזערית יזוהו, וכך נוכל לזהות את מרבית השונות הגנטית הקשורה לאריכות חיים בבני אדם (47). בהקשר לזה, למחקרים מבוססי משפחה יש פוטנציאל לסייע בגילוי שונות זאת, אף בהיקפים מצומצמים יותר. שימוש בביו-מרקר, במיוחד אחד שמותאם למדידה בשלב מוקדם יותר בחיים, מגביר את הסיכויים לזהות שונות נדירה המועברת במשפחה. יתר על כן, עוצמת הביטוי עבור שונויות גנטיות נדירות יכולה להיות הרבה יותר גבוהה במבנה משפחתי מאשר באוכלוסייה. כמו כן, ערך מוסף של חקר תסמונות (כגון פרוג'רייה) עשוי להיות בזיהוי שונות גנטיות חדשות תלויות זיקנה. בהתבסס על הדוגמאות מתחומים אחרים, למשל, מחלת העצם (50) וגובה (51) לא נופתע אם נגלה כי שינויים נפוצים בגנים במחלות נדירות קשורים למעשה לתכונות ההזדקנות, למשל אנזים הטלומר (טלומראז)(52) ו(53) WRN-.
תגליות גנטיות ברמה האנושית יש לאמת באופן מיידי בחיות מודל כדי להבין את הביולוגיה אליה הם מקודדים. בנוסף על המחקר הפרה-קליני, ניתן להשתמש באמצעים כגון מדד השבירות, שאינו תלוי בגיל הכרונולוגי, כדי לקבוע את קנה המידה המשותף של ההזדקנות בעלי חיים. לכן פיתוח של זני מכרסמים, המדגימים שברירות אנושית, הוא הכרחי כדי להקל על המחקר בגורמי המחלה וטיפול בה, ובסופו של דבר להוביל הזדקנות בריאה.
עם מספר הולך וגדל של גנים מועמדים הקשורים להזדקנות בריאה, יש צורך נוסף בפרשנות ביולוגית, דרישה זו נובעת מהעובדה כי האמון בפיתוח תרופות וטיפול מוצלח, תלוי בעשרות שנים של מעקב על מנת לאבחן את ההשפעה במהלך החיים. כאן בא לביטוי המחקר בטכנולוגיה של גנטיקה הפוכה (אשר בוחן את הקשר בין הגן לתכונה על ידי מניפולציה גנטית), ואם הגן האנושי נעדר בחיה הנבדקת, השימוש בחיית מודל נעשה על ידי החדרת הגן האנושי אל החיה. גישה זו מקצרת באופן משמעותי את הזמן בו ניתן להשיג את התשובות הביולוגיות עקב תהליכים ביולוגיים מהירים יותר בחיית המודל. יתר על כן, התוצאה היא יחסית מותאמת יותר לביולוגיה האנושית כי החיה מחקה את הרכיב הגנטי האנושי.
כדאי לציין, את העניין הגובר בשינויים גנטיים הגורמים לשינויים בביטוי גנים(eQTL-expression QTL) . בדומה לניתוח מחודש של תוצאות סריקות גנומיות על ידי שיטות מרובות משתנים. ניתן ליישם שיטות אלו על ידי שילוב של ביטוי גנים, או מאגרי מידע על מתילציה של דנ"א ברקמות ובתאים רלוונטיים עבור ניתוחי תאחיזה עם שונות של תכונה מורכבת. על ידי שילוב הניתוח של נתוני הסריקה הגנומית וביטוי הגנים יש יותר סיכוי לאתר את הגנים השימושיים ביותר במיקומים של תוצאות הסריקה הגנומית לצורך מעקב תפקודי (54,55).

לסיכום
ידיעת המנגנונים הביולוגיים החשובים של ההזדקנות עשויה להיות מועילה בזיהוי גנים ומסלולים חדשים, המפקחים על תכונות הקשורות להזדקנות, אשר יכולים לסייע בהחלטות קליניות. תגליות גנומיות מספקות לקהילה המדעית הזדמנויות רבות לשאוף להן כאשר מתמודדים עם אסטרטגיות של טיפול או פיתוח תרופות. הן יכולות לספק לנו כלי לעכב הופעת מחלות תלויות גיל, ולקדם תוחלת חיים בריאה, על ידי עיכוב תהליך ההזדקנות הביולוגי, אשר גורם לתפקוד לקוי של הגוף, ומהווה מטרה להופעת מחלות תלויות גיל. ההתפתחות וההתקדמות של מחלות אלו יש לעכב באופן דומה (62) זה בתורו יתורגם לאבחון חדשני והתערבות טיפולית כדי לשפר את הבריאות הכללית של גברים ונשים מבוגרים, ולעזור להם להזדקן בכבוד.

מקורות

1.           Mitchell SJ, Scheibye-Knudsen M, Longo DL and Cabo Rd. Animal Models of Aging Research: Implications for Human Aging and Age-Related Diseases. Annual Review of Animal Biosciences. 2015; 3(1):283-303.

2.           Halaschek-Wiener J, Amirabbasi-Beik M, Monfared N, Pieczyk M, Sailer C, Kollar A, Thomas R, Agalaridis G, Yamada S, Oliveira L, Collins JA, Meneilly G, Marra MA, et al. Genetic variation in healthy oldest-old. PLoS One. 2009; 4(8):e6641.

3.           Karasik D. How pleiotropic genetics of the musculoskeletal system can inform genomics and phenomics of aging. Age (Dordr). 2011; 33(1):49-62.

4.           Burtner CR and Kennedy BK. Progeria syndromes and ageing: what is the connection? Nat Rev Mol Cell Biol. 2010; 11(8):567-578.

5.           Richards JB, Zheng HF and Spector TD. Genetics of osteoporosis from genome-wide association studies: advances and challenges. Nat Rev Genet. 2012; 13(8):576-588.

6.           Cao C and Moult J. GWAS and drug targets. BMC Genomics. 2014; 15(4):1-14.

7.           Manolio TA, Collins FS, Cox NJ, Goldstein DB, Hindorff LA, Hunter DJ, McCarthy MI, Ramos EM, Cardon LR, Chakravarti A, Cho JH, Guttmacher AE, Kong A, et al. Finding the missing heritability of complex diseases. Nature. 2009; 461(7265):747-753.

8.           Sung YJ, Schwander K, Arnett DK, Kardia SL, Rankinen T, Bouchard C, Boerwinkle E, Hunt SC and Rao DC. An empirical comparison of meta-analysis and mega-analysis of individual participant data for identifying gene-environment interactions. Genet Epidemiol. 2014; 38(4):369-378.

9.           Evangelou E and Ioannidis JP. Meta-analysis methods for genome-wide association studies and beyond. Nat Rev Genet. 2013; 14(6):379-389.

10.         Sebastiani P, Montano M, Puca A, Solovieff N, Kojima T, Wang MC, Melista E, Meltzer M, Fischer SE, Andersen S, Hartley SH, Sedgewick A, Arai Y, et al. RNA editing genes associated with extreme old age in humans and with lifespan in C. elegans. PLoS One. 2009; 4(12):e8210.

11.         Broer L, Buchman AS, Deelen J, Evans DS, Faul JD, Lunetta KL, Sebastiani P, Smith JA, Smith AV, Tanaka T, Yu L, Arnold AM, Aspelund T, et al. GWAS of Longevity in CHARGE Consortium Confirms APOE and FOXO3 Candidacy. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2015; 70.

12.         Deelen J, Beekman M, Uh HW, Broer L, Ayers KL, Tan Q, Kamatani Y, Bennet AM, Tamm R, Trompet S, Guethbjartsson DF, Flachsbart F, Rose G, et al. Genome-wide association meta-analysis of human longevity identifies a novel locus conferring survival beyond 90 years of age. Hum Mol Genet. 2014; 23(16):4420-4432.

13.         Tan Q, Christiansen L, Thomassen M, Kruse TA and Christensen K. Twins for epigenetic studies of human aging and development. Ageing Res Rev. 2013; 12(1):182-187.

14.         Sebastiani P, Nussbaum L, Andersen SL, Black MJ and Perls TT. Increasing Sibling Relative Risk of Survival to Older and Older Ages and the Importance of Precise Definitions of "Aging," "Life Span," and "Longevity". J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2016; 71(3):340-346.

15.         Newman AB, Walter S, Lunetta KL, Garcia M, Karasik D, Rivadeneira F, Tiemeier H, Uitterlinden AG, Walston J, Westendorp R, Harris TB, Lumley T, van Duijn CM, et al. A Meta-analysis of Four Genome-wide Association Studies of Survival to Age 90 Years or Older: The Cohorts for Heart and Aging Research in Genome Epidemiology (CHARGE) Consortium. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2010; 65(5):478-87.

16.         Deelen J, van den Akker EB, Trompet S, van Heemst D, Mooijaart SP, Slagboom PE and Beekman M. Employing biomarkers of healthy ageing for leveraging genetic studies into human longevity. Exp Gerontol. 2016; 82:166-174.

17.         Willcox BJ, Donlon TA, He Q, Chen R, Grove JS, Yano K, Masaki KH, Willcox DC, Rodriguez B and Curb JD. FOXO3A genotype is strongly associated with human longevity. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008; 105(37):13987-13992.

18.         Willcox BJ, Tranah GJ, Chen R, Morris BJ, Masaki KH, He Q, Willcox DC, Allsopp RC, Moisyadi S, Poon LW, Rodriguez B, Newman AB, Harris TB, et al. The FoxO3 gene and cause-specific mortality. Aging Cell. 2016; 15(4):617-624.

19.         Perkel J. SNP genotyping: six technologies that keyed a revolution. Nat Meth. 2008; 5(5):447-453.

20.         Erikson GA, Bodian DL, Rueda M, Molparia B, Scott ER, Scott-Van Zeeland AA, Topol SE, Wineinger NE, Niederhuber JE, Topol EJ and Torkamani A. Whole-Genome Sequencing of a Healthy Aging Cohort. Cell. 2016; 165(4):1002-1011.

21.         Freudenberg-Hua Y, Freudenberg J, Vacic V, Abhyankar A, Emde AK, Ben-Avraham D, Barzilai N, Oschwald D, Christen E, Koppel J, Greenwald B, Darnell RB, Germer S, et al. Disease variants in genomes of 44 centenarians. Mol Genet Genomic Med. 2014; 2(5):438-450.

22.         Bergman A, Atzmon G, Ye K, MacCarthy T and Barzilai N. Buffering mechanisms in aging: a systems approach toward uncovering the genetic component of aging. PLoS Comput Biol. 2007; 3(8):e170.

23.         Ye K, Beekman M, Lameijer EW, Zhang Y, Moed MH, van den Akker EB, Deelen J, Houwing-Duistermaat JJ, Kremer D, Anvar SY, Laros JF, Jones D, Raine K, et al. Aging as accelerated accumulation of somatic variants: whole-genome sequencing of centenarian and middle-aged monozygotic twin pairs. Twin Res Hum Genet. 2013; 16(6):1026-1032.

24.         Akhtarkhavari T, Joghataei MT, Fattahi Z, Akbari MR, Larti F, Najmabadi H and Kahrizi K. Genetic Investigation of an Iranian Supercentenarian by Whole Exome Sequencing. Arch Iran Med. 2015; 18(10):688-697.

25.         Kim S, Welsh DA, Cherry KE, Myers L and Jazwinski SM. Association of healthy aging with parental longevity. Age (Dordr). 2013; 35(5):1975-1982.

26.         Rodriguez-Rodero S, Fernandez-Morera JL, Fernandez AF, Menendez-Torre E and Fraga MF. Epigenetic regulation of aging. Discov Med. 2010; 10(52):225-233.

27.         Mangino M. Genomics of ageing in twins. Proc Nutr Soc. 2014; 73(4):526-531.

28.         Benayoun BA, Pollina EA and Brunet A. Epigenetic regulation of ageing: linking environmental inputs to genomic stability. Nat Rev Mol Cell Biol. 2015; 16(10):593-610.

29.         Lillycrop KA, Hoile SP, Grenfell L and Burdge GC. DNA methylation, ageing and the influence of early life nutrition. Proc Nutr Soc. 2014; 73(3):413-421.

30.         Burzynski SR. Aging: gene silencing or gene activation? Med Hypotheses. 2005; 64(1):201-208.

31.         Horvath S. DNA methylation age of human tissues and cell types. Genome Biol. 2013; 14(10):R115.

32.         Feinberg AP. Genome-scale approaches to the epigenetics of common human disease. Virchows Arch. 2010; 456(1):13-21.

33.         Suter CM, Martin DI and Ward RL. Germline epimutation of MLH1 in individuals with multiple cancers. Nat Genet. 2004; 36(5):497-501.

34.         Barker DJ. The origins of the developmental origins theory. J Intern Med. 2007; 261(5):412-417.

35.         van Dongen J, Nivard MG, Willemsen G, Hottenga JJ, Helmer Q, Dolan CV, Ehli EA, Davies GE, van Iterson M, Breeze CE, Beck S, Suchiman HE, Jansen R, et al. Genetic and environmental influences interact with age and sex in shaping the human methylome. Nature communications. 2016; 7:11115.

36.         Rea JN, Carvalho A, McNerlan SE, Alexander HD and Rea IM. Genes and life-style factors in BELFAST nonagenarians: Nature, Nurture and Narrative. Biogerontology. 2015; 16(5):587-597.

37.         Tammen SA, Friso S and Choi SW. Epigenetics: the link between nature and nurture. Mol Aspects Med. 2013; 34(4):753-764.

38.         Calvanese V, Lara E, Kahn A and Fraga MF. The role of epigenetics in aging and age-related diseases. Ageing Res Rev. 2009; 8(4):268-276.

39.         Gunn DA, de Craen AJ, Dick JL, Tomlin CC, van Heemst D, Catt SD, Griffiths T, Ogden S, Maier AB, Murray PG, Griffiths CE, Slagboom PE and Westendorp RG. Facial appearance reflects human familial longevity and cardiovascular disease risk in healthy individuals. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2013; 68(2):145-152.

40.         Zhao X, Zhu S, Jia X, Yu L and Liu H. Constructing a waist circumference density index to predict biological age and evaluating the clinical significance of waist circumference density age. Exp Gerontol. 2013; 48(4):422-426.

41.         Li S, Wong EM, Joo JE, Jung CH, Chung J, Apicella C, Stone J, Dite GS, Giles GG, Southey MC and Hopper JL. Genetic and Environmental Causes of Variation in the Difference Between Biological Age Based on DNA Methylation and Chronological Age for Middle-Aged Women. Twin Res Hum Genet. 2015; 18(6):720-726.

42.         Melzer D, Hurst AJ and Frayling T. Genetic variation and human aging: progress and prospects. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2007; 62(3):301-307.

43.         Wagner KH, Cameron-Smith D, Wessner B and Franzke B. Biomarkers of Aging: From Function to Molecular Biology. Nutrients. 2016; 8(6).

44.         Bae CY, Kang YG, Piao MH, Cho B, Cho KH, Park YK, Yu BY, Lee SW, Kim MJ, Lee SH, Kim YJ, Kim DH, Kim JS, et al. Models for estimating the biological age of five organs using clinical biomarkers that are commonly measured in clinical practice settings. Maturitas. 2013; 75(3):253-260.

45.         Gupta M, Cheung CL, Hsu YH, Demissie S, Cupples LA, Kiel DP and Karasik D. Identification of homogeneous genetic architecture of multiple genetically correlated traits by block clustering of genome-wide associations. J Bone Miner Res. 2011; 26(6):1261-1271.

46.         Ganna A, Rivadeneira F, Hofman A, Uitterlinden A, Magnusson PE, Pedersen N, Ingelsson E and Tiemeier H. Genetic determinants of mortality. Can findings from genome-wide association studies explain variation in human mortality? Human Genetics. 2013; 132(5):553-561.

47.         Pickrell JK, Berisa T, Liu JZ, Segurel L, Tung JY and Hinds DA. Detection and interpretation of shared genetic influences on 42 human traits. Nat Genet. 2016; 48(7):709-717.

48.         Zhang G, Karns R, Sun G, Indugula SR, Cheng H, Havas-Augustin D, Novokmet N, Durakovic Z, Missoni S, Chakraborty R, Rudan P and Deka R. Finding missing heritability in less significant Loci and allelic heterogeneity: genetic variation in human height. PLoS One. 2012; 7(12):e51211.

49.         Yang J, Bakshi A, Zhu Z, Hemani G, Vinkhuyzen AA, Nolte IM, van Vliet-Ostaptchouk JV, Snieder H, Esko T, Milani L, Magi R, Metspalu A, Hamsten A, et al. Genome-wide genetic homogeneity between sexes and populations for human height and body mass index. Hum Mol Genet. 2015; 24(25):7445-7449.

50.         Johnson ML. How rare bone diseases have informed our knowledge of complex diseases. BoneKEy Rep. 2016; 5:839.

51.         Chan Y, Salem R  M, Hsu Yh H, McMahon G, Pers T  H, Vedantam S, Esko T, Guo M  H, Lim E  T, Franke L, Smith G  D, Strachan D  P and Hirschhorn J  N. Genome-wide Analysis of Body Proportion Classifies Height-Associated Variants by Mechanism of Action and Implicates Genes Important for Skeletal Development. Am J Hum Genet. 2015; 96(5):695-708.

52.         Codd V, Nelson CP, Albrecht E, Mangino M, Deelen J, Buxton JL, Hottenga JJ, Fischer K, Esko T, Surakka I, Broer L, Nyholt DR, Mateo Leach I, et al. Identification of seven loci affecting mean telomere length and their association with disease. Nat Genet. 2013; 45(4):422-427, 427e421-422.

53.         Yashin AI, Wu D, Arbeeva LS, Arbeev KG, Kulminski AM, Akushevich I, Kovtun M, Culminskaya I, Stallard E, Li M and Ukraintseva SV. Genetics of aging, health, and survival: dynamic regulation of human longevity related traits. Front Genet. 2015; 6:122.

54.         Visscher PM and Yang J. A plethora of pleiotropy across complex traits. Nat Genet. 2016; 48(7):707-708.

55.         Hsu YH, Zillikens MC, Wilson SG, Farber CR, Demissie S, Soranzo N, Bianchi EN, Grundberg E, Liang L, Richards JB, Estrada K, Zhou Y, van Nas A, et al. An integration of genome-wide association study and gene expression profiling to prioritize the discovery of novel susceptibility Loci for osteoporosis-related traits. PLoS Genet. 2010; 6(6):e1000977.