נגישות
Review 6

גיליון 6 – תזונה וסרטן, מאי 02

מניעה כימית (chemoprevention) של גידולי המעי הגס, פרופ' נדיר ארבר

פרופ' נדיר ארבר מנהל היחידה לממאירויות של דרכי העיכול, המכון למחלות דרכי עיכול והכבד (גסטרואנטרולוגיה) המרכז הרפואי ת"א

הצפי הוא, שבשנות האלפיים מחלת הסרטן תהווה את גורם התמותה מספר אחדסרטן המעי הגס הנה המחלה הממארת השנייה בשכיחותה בקרב גברים ונשים בישראל. במיעוט המקרים (עד 15%) הגורם המשפחתי הוא האחראי להופעת המחלה. ביתר המקרים מעורבים גורמים סביבתיים, תזונתיים והרגלי חיים. אין ספקשתיקון או מניעת גורמים אלה, עשויים להביא לירידה בשיעור התחלואהתקוות גדולות תולים היום במניעה כימית (chemoprevention). זהו מדע חדש אשר נולד בעשור האחרוןהוא מוגדר כשימוש בתרכובות כימיות (סינטטיות או טבעיות) על מנת למנוע, לעכב או אפילו לגרום לתסוגה של התהליך הרב שלבי של היווצרות שאתות.

מניעה כימית של גידולים (chemoprevention) הינה מדע חדש של העשור האחרון. זהו מדע העוסק ביכולת של תרכובות כימיות (סינטטיות או טבעיות) להשפיע על מניעה, דיכוי ואף רברסביליות של התהליך הרב שלבי של היווצרות שאתות (carcinogenesis). יש להבהיר, שמניעה כימית שונה בתכלית השינוי מכמותראפיה (1). תפקיד הראשונים למנוע סרטן, בעוד שתפקיד האחרונים לטפל בסרטן. ברור, שמדובר בפישוט יתר של הדברים. אכן מספר תכשירים משמשים למניעת סרטן, והם ממלאים גם תפקיד חשוב בפרוטוקלים טיפוליים רבים של סרטן עצמו. יש להדגיש גם, שמניעה כימית שונה מדרכים אחרות של מניעה כדוגמת פעילות גופנית, תזונה והתנזרות מעישון ואלכוהול. אך, מובן מאליו שקיימת חפיפה בין שיטות המניעה מאחר וסידן, ויטמינים, סיבים ומרכיבי פירות וירקות שונים נכללים במחקרים רבים (chemoprevention trials). מניעה כימית חשובה במיוחד באותן אוכלוסיות הנמצאות בסיכון גבוה להתפתחות שאתות. למרות שמחקר בתחום זה פורח הרי שיעילותן של מספר קטן בלבד של תרופות הוכחה בצורה מדעית (4-2). בתקופה קצרה זאת פורסמו מאות מאמרים בנושא, ברם רובם של מחקרים אלו חסרו קבוצת ביקורת נאותה וראויה, והתוצאה הסופית לא הראתה על ירידה בתחלואה או בתמותה מסרטן. יחד עם זאת, מספר מכובד של מחקרים מבוקרים וכפולי סמיות, הראו בבירור שתכשירים אלו מונעים סרטן. מספר מחקרים הראו את חשיבות רטינואידים במניעה של סרטן העור, כמו גם סרטן ראש צוואר. מחקר חשוב ביותר (land mark study) מראה בבירור שטמוקסיפן מונע סרטן שד, באוכלוסייה הנמצאת בסיכון גבוה לפתח שאת זאת. ברם, רוב המידע הקיים נוגע למניעת סרטן המעי הגס.

סרטן המעי הגס-עובדות אפידמילוגיות • זוהי מחלה שכיחה הכרוכה בשיעורי תחלואה גבוהים ובשעורי תמותה משמעותיים עד כדי 50% (7-5). • ב- 2002 צפויים לחלות במחלה למעלה מ-1,000,000 אנשים ברחבי העולם, וחציים ימותו ממנה (7-5). • הצפי הוא שבשנות האלפיים התמותה מסרטן תהווה את גורם התמותה מספר אחד, אפילו יותר ממחלות לב (7-5). • כ- 75% מכל המקרים החדשים של שאת זאת פוקדים אנשים א- תסמיניים לחלוטין (8). • סרטן המעי הגס פוקד את שני המינים, כ- 55% מן המקרים בגברים ו 45% בנשים. • נדיר שהמחלה תופיע לפני גיל 50 שנה ושיעורה עולה באופן תלול עם הגיל. • במיעוט המקרים (עד 15%) הגורם המשפחתי הוא האחראי להופעת המחלה. ביתר המקרים מעורבים גורמים סביבתיים, תזונתיים והרגלי חיים אשר אחראים להופעתה. אין ספק שתיקון או מניעת גורמים אלה עשויים להביא לירידה בשיעור התחלואה. • המחלה ניתנת לאבחון מוקדם, וניתן למנוע את התמותה בשעור של עד כ- 90% (10-8)

גורמים תזונתיים משחקים תפקיד אתיולוגי חשוב כמגנים או גורמים לשאת המעי הגס. שינויים בתזונה אחראים עד ל 90% מהשוני בשכיחות גידולים אילו בין ארצות שונות (11,12). נסקור בקצרה מספר תכשירים כסידן, ויטמין D ונגזרותיו, סיבים (fibers), ויטמינים אנטיאוקסידנטים, חומצה פולית וסלניום. מספר מצומצם של מחקרים מתנהל עתה ברחבי העולם אך עד עתה ללא תוצאות מרשימות ומובהקות. בהמשך הסקירה נתרכז בעיקר בתכשירי ה – NSAIDs.

לתכשירים הניתנים במשך תקופה ארוכה של שנים רבות חייב להיות פרופיל נמוך מאד של תופעות לוואי. רק באוכלוסיות בעלות סיכון גבוה במיוחד, מוצדק מתן תרופות שהנן בעלות אחוז נמוך של תופעות לוואי

מניעת סרטן המעי הגס באמצעות מתן תוספים תזונתיים

סידן וויטמין D (17-13) מחקרים אפידמיולוגיים וניסיוניים רומזים על קשר בין תזונה עשירה בויטמין D ובסידן לבין ירידה בשכיחות גידולי המעי הגס. רב המחקרים אינם חד משמעיים, אם כי ברובם נמצא אפקט מגן של מרכיבים אלו. המחקר המקיף ביותר, שבדק את יעילות השפעת תוספי סידן, פורסם בשנת 2000 בעיתון היוקרתי NEJM (14). במחקר פרוספקטיבי זה נמצא, כי תוספי סידן יכולים להוריד את התמותה של סרטן המעי הגס בכ- 20%.

סיבים (21-18) שאתות המעי הגס נדירות מאד בעולם השלישי. התזונה בארצות אילו הינה בעיקרה עשירה בסיבים. הדיעה הרווחת היום בקרב החוקרים הינה, שתזונה עשירת סיבים מגנה בפני היווצרות פוליפים ושאתות במעי הגס. על סמך אמונה זאת יצא המכון הלאומי לסרטן בארה"ב ((National Cancer Institute במסע פרסום חסר תקדים בארה"ב, ובעקבותיו בעולם כולו, על מנת להגביר את צריכת הסיבים בתזונה, ובמיוחד סיבים ממקור של פירות וירקות. סיסמת הקמפיין היתה "חמש ליממה", כלומר יש לצרוך לפחות חמישה פרטי פירות וירקות ביממה. יתרה מכך בקורס למניעת הסרטן, שנערך ביולי שנה זאת בוושינגטון, הושם הדגש על הטמעת הרגלי תזונה נכונים אלו כבר בגיל מוקדם. קרוב לודאי שזהו ההסבר מדוע במאמר חשוב שפורסם לאחרונה ב NEJM, לא נמצא קשר מובהק בין צריכת סיבים וירידה בתמותה משאת המעי הגס. אוכלוסיית מחקר זה הייתה יחסית מבוגרת ולכן האפקט המגן של סיבים לא ניכר באוכלוסייה זאת.

ויטמינים אנטיאוקסידנטים (4) ויטמינים ובמיוחד ה- antioxidants כדוגמת ויטמין E, ויטמין C ובטא קרוטן נמצאו במספר מחקרים כמגנים, אך קיימים גם מחקרים המפריכים את יעילותם כגורמים המגנים בפני סרטן המעי הגס. המנגנון המוצע להגנה זאת, כפי שהוכח במודלים בחיות, מראה הגנה על הרירית עקב ניטרול רדיקלים חופשיים.

חומצה פולית (22) אחד הלהיטים האחרונים הינו חומצה פולית. מנגנון פעולתה קרוב לודאי ע"י היפר-מתילציה של הגנום, ע"י כך מתרחש עיכוב בשעתוק של גנים, ובמיוחד ביטוי של אונקוגנים. גם כאן עדין חסרים מחקרים מבוקרים פרוספקטיביים שיאששו את הממצאים במודל של תרבית תאים, חיות מעבדה ואת העדות האפידמיולוגית העקיפה.

סלניום סלניום הינו מרכיב טבעי בפטריות,אגוזי ברזיל ושום. הרמז הראשון לחשיבותו נעוץ בעובדה, שבגידולים רבים נצפו רמות יחסית נמוכות שלו בסרום החולים, ובמיוחד בהקשר לשאת של המעי הגס. כיום מתנהלים בעולם מספר מחקרים פרוספקטיביים הבוחנים את יעילותו של חומר זה לבד, או בשילוב עם חומרים נוספים, במניעה ראשונית ושניונית של גידולי המעי הגס.

COX 2 הוא אנזים הנמצא ברמות נמוכות ביותר ברקמה נורמלית, אך ניתן למצוא רמות גבוהות שלו ב 45% – 40 מהאדנומות ובכ 85% מהשאתות של מערכת העיכולמעכבי COX 2 מהווים תקוה גדולה, שכן הם בעלי השפעה אנטיסרטנית, ואינם בעלי תופעות לוואי

(Non Steroidal Anti Inflammatory Drugs) NSAIDs

תרופות לא-סטרואידליות נוגדות דלקת – קבוצת תרופות נפוצה ביותר, המשמשת בעיקר לטיפול בדלקות קלות, הפחתת כאבים, דילול הדם והורדת חום. כבר בימי הפרעונים השתמשו בעלי עץ הערבה (willow bark) שמכילים חומצה סליצילית על מנת לטפל במחלות חום ודלקות. תכשירים אלו נכנסו לשימוש נרחב יותר ויותר בזמן האימפריה הרומית והיונית, ובמיוחד זכו לעדנה מרובה בקיסרות הסינית. הקשר שבין NSAIDs ושאת המעי הגס מעניין ומרתק ביותר. כמו תגליות רבות אחרות ברפואה ובמדע, גם השפעת ה- NSAIDs על סרטן המעי הגס, נתגלתה במקרה. יש מספר עדויות מוצקות לכך שתרכובות אלו מורידות את התמותה מגידולי המעי הגס (30-23): 1. NSAIDs הוכחו כמונעים גידולים במודל חיה 2. טיפול בסולינדק גרם לנסיגה מרשימה של הפוליפים בחולי FAP 3. 23 מתוך 25 מחקרים אפידמיולוגיים מצביעים בבירור על כך, שצריכה ממושכת של אספירין ו- NSAIDs אחרים, כרוכה בשיעורי תמותה נמוכים משאת המעי הגס עד כ 50%.

הדרך המדויקת לפעילותן של תרופות אילו עדין לא נהירה די צרכה. הוצעו לכך מספר מנגנונים (ראה טבלה)(10): 1. עיכוב בחלוקת הרקמות (Inhibition of proliferation). 2. הגברת המוות התאי המתוכנן ברקמה הסרטנית (Enhancement of apoptosis). 3. שילוב של שניהם. הגברת חלוקת התאים מחד גיסא ועיכוב התמותה של התאים הממאירים מאידך מפרה את האיזון ושיווי המשקל ברקמות. מתרחשת הצטברות לא רצויה של תאים, שמובילה להיווצרות השאת. 4. מנגנון שהוצע לאחרונה וכנראה הינו בעל חשיבות רבה, נעוץ בעיכוב האנזים COX-2. זהו אנזים חשוב בהפיכת חומצה ארכידונית לפרוסטגלנדינים שונים, שהינם בעלי חשיבות מרכזית בתהליכים דלקתיים וממאירים. אנזים זה נמצא ברמות נמוכות ביותר ברקמה נורמלית, אך ניתן למצוא רמות גבוהות שלו ב 45% – 40 מהאדנומות ובכ 85% מהשאתות של מערכת העיכול (35-31).

ברוב המחקרים בעבר נוכחות שאת שמשה בתור ה- primary end point. עקב התהליך הממושך של היווצרות שאתות, מחקרים כאלו דורשים זמן ממושך, משאבים מרובים ועשרות אלפי חולים על מנת להשיג משמעות סטטיסטית. אי לכך מחקרים אילו אינם פרקטים, וכל הזמן יש נסיון לאתר primary end point פשוטים וברי השגה ביתר קלות. נהיר וברור היום שסרטן מתפתח באופן איטי על פני כ 10-15 שנים (8,9,36). הוא מתחיל בתאים נורמליים המתחילים להתחלק בצורה מהירה אך עדין מבוקרת. בהמשך מנגנוני הבקרה מתערערים ונוצר גידול שפיר- הוא האדנומה. בהמשך, גם בגידול זה שהינו שפיר, מתרחשים באופן איטי שינויים דיספלסטיים ובהמשך מופיע השאת. המעבר משלב לשלב כרןך בשינויים גנטיים שעיקרם איבוד של גנים מדכאי שאתות (tumor supressor gene) כדוגמת APC, DCC, p53 and Rb והצטברות של גנים מעודדי סרטן (oncogenes) כדוגמת ras and cyclin D1 (40-37). לפיכך אחד ה primary end point החשובים ביותר הינו הפוליפ האדנומטוטי. לתכשירים הניתנים במשך תקופה ארוכה של שנים רבות חייב להיות פרופיל נמוך מאד של תופעות לוואי. רק באוכלוסיות בעלות סיכון גבוה במיוחד, מוצדק מתן תרופות שהנן בעלות אחוז נמוך של תופעות לוואי.

מנגנונים אפשריים לגורמים בעלי הגנה כימית (chemopreventives) מפני סרטן המעי הגס

גורם

מנגנון

השפעה על קרצינוגניות מעי גס

Calcium

מעכב ספיגת קרצינוגנים

(קושר חומצות מרה וחומצות שומן)

מעכב פרוליפרציה

Beta Carotene

הופך לויטמין A

בעל פעילות אנטיאוקסידנטית,

וקושר רדיקלים חופשיים

מעכב פרוליפרציה (?)

מעודד דיפרנציאציה (?)

מעכב מוטצית גנים (?)

Folic Acid

מעכבת היפומת ילציה

מעכבת מוטצית גנים ופרוליפרציה

Vitamin C

מעכב אקטיבציה של קרצינוגנים

מעכב יצירת ניטרוזאמינים

מעכב מוטצית גנים ונזק תאי

Vitamin E

בעל פעילות אנטיאוקסידנטית,

וקושר רדיקלים חופשיים

מעכב פרוליפרציה ומוטצית גנים

NSAIDs

מעכבים סינטזת פרוסטגלנדינים

מעכבים אקטיבציה של קרצינוגנים

מעכבים פרוליפרציה, מוטצית גנים, משרים אפופטוזיס

DFMO

מעכב ODC

מעכב פרוליפרציה

Oltipraz

דהטוקסיפיקציה של קרצינוגנים

מעכב מוטצית גנים

Ursodeoxycholic acid

מווסת סינטזת חומצות מרה

מעכב פרוליפרציה

HMG-CoA Reductase Inhibitores

מעכב איזופרנילציה של חלבונים

מעכב סינטזת חומצות מרה

מעכב סינטזת כולסטרול

מעכב פרוליפרציה באמצעות עכוב של RAS

מוטגנים

Perillyl Alcohol

מעכב איזופרנילציה של חלבונים

מעכב אקטיבציה של קרצינוגנים

(מעכב ציטוכרום P450)

מעכב פרוליפרציה באמצעות עכוב של ביטוי

RAS מוטגנים

מעכב מוטצית גנים ונזק מושרה

למרות העדויות המוצקות לגבי יעילותם של NSAIDs ואספירין במניעת סרטן המעי הגס, אין התוויה לתת אותם באופן כרוני, אף לא לאוכלוסייה בסיכון, בשל שכיחות גבוהה של תופעות לוואי. לעומת זאת, המעכבים הספציפיים לאנזים COX 2 , מהווים תקוה גדולה בהקשר זה, שכן הם בעלי השפעה אנטיסרטנית, ואין להם תופעות לוואיאין עדיין מידע חד משמעי לגבי התרופה הנבחרת כיעילה ביותר, לגבי משך הטיפול, ולגבי העיתוי להתחלתו. עד עתה תרופות אלה ניתנות במסגרת מחקרים קליניים בלבד.