נגישות

גיליון 52 – אריכות חיים ותזונה – ספטמבר 2017

אריכות ימים - שינוי בתולדות האנושות

פרופ' יצהל ברנר
המערך לרפואה גריאטרית: פנימית ו' וגריאטריה שיקומית
מרכז רפואי מאיר כפר סבא
הפקולטה למדעי הבריאות והרפואה ע"ש סאקלר, אוניברסיטת תל אביב

מספרם הגבוה של הזקנים באוכלוסייה בארץ ובעולם הוא תופעה חדשה יחסית. בסוף המאה העשרים כמחצית בני האדם שחיו מעל גיל 65 היו בחיים. מדובר בתופעה חדשה שאין אנו יכולים להסתמך על ניסיון ועובדות המבוססות על ניסויים על מנת להסביר אותה.
השאלות שאנו צריכים לשאול את עצמנו הן איך קרתה התופעה הזו, ומדוע דווקא במאה העשרים? האם תהיה המשכיות לתופעה? על השאלה הראשונה אנו יכולים לענות בעיקר על סמך מחקר תצפיתי על אותם אנשים שהזדקנו, על מנת להבין מה היו התנאים שאפשרו להם להגיע לכך. בהמשך אנו יכולים לבדוק מנגנונים בניסוי ותהיה.

אריכות ימים הנה תופעה מוכרת לנו מהספרות העתיקה. האדם הזקן היה חריג בסביבתו, והיה מושא לפניות אליו ולהתעניינות בו. רק בודדים היו האנשים הזקנים. ביובל השנים האחרונות נעשתה אריכות הימים לתופעה שכיחה ביותר; תוחלת החיים עלתה מארבעים וחמש שנים בראשית המאה העשרים על למעלה משמונים בראשית המאה העשרים  ואחת. מספר הזקנים גדל, והוא עומד על  למעלה מארבע מאות אלף איש, שעברו את גיל 75, החיים בקרב שמונה וחצי מיליון תושבי מדינת ישראל. כחמישה אחוזים מתושבי מדינת ישראל.
נתוני הלשכה המרכזית לסטטיסטיקה בישראל משנת 2017, המסתמכים על מעקב במשך השנים 2011-2015, מצביעים על תוחלת חיים של 83.8 בנשים ו- 80.6 בגברים. נשים שהגיעו לגיל 65 צפויות לחיות עוד 21.2, ואילו גברים 19 שנים. בגיל 80 תוחלת החיים תהיה לנשים 9.7 שנים, ולגברים 8.8 שנים. בקרב הנשים שהגיעו לגיל 90 תוחלת החיים הצפויה היא 4.7 שנים, ואצל הגברים היא 4.6 שנים. בגיל 95 משתווה תוחלת החיים, ועומדת על 3.3 לנשים וגברים, והחל מגיל זה עולה תוחלת החיים של הגברים ששרדו על זו של הנשים בחודש אחד.
תוחלת החיים בישראל היא מהגבוהות בעולם. הנשים מדורגות במקום השלושה עשר והגברים מדורגים במקום השמיני. תוחלת חיים גבוהה מאפיינת מדינות מפותחות עם שירותי רווחה ובטחון חברתי כלכלי גבוהים על פי נתוני ה OECD  (יפן, אוסטרליה, מדינות סקנדינביה, ומדינות מפותחות  באיחוד האירופי).
מספרם הגבוה של הזקנים באוכלוסייה בארץ ובעולם הוא תופעה חדשה יחסית. בסוף המאה העשרים כמחצית בני האדם שחיו מעל גיל 65 היו בחיים. מדובר בתופעה חדשה שאין אנו יכולים להסתמך על ניסיון ועובדות המבוססות על ניסויים על מנת להסביר אותה. השאלות שאנו צריכים לשאול את עצמינו הן איך קרתה התופעה הזו ומדוע דווקא במאה העשרים? האם תהיה המשכיות לתופעה? על השאלה הראשונה אנו יכולים לענות בעיקר על סמך מחקר תצפיתי על אותם אנשים שהזדקנו, על מנת להבין מה היו התנאים שאפשרו להם להגיע לכך. בהמשך אנו יכולים לבדוק מנגנונים בניסוי ותהיה.
לצורך דיון בנושא אריכות הימים נגדיר בתחילה מספר מושגים: הזדקנות, אריכות ימים, מחלות הקשורות בזקנה, זקנים וזקנה.

הזדקנות aging  – הנה תהליך כימי ביולוגי של בלאי של החומרים המרכיבים את הרקמות השונות. לתהליך ההזדקנות שלושה מרכיבים הפועלים באינטראקציות ביניהם:

1. תהליך אקראי-סטוכסטי, המבוסס על החוק השני של התרמודינמיקה, לפיו כל המולקולות שואפות למזער הוצאת אנרגיה. כתוצאה מכך, במהלך הזמן נוצרים בחלק מהמולקולות  שינויי מבנה בעיקר במבנה הרבעוני והמבנה השלישוני, שיכולים להשפיע על תפקודן הביוכימי והפיסיולוגי של המולקולות. מרכיב אקראי נוסף הוא השגיאות הנוצרות בתהליך יצור החלבונים השונים. שגיאה אחת לכל מיליון פעולות. שגיאות אלו הנוצרות באקראי, כשהן מופיעות בחומר הגנטי, גורמות למוטציות שיכולות להיות לרעת האורגניזם או לטובתו.
2.התגוננות האורגניזם – היכולת של התא להתמודד עם שינויים מכל סוג בסביבתו. יכולת זו מוגדרת על ידי המטען הגנטי שאותו נושא האורגניזם, המאפשר תיקונים של נזקים. הפעלת מנגנון התיקון היא על ידי השינויים במולקולות. יכולת ההתמודדות של תא היא לכל היותר עד למאה שינויים בו זמנית. מעבר לכמות זו, התא מאבד את יכולת החיות שלו. לגנטיקה יש את ההשפעה המרבית על מרכיב זה של תהליך ההזדקנות.
3.השפעת הסביבה – לסביבה יכולה להיות השפעה מיטיבה ומרעה על האורגניזם. הגדרת הסביבה כוללת השפעות כימיות כמו עקת חמצון, רמת האנרגיה וחומרי בנין המסופקים לגוף (דיאטה), רמת הוצאת האנרגיה (פעילות פיזית), קרינה לסוגיה, רמת החום והלחות בסביבה, פגיעה טוקסית כימית שיכולה להיות עקב רעלים וגם מתרופות, לחץ, פגיעה פיזית ישירה, פגיעה ביולוגית של חיידקים, וירוסים, פטריות ודומיהם, הגורמים לזיהומים, ובאדם מוכחת גם חשיבות לעקה הנפשית, ולסביבה החברתית כלכלית. קיימות עבודות רבות המראות קשר בין עקה לסוגיה לבין החמרה של מדדים ביולוגיים שונים הקשורים בהזדקנות.
אריכות ימים longevity – הנה כמות השנים אותה חי האדם וכשמניין השנים עולה, מגיע האדם לאריכות ימים. תוחלת החיים היא אורך החיים הצפוי לאדם בלידתו. בתקופה העתיקה עמדה על כשלושים שנה. בראשית המאה העשרים עמדה על ארבעים וחמש שנים. בסוף המאה העשרים הגיעה לסביבות שמונים שנה במדינות המפותחות. תוחלת חיים ארוכה – אריכות ימים, הייתה בעבר תופעה נדירה, אך מוכרת, היום הנה תופעה שכיחה, המקיפה עשירית עד רבע מכלל האוכלוסייה.

זקנה – הנה המצב המאפיין את האוכלוסייה שהגיעה לאריכות ימים, וממשיכה בתהליך ההזדקנות. הזקנה קשורה בירידה ברזרבות התפקודיות של האדם, ירידה ביכולותיו הפיזיות והקוגניטיביות עד לרמה של תפקוד בפעילות היומיומית, וירידה ביכולת ההתנגדות של הגוף לפגיעות הסביבה לסוגיהן, וכתוצאה מכך נצפית עליה בתחלואה. העלייה בתחלואה הנה בצורה אקספוננציאלית עם שיפוע קל עד לגיל חמישים וחמש, ואז משתנה קצב העלייה בצורה קיצונית והשיפוע נעשה תלול. עם השנים חלה עליה דרמטית באחוזי התחלואה.

מחלות הקשורות בזקנה – עקב השינויים המופיעים בגוף האדם, המקטינים את עמידותו בפני מחלות, ואת יכולת ההתמודדות שלו עמן, קיימת עליה בתחלואה בכל התחומים, ומופיעות מחלות שהן יותר שכיחות באוכלוסייה המבוגרת. מחלות אלו הן המחלות הקשורות בזקנה, אך הן אינן הזקנה עצמה, ואינן חלק מתהליך ההזדקנות. בזקנה שכיחות רבה יותר של מחלות זיהומיות לסוגיהן, מחלות מטבוליות כמו סוכרת, אטרוסקלרוזיס ואוסטאופורוזיס, גידולים ממאירים, כשיש גידולים הנפוצים בעיקר באוכלוסייה הזקנה, תאונות מכל הסוגים ובעיקר בבית ובסביבה הקרובה, דיכאונות והתאבדויות, ומחלות לב שהן תוצר של אטרוסקלרוזיס, מחלות גנטיות ומחלות ניווניות של איברים שונים: של המח, העיניים, לשד העצם ומערכות אחרות. מחלות מאטיולוגיות שונות ומגוונות מביאות לאי ספיקת הלב, המשפיעה על תפקודן של מערכות אחרות בגוף האדם. מחלות הקשורות בזקנה דומות בהגדרתן למחלות ילדים, שיכולות להופיע בגילאים שונים ולא רק בילדות, אך הן נפוצות יותר בילדים. היקש שווה למחלות הקשורות בזקנה: הן יכולות להופיע בכל גיל, אך הן נפוצות יותר בזקנה. לכן דמנציה, למשל, אינה חלק מהזקנה, אלא מחלה הקשורה בזקנה.

זקנים elderly – הם אותם אנשים שעם תהליכי ההזדקנות והמטען הגנטי אותו הם נושאים,  התגברו על תנאי הסביבה ועל המחלות הקשורות בזקנה, והגיעו לאריכות ימים.

מהי תוחלת החיים שלה אנו בנויים כבני אדם?

אצל בעלי החיים היונקים אנו רואים קשר הפוך בין צריכת האנרגיה הבסיסית במנוחה -RMR לבין תוחלת החיים. העכבר חי חודשים, הכלב שנים, והפיל עשרות שנים. כשאנו בודקים את תוחלת החיים המתאימה לצריכת האנרגיה במנוחה של האדם אנו מגיעים לתוחלת חיים של 55 שנה. בסביבות גיל 55 פוסק הפריון של האישה לחלוטין, העין מאבדת את יכולת ההסתגלות שלה לראיה קרובה לחלוטין, עקומת התחלואה מגדילה את התלילות המבטאת עליה בתחלואה, ומדדים פיסיולוגיים והתנהגותיים שונים משתנים. המאפיין את האדם בגיל 55, מאפיין את בעלי החיים היונקים בטבע בסוף חייהם: סיום החיים קורה לאחר העמדת דור של צאצאים, המתפקד בעצמאות בזכות עצמו. הפסקת פריון האישה קשור בהפסקת המחזור. בטבע קיים רק עוד יונק אחד  החווה מנופאוזה – הפסקת המחזור, בנוסף לאדם: הקטלן. הקטלן הוא דולפין ענק החי באוקיינוסים וניזון מציד לוייתנים, ומכאן שמו. המאפיין את האדם והקטלן הוא חיים במסגרת חברתית תומכת בנקבה המזדקנת, המביאים לתרומה מרכזית שלה לקהילה גם בגיל גבוה.

בין יכולת ההישרדות של בעלי החיים לבין יכולתם להתרבות קיימת אי התאמה. הדוגמא הקיצונית ביותר לכך היא של דג האילתית (סלמון), המציג אינטראקציה בין גנים ובין הסביבה. הדג נולד בסביבת מים מתוקים נודד לים, ומשנה את המטבוליזם שלו למטבוליזם המתאים למי הים. לאחר ההתבגרות חוזרת האילתית למטבוליזם של מים מתוקים, מפעילה כוח בשחייה נגד הזרם בנחלים, על מנת להגיע לאגמים, וללדת שם את הדור הבא של הדג. יחד עם הדור שנולד היא יורדת לים שוב. במהלך נדידה זו, המתבצעת בתנאים טובים יותר-תנועה עם הזרם, מזדקנת האילתית ובהגיעה לים, היא משנה שוב את המטבוליזם לסביבה של מי ים, ומסיימת את חייה תוך תקופה קצרה. ניסיונות חוזרים שבוצעו בסירוס של הנקבות והזכרים של הדג, הציגו הארכת חיים של האילתית. הדג בצע את המסע לאגמים מספר פעמים, אולם לא הביא להתרבות והמשכיות של המין. זו דוגמה קיצונית המציגה את הניגוד שבין צורך בעל החיים להתרבות לבין יכולתו לשרוד תקופה ארוכה יותר. בבני אדם למרות קיומם של סריסים בהרמון הסולטן  באיסטנבול, ועיקור נשים במלחמת העולם השנייה, אין לנו תצפיות דומות לתצפיות באילתית. בשנת 2003 פורסמה בשבועון הרפואי היוקרתי New England Journal of Medicine סקירה של ההמטולוג הישראלי פרופ' אלדור ז"ל. הסקירה פורסמה לאחר מותו הטרגי בתאונת מטוס. הסקירה עסקה בנושא הטרומבופיליה- הנטייה ליצירת קרישי דם. הטרומבופיליה גרמה להפחתת מקרי המוות מדימומים של יולדות במהלך הלידה, ולכן נעשתה יותר שכיחה. היותה של הטרומבופיליה נפוצה יותר באוכלוסייה, הביאה לכך שבגיל מבוגר יש יותר חולים עם נטייה ליצירת קרישי דם, וכתוצאה יותר תחלואה טרומבואמבולית,  האחראית לחלק נכבד מהתחלואה בגיל המבוגר.
אריכות ימים הנה כל תקופת החיים הנמנית מעבר לתוחלת החיים הביולוגית אליה אנו בנויים. לאריכות ימים בהיקף נרחב כל כך הגיע האנושות בסוף המאה העשרים, ובעיקר במהלכה. תהליך זה של הארכת תוחלת החיים, והשגת אריכות ימים, הנו תהליך ייחודי לאדם שהושג רק לאחרונה וניתן לראות בו את ההישג העיקרי של עשרת אלפים שנות ציביליזציה אנושית.

הגנטיקה והאפיגנטיקה
תאוריית ההזדקנות של הייפליק, שמקורה בשנות השבעים של המאה הקודמת, מבוססת על תצפית שערך על מספר סופי של התחלקויות של תאים פיברובלסטים אנושיים בתרבית רקמה. הייפליק זרע את התאים בצלחות פטרי, וכשהופסקה התרבות התאים העבירם לצלחות חדשות. בהעברה השלישית פסקה התרבות התאים. הייפליק בדק את התאים, והראה כי הכרומוזומים מתקצרים בהם. הייפליק העריך כי התא בנוי לכחמישים חלוקות במהלך החיים. זנב הכרומוזום או הטלומר הוא החלק המתקצר בכל חלוקה של התא. הזנב בנוי משרשרת חוזרת על עצמה של חומצות גרעין – TTAGGG. מחד הראו כי קיצור הטלומרים קשור עם הופעה של תחלואה במערכות שונות: כישלון לשד העצם, לייפת (פיברוזיס) של הראה, אטרוסקלרוזיס ושחמת הכבד. מאידך הראו כי השפעות סביבתיות שונות כמו פעילות גופנית, מחלות ותאונות קשות, עקה נפשית וחברתית, ואפילו הביטחון האישי בסביבת המגורים, משפיעים על קצב קיצור הטלומרים.
מניעת קיצור הטלומר מתאפשרת בהפעלת האנזים טלומראז, המאפשר שעתוק של החומר הגנטי שבזנב הכרומוזום. האנזים טלומראז פעיל בעוברים, בתאי גזע ובתאי סרטן. בתאים נורמליים קיצור הטלומר משפיע על פעילות האנזים PARP, שמשפיע על יכולת תיקון חומר גנטי, ממתג הופעת נזק במיטוכונדריה, ובדרך זו תורם לדעיכה מטבולית של התא (אפופטוזיס). פעילות זו הנה מעבר לקיצור הפיזי של הטלומר.
השפעת הסביבה מתרחשת כנראה בעזרת מתילציה באתרים שונים, המשפיעה על ביטוי החומר הגנטי. סידר ורוזין מהאוניברסיטה העברית, הראו כי  המתילציה השונה של החומר הגנטי מווסתת את תהליך הדיפרנציאציה של חיידקים ועוברים. בשנים האחרונות מתאפשרת בדיקה ממוחשבת של כמות ומיקום המתילציה בכרומוזומים, ומוצגים קשרים שונים בין הכמות והמיקום של המתילציה של הכרומוזומים ובין השפעות סביבתיות שונות.

הגבלת אנרגיה
בשנת 1935 פרסם McKay  מחקר פורץ דרך בתחום הבנת הזקנה. לאחר שגידל דור שלם של חולדות על אכילה כפי רצונם (ad libidum) , הוא לקח את הדור הבא, וחילק אותו באופן אקראי לשתי קבוצות שהיו דומות מבחינה גנטית. קבוצה אחת המשיכה לאכול כפי רצונה, ואילו קבוצה שניה קבלה רק כשני שליש מכמות האנרגיה במזון שצרך הדור של הוריהם באכילה ללא הגבלה. קבוצת החולדות שהייתה בהגבלת כלכלה הגיעה לתוחלת חיים ממוצעת ולתוחלת חיים מרבית גבוהה בשליש מקבוצת הביקורת שאכלה כפי יכולתה. על מחקר זה חזרו פעמים רבות בבעלי חיים רבים מסוגים וממינים שונים. והתוצאות חזרו על עצמן בחולדות, עכברים, כלבים, שרשורים, זבובים, ובמחקר ארוך שהחל בסוף המאה העשרים ב  NIA (מוסד המחקר הלאומי לחקר ההזדקנות של ממשלת ארצות הברית) גם בקופי רזוס, הנחשבים דומים ביותר לאדם. במחקר זה בקבוצת ההתערבות על כלכלה מוגבלת אנרגיה, הקופים היו קטנים יותר, פעילים יותר, טמפרטורת גופם והדופק נמוכים יותר, רמות הגלוקוז והאינסולין בדמם נמוכות יותר, והתבגרותם המינית התאחרה. במחקר זה שעדיין לא הסתיים, התמותה בינתיים בקבוצת הביקורת של הזכרים גבוהה יותר מאשר בקבוצת ההתערבות. לגבי הנקבות, המחקר בהן החל באיחור של כעשור, ולכן עדיין לא הצטברו נתוני תמותה מתאימים.

ומה לגבי האדם? לא ניתן לבצע ניסוי מסוג זה באדם. אולם יש לנו שתי תצפיות אפידמיולוגיות שיכולות לתמוך בהשלכת הממצאים באדם. מחקר אפידמיולוגי אחד שנערך ביפן, ופורסם בשנת 1978 על ידי Yasuo Kagawa. התצפית הראתה כי מספר בני השמונים הגבוה ביותר היה באי הדרומי של יפן-אוקינאווה, התצפית הלכה בד בבד עם צריכת אנרגיה נמוכה יותר של תושבי האי, כמו גם גובה נמוך יותר, וגיל מבוגר יותר של הופעת המחזור בבנות. תצפית זו יכולה לתמוך בתאוריה העולה מניסיונותיו של  Mc Kay.  מחקר שני הוא מחקר אורכי על גברים בבולטימור שעוקב  באופן פרוספקטיבי אחרי קוהורט של גברים בגיל 65 מסוף שנות השמונים של המאה הקודמת, וחלק מתוצאותיו פורסמו בעתון המוביל  Science בשנת 2002 על ידי Roth וחבריו. המחקר הראה, שלגברים שנכנסו למחקר ונמדדו אצלם  טמפרטורות גוף נמוכות יותר, רמות אינסולין נמוכות יותר, רמות DHEA גבוהות יותר (כולן תכונות המאפיינות את קופי הרזוס, הנמצאים בהגבלת אנרגיה במחקר של ה NIA), הייתה גם תוחלת חיים גבוהה יותר. אמנם אין אנו יודעים מדוע לקבוצת גברים זו היו התכונות המאפיינות את קופי הרזוס הנמצאים בהגבלת אנרגיה במחקר ה NIA, אולם אלו שזכו בתכונות אלו האריכו חיים יותר.

במהדורה השביעית והאחרונה משנת 2017 של ספר הבסיס ברפואה גריאטרית של Hazzard   כותבים ריצ'רד לומברד וחבריו כי הגבלת האנרגיה האריכה את תוחלת החיים, ואפשרה בריאות טובה יותר בבעלי חיים רבים כולל יונקים. קיים קשר בין צריכת אנרגיה מוגברת לבין הופעה של תחלואה כמו סוכרת, תסמונת מטבולית והשמנה, המקצרות את תוחלת החיים. בסיכום הפרק מצביעים על הצורך בהעמקת הבנת המנגנונים הבסיסיים הקשורים בתהליך זה, לצורך פיתוח תכשירים ודיאטות. לראשונה נושא זה מועלה עם גישה חיובית בלבד, ולא כנושא קונטרוברסלי כפי שהועלה בספרות עד כה.

יש להדגיש כי התצפיות המוזכרות, ונושא הגבלת האנרגיה, עוסקים בקשר שבין התזונה וההזדקנות, כלומר תחום של בריאות הציבור וקידום בריאות. הפרדוקס הוא כי כאשר האדם מגיע לזקנה ונמצא עם רזרבות נמוכות, דווקא דיאטות עשירות יותר באנרגיה ובחלבון וברכיבי התזונה החיוניים האחרים, קשורות ביכולת התמודדות טובה יותר של האדם הזקן עם תחלואה. קשרים אלו הוצגו במחקרים רבים רטרוספקטיביים ופרוספקטיביים, כאשר חלקם מלווים בהתערבויות של העשרה תזונתית. העשרה תזונתית בגיל הזקן מאפשרת לאדם להתמודד יותר טוב עם מחלותיו. ומאחר והתחלואה בגילים אלו עולה הרי להעשרה התזונתית בקהילה ערך חשוב ביכולת הזקן להתמודד עם מחלה או טראומה באשפוז אקוטי. הקפדה על מצבו התזונתי של הזקן הנה בעלת ערך שווה להקפדה על לחץ הדם במניעת סיבוכים.

התייחסות זו לזקן הנה הפוכה למה שמוצג לגבי האדם המזדקן, עלינו לדעת להפריד בין ההתייחסות המיטבית להזדקנות  בריאה, לעומת הצורך לחיזוקו של האדם הזקן על מנת להקל את התמודדותו  בזמן תחלואה. ההבדל בגישה תלוית הגיל הוא משמעותי בהשפעתו על תוחלת החיים ואיכותם בגיל המבוגר ואינו קל לתפיסה על ידי המטפל, וודאי על ידי האדם הזקן עצמו.

מנגנונים משוערים
מחקרים שנעשו בבעלי חיים פרימיטיביים כמו שרשורים וזבובי דרוזופילה אפשרו לנו להבין מנגנונים הקשורים בהשפעת התזונה על תוחלת החיים. בשרשורים זוהה לראשונה מוטנט שאינו מסוגל לאכול הרבה, וקיים אצלו שינוי בקולטן  ל – IGF , בבעלי חיים אחרים פגיעה ביצור הורמון הגדילה, שהייתה קשורה בירידה בייצור ה IGF, נמצאה בהתאמה עם עליה בתוחלת החיים. בבני אדם נצפה קשר בין האנזים A-PARP (Poly ADP-Rybosil polymerase-1) אנזים הקשור בתהליכי הפירוק של ה DNA בזנב הכרומוזום, וכן בתהליכי התיקון החומר הגנטי DNA.

חומר אחר שריכוזו עולה בציטופלסמה של התא במצבי חסך באנרגיה הוא ה TOR. ה TOR משמש לרגולציה של השעתוק של חלבונים בתגובת עקה של התא. הוא משפיע על גודל התא, ומגיב לגלוקוז ואינסולין. לאחרונה נחקרת רבות התרופה רפאמיצין (Rapamycin)  המעכבת את פעולת ה TOR, ובניסיונות בבעלי חיים גורמת להארכת חייהם. ההסבר המקובל הוא כי הגבלת האנרגיה גורמת למיתוג שלילי על ה TOR כנראה דרך השפעה על חלבון ה AKT בציטופלסמה.  עליה ברמת החלבון AKT קשורה לירידה בצריכת האנרגיה, ובשיפור הסבילות לגלוקוז.

חלבון ה AKT מקטין את פעילות ה FOXO שמתפקד בגרעין התא בהשפעת עקה בכלל ועקה חימצונית בפרט. חלבוני הFOXO   יכולים למתג ביטוי של למעלה ממאה גנים של חלבונים  המגנים מפני נזקים שונים של התא: אנזימים הפוגעים ברדיקלים חופשיים, קפרונים המגנים מפני קיפול לא נכון של חלבון, חלבונים נשאי סידן, חלבוני הגנה מדלקת וחלבוני ה HSP (Heat Shock Proteins) המאפשרים סילוק של חלבון פגוע ומיותר מתוך התא. בתהליך זה משתתף גם האוביקיטון ((Ubiquitone), שעל תפקידו בתהליך פרוק החלבון זכו הרשקו וצ'חנובר מהטכניון בפרס נובל בכימיה. תהליך סילוק חלבון בעזרת האוביקיטון הולך ויורד עם ההזדקנות.

במחקר בשמרים זוהה חלבון אחר הסירטואין (Sirtuin) המשופעל בהשפעת הגבלת אנרגיה. הסירטואין הוא חלבון מסוג פרוטאין דאצטילאז התלוי בנוכחות NAD+  לצורך פעילותו, חומר המוכר כרגיש למחסור באנרגיה. ביונקים פעולת האנזימים ממשפחת הסירטואין קשורה בדאצטיליזציה של אנזימים הקשורים בביטויי גנים שונים, בתיקון DNA, ובמטבוליזם. פעולת ה 1SIRT הנמצא במיטוכונדריה מהווה מוקד מחקר מרכזי ביונקים, ונמצא שהחומר יעיל בהעלאת הרגישות לאינסולין בעקבות מאמץ. 1SIRT קשור בעליה בתוחלת החיים בעכברים רק ברמה גבוהה שלו במח, ובעיקר  בגרעיני ההיפותלמוס המשפיעים על המטבוליזם ותחזוקת השריר. 6SIRT ברמה גבוהה מאפשר הומאוסטזיס מטבולי, ומגביר את יציבות הגנום. התרופה הניסיונית רסברטרול (Resveratrol) משפיעה על פעילות 1SIRT, ומעלה אפשרויות טיפול במצבים מטבוליים ובשמירת יציבות מטבולית.

עקה חימצונית
עקה הנוצרת מנזקי החמצון שסופגים תאי הגוף באמצעות רדיקלים חופשיים. הרדיקלים החופשיים הם אטומים הנוצרים בעת ייצור אנרגיה שמובילה להתחמצנות של חומרי הדלק של הגוף. למשל, בעת שמיוצרת אנרגיה במאמץ או במצב עקה עקב מחלה. השומן מתפרק לפחמן דו-חמצני, ופירוק זה מייצר גם רדיקלים חופשיים. הרדיקלים הנם אטומים או מולקולות עם מספר אלקטרונים לא מזווג במסלול הראשון שאינו חיצוני שלהם. הרדיקלים תוקפים אטומים ומולקולות שבסביבתם הקרובה במרחק של אנגסטרומים בודדים, זמן פעילותם קצר ביותר, ונמדד במילי שניות. בתהליך זה משתתפת המיטוכונדריה. המיטוכונדריות שנמצאות בתאי השריר מייצרות כחלק מהאנרגיה גם 3%-1% רדיקלים חופשיים.  כמו כן נוצרים הרדיקלים מהשפעות חיצוניות מזהמות כמו עישון או קרינה רדיואקטיבית.

תיאוריית ההתחמצנות גורסת שהתחמצנות גורמת להזדקנות, על פי גישה זו שנוסחה לראשונה על ידי  הרמן (Harman) בשנת 1955, לפעילות המחמצנת יש השפעה על תהליכי ההזדקנות. ולכן יש  צורך בתוספים מחזרים (אנטי-אוקסידנטים) שיבטלו פעילות זאת. גישה זו הייתה הגישה העיקרית בבלימת תהליכי ההזדקנות שנים רבות. תאוריה זו עמדה בניגוד לגישה הקלינית, שהמליצה על פעילות גופנית המגבירה לכאורה את הפעילות המחמצנת ויצור של רדיקלים חופשיים.

בשנת 2009 פורסם בכתב העת של האקדמיה האמריקאית למדעים (NAS) מחקר שחיזק את ההשערה הזאת. במחקר השתתפו עשרות גברים צעירים מתאמנים, שנבדקה בביופסיה משריריהם פעילות הקולטנים לאינסולין. ידוע ממחקרים בבני אדם ובבעלי חיים משלושים השנים שקדמו למחקר זה, כי פעילות קולטני האינסולין מוגברת בעת פעילות פיזית. אולם למחקר זה היה חלק נוסף, הנבדקים חולקו לשלוש קבוצות: שתי קבוצות קיבלו נוגדי חמצון (אנטי-אוקסידנטים) בתוספים לאחר הפעילות הגופנית בצורת ויטמין C או E, וקבוצה שלישית קיבלה כדורי פלצבו. בקבוצה שקיבלה כדורי פלצבו נצפתה בביופסיה החוזרת לאחר טיפול בכדורים ופעילות גופנית, עלייה בפעילות קולטני ההורמון אינסולין בשריר, ואילו בקבוצות האחרות שקבלו חומרים מחזרים, היא לא הודגמה. כלומר, התועלת שבפעילות הגופנית שנצפתה בעליה בפעילות קולטני האינסולין, התרחשה כפי הנראה כתגובת הגוף לעומס החמצון הנובע מייצור האנרגיה. זאת לעומת שתי הקבוצות שקיבלו נוגדי חמצון ואצלן לא נצפה כל שינוי בפעילות הקולטנים הללו. אנו יכולים להסביר את האפקט החיובי על קולטני האינסולין בהפעלה של חלבוני הAKT, הסירטואין וה FOXO המוגברים במצבי עקה משנית לחסר אנרגיה, כפי שנצפה במחקרים רבים על הגבלת האנרגיה. מכאן שהחשיבות של פעילות גופנית בתחום המטבולי היא כנראה ביצירת תגובה מבוקרת לעקה החימצונית שהפעילות יוצרת. בשנת 2009 שבה התפרסם מחקר זה, פרסם כתב העת Science גיליון שלם המוקדש לסיומה של תיאוריית ההתחמצנות והרדיקלים החופשיים כהסבר להזדקנות. לפיכך, סביר להניח כי כל הניסיונות להציף את הגוף בנוגדי חמצון כדי להצעיר אותו ולשמור על הבריאות הם כנראה ניסיונות סרק, ומחקרים נוספים הכוללים מטא-אנליזות מהשנים האחרונות מראים זאת.

פעילות גופנית היא זו שתורמת לגוף ברמה התוך-תאית בכל גיל כמעט, ובהתאם עשויה להעלות את איכות החיים, ולעכב את תופעות הזקנה. עבודות נוספות על השפעת הפעילות הגופנית מראות כי היא הקטינה את תהליך הקיצור הטבעי של הטלומרים בכעשירית בכל מחזור חלוקה של התא, כפי שנמדד באורך הטלומרים שהופקו מתאי דם לבנים לפני התחלת פעילות גופנית, ולאחר שלושה חודשים של פעילות. בבעלי חיים נצפתה גם השפעה של פעילות פיזית על הפעילות של תאי הגזע בשריר, בעצם ובמוח. ההפעלה של קבוצות האנזימים ומנגנוני התיקון של החומר הגנטי, כמו גם מנגנוני הפירוק והסילוק של החלבון עקב מצב העקה המבוקר התגובתי לפעילות הגופנית, מביאים קרוב לוודאי לתוצאות החיוביות שנצפו. גוף האדם נוצר ונבנה כנראה על מנת להיות פעיל, הפעילות הגופנית היא כנראה הדרך המרכזית להארכת חיים בצורה משמעותית בקרב בני האדם.

לסיכום
בסקירה קצרה זו ניסיתי להראות כי אריכות הימים הנה תופעה חדשה, הנובעת בעיקר מהשינויים בסביבה של האדם: המזון אותו הוא צורך, פעילות, והסביבה החברתית והכלכלית בה הוא חי. במאה העשרים חלו שינויים דרמטיים בסביבה בה חי האדם. סביבה יותר נקיה, מזון זמין יותר, ביטחון כלכלי וחברתי רב יותר, ושירותים חברתיים, כולל שירותי בריאות טובים יותר וזמינים יותר. אנו מנסים להבין כיצד משפיעים השינויים בסביבה על המנגנונים הפנימיים בתא הקשורים במטבוליזם התא, ובתהליך ייצור ופירוק החלבונים בתא, בקשר הגומלין בין המטען הגנטי שנושא האדם מלידתו, ולעתים לא בא לידי ביטוי עד גיל גבוה, ובין התנאים הסביבתיים. חובתנו הראשונית היא לשמר את התנאים האישיים והחברתיים שהביאו את החברה האנושית להישג המרשים של הארכת תוחלת החיים בלמעלה ממחצית במהלך המאה העשרים.