נגישות
Review 6

גיליון 6 – תזונה וסרטן, מאי 02

מניעת סרטן באמצעות תכשירים ממקור תזונתי, ד"ר גד רנרט

ד"ר גד רנרט MD, PhD

מנהל המרכז הארצי לבקרת סרטן בשירותי בריאות כללית מנהל המחלקה לרפואת הקהילה ואפידמיולוגיה, מרכז רפואי כרמל והפקולטה לרפואה, הטכניון

הסקירה הבאה מתייחסת למחקרי אוכלוסייה שנערכו על מנת לבחון את יכולתם של תכשירים טבעיים או סינתטיים ממקור תזונתי למנוע הופעת סרטן לסוגיוהשימוש בתכשירים ממקור תזונתי לא הוביל במקרים רבים לירידה הצפויה בהיארעות של סרטן, של נגעים קדם-סרטנים, או לירידה בתמותה מסרטן. לאור הכישלון היחסי במחקרים שבוצעו עד כה, מומלץ להגביר את המאמצים להבנה מדויקת יותר של תופעת ההגנה מפני סרטן של פריטים בתזונה, תוך חידוד ההבנה בתחום האינטראקציה בין תזונה לבין גנים בגופנו.

מניעה כימית הינה התערבות למניעה ראשונית של סרטן תוך שימוש בתכשירים כימיים או ביולוגיים הניתנים לאנשים בריאים. תכשירים המשמשים למניעה כימית יהיו בדרך כלל תכשירים ממקור תזונתי, תכשירים ממקור הורמונלי ותכשירים סינתטיים אחרים. הסקירה הבאה מתייחסת למחקרי אוכלוסייה שנערכו על מנת לבחון את יכולתם של תכשירים טבעיים או סינתטיים ממקור תזונתי למנוע הופעת סרטן לסוגיו. היכולת למנוע סרטן נבחנת ע"י מחקרים אקראיים מבוקרים (Randomized Controlled Trials- RCTs) המבוצעים במתנדבים השייכים בדרך כלל לקבוצת סיכון גבוה לחלות בסרטן, אך שאין להם סימנים לנוכחות סרטן בעת הכניסה למחקר. במחקרים אלו נעשית חלוקה אקראית של המשתתפים לקבלת תכשיר תרופתי פעיל או לחילופין לקבלת אינבו (פלסבו). הן המטופלים והן רופאיהם אינם יודעים איזה סוג תרופה קיבלו. מאחר, וההסתברות ללקות בסרטן בקבוצה מצומצמת של נחקרים אינה גבוהה, נעשה לעיתים קרובות שימוש במחקרים אלו בתוצאים (end-points) שאינם סרטן, כמו למשל אדנומות במעי כמייצגות של הסיכון לסרטן המעי הגס.

חומרים ממקור תזונתי המשמשים במחקר למניעת סרטן (רשימה חלקית)

ויטמינים

פלבונואידים

טרפנים

מינרלים

אחרים

ויטמין A

ורטינואידים

פלאבונים (לוטאולין)

מונו (לימונן, פריליל אלכוהול)

תרכובות סלניום

חומצות שומן

 

ויטמין D

איזופלאבונים (גניסטאין)

טרי (סטרואידים)

סידן

סיבים

ויטמין E

פלאבונולים/פנולים (קוארצטין, רוטין, כורכומין)

טטרא (קרוטנואידים)

 

אינדולים, די-תיול-תיולים, איזותיוציאנטים

ויטמין B12

       

חומצה פולית

       

השפעת תכשירים ממקור תזונתי על מניעת סרטן

עד כה דווחו תוצאותיהם של 25 מחקרים אקראיים מבוקרים (Randomized controlled trials), ברובם עם זרוע פלסבו, או זרוע תזונה רגילה, אשר בחנו את היכולת של תכשירים ממקור תזונתי, או שינוי מבנה התזונה, למנוע סרטן או נגעים קדם-סרטניים.

השפעת תכשירים ממקור תזונתי על מניעת סרטן – מחקרים אקראיים מבוקרים

reference

תוצאות

אוכלוסיית המחקר

מטרה

הגורם הנבדק

סוג הגידול

שם המחקר

Albanes (2000), Pietinen (1999), Malila (1999) Rautalahti (1999), Varis

(1998), Albanes (1995)Heinonen (1998)

זרוע ויטמין E לא הביאה לירידה בתחלואה מסרטן הריאה RR=0.99

 

זרוע β carotene הדגימה, בניגוד לצפוי, עליה בסיכון לחלות בסרטן הריאה RR=1.16

בעיבודים נוספים נמצא, כי זרוע ויטמין E הביאה לירידה מובהקת בהיארעות סרטן הערמונית RR=0.68

ולירידה לא מובהקת בהיארעות סרטן המעי הגס RR=0.78. בזרוע β carotene לא נמצאה תועלת במניעת סרטן מכל סוג שהוא, אם כי היתה ירידה לא מובהקת בהיארעות סרטן הלבלב RR=0.75

29,133 גברים מעשנים בגיל 50-69

השפעת בטא קארוטן ו/או אלפא טוקופרול על

תחלואה בסרטן

הריאה באוכלוסייה בסיכון גבוה

β carotene – 20 mg/d

 

Vitamin

E (α tocopherol) – 50 mg/d

 

β carotene+ α tocopherol

 

פלסבו

סרטן ריאה

ATBC Trial, Finland

Omenn (1996)

המחקר הופסק טרם זמנו בשל תוצאות הביניים שלו. נצפתה עליה בהיארעות סרטן הריאה RR = 1.28

או בהיארעות סרטן בכלל

RR = 1.18

18,000 נחקרים בסיכון גבוה לסרטן הריאה (בעיקר מעשנים ועובדי תעשיית האסבסט)

לבחון את היכולת של ויטמין A ובטא קרוטן למנוע הופעת סרטן הריאה

Vitamin A 25,000 IU + β carotene 30mg

 

פלסבו

סרטן ריאה

CARET

Clark (1996, 1998)

לאחר חמש שנות טיפול ומעקב לא נצפתה ירידה בשיעור ההישנות של סרטן העור. מאידך, נצפתה ירידה בהיארעות סה"כ סרטן, ובעיקר בסרטן הריאה RR=0.56, המעי הגס RR=0.39

וסרטן הערמונית RR=0.35

1,312 נחקרים שאצלם זוהו בעבר גידולים ממאירים לא מלנוטים בעור

לבחון את היכולת של סלניום למנוע הישנות של גידולי עור

Selenium – 200 mg/d

 

פלסבו

סרטן עור שאינו מלנומה

Nutritional Prevention of Cancer Study (NPCS)

Baron (1999)

נצפתה ירידה מובהקת בשיעור הישנות אדנומות במעי RR=0.85, וגם במספר האדנומות שנישנו RR=0.76

930 נחקרים שאצלם זוהו בעבר אדנומות במעי

לבחון את היכולת של תוספת קלציום קרבונט למנוע הישנות של האדנומות

Calcium carbonate 3g/d (1200 mg elemental calcium)

 

פלסבו

אדנומות מעי גס

Calcium Polyp Prevention Study

Faivre (1997, 2000)

לא נמצאה ירידה מובהקת בהישנות אדנומות בזרוע הסיבים R=1.63

או בזרוע תוספות הסידן RR=0.75

655 נחקרים שאצלם זוהו בעבר אדנומות במעי

לבחון את היכולת של תוספת סידן או סיבים למנוע הישנות של האדנומות

Calcium 2g/d + Ispaghula husk (mucilaginous substance) 3.8g/d

אדנומות מעי גס

ECP Colon Prevention Trial

McKeown, 1994

לא נצפתה ירידה בהישנות אדנומות במעי RR=1.2

201 נחקרים שאצלם זוהו בעבר אדנומות במעי

לבחון את היכולת של שינוי תזונתי ע"י דיאטה דלת שומן ועתירת סיבים למנוע הישנות של האדנומות

) Low fat (20% of calories or 50g/day)+

high fiber (50g/day)

 

usual diet

אדנומות מעי גס

Toronto Polyp Prevention Trial

Earnest (1999) Alberts (2000)

לא נמצאה ירידה מובהקת בשיעור הישנות האדנומות: RR=0.88

1,429נחקרים שאצלם זוהו אדנומות במעי בששה החודשים שקדמו להכללתם במחקר

לבחון את היכולת של התערבויות תזונתיות שונות למנוע הישנות של האדנומות

Low fat (20% of calories) +

high fiber (18g/1000 calories) +

high fruit & vegetable (5-8/day, 3.5/1000 cal)

לעומת תזונה רגילה

אדנומות מעי גס

Polyp Prevention Trial (PPT)- US

MacLennan, 1995

לא נצפתה ירידה בהישנות אדנומות במעי בזרוע בטא קרוטן RR=1.5, ובזרוע הסיבים RR=1.2 .

אדנומות גדולות נמצאו בשכיחות פחותה, אבל לא מובהקת, בזרועות ההתערבות שכללו סיבים והקטנת שומן. ירידה מובהקת בשכיחות של אדנומות גדולות נמצאה בקבוצה שקיבלה גם תזונה דלת שומן וגם עתירת סיבים

390 נחקרים שאצלם זוהו בעבר אדנומות במעי

לבחון את היכולת של שינוי תזונתי למנוע הישנות של האדנומות

) Low fat (25% of calories)

wheat bran (25g/day)

20 mg

β carotene

פלסבו

אדנומות מעי גס

Australian Polyp Prevention Project

Greenberg (1994)

לא נצפתה ירידה בהישנות אדנומות במעי בזרוע הבטא קרוטן RR=1.01 או בזרוע ויטמין C+E RR=1.08

864 נחקרים שאצלם זוהו בעבר אדנומות במעי

לבחון את היכולת של תוספות ויטמינריות למנוע הישנות של האדנומות

β carotene (25mg/d)

 

vitamin C (1g/d)+

 

Vitamin E (400mg/d) vitamin C + Vitamin E + β carotene

placebo

אדנומות מעי גס

Polyp Prevention Study

(Blot 1993, Taylor 1994)

נצפתה ירידה מובהקת של 13% בסה"כ התמותה מסרטן בזרוע β carotene + vitamin E + selenium

הירידה בסרטן הקיבה (21%) והושט (4%) לא הייתה מובהקת.

בזרוע Retinol + zinc נמצאה ירידה לא מובהקת של 62% בסרטן הקיבה.

ליתר זרועות ההתערבות לא הייתה כל השפעה.

30,000 נחקרים סינים בסיכון אוכלוסייתי רגיל

לבחון את היכולת של תוספים ויטמינרים בכמות של 1-2 פעמים מרמת ה- RDA, להקטין היארעות ותמותה מסרטן בכלל

retinol + zinc

riboflavin + niacin

 

vitamin c + molybdenum

β carotene + vitamin E + selenium

סרטן כללי

Linxian China trial

Hennekens (1996

ההתערבות בבטא קרוטן הופסקה בסוף 1995 לאור פרסום התוצאות השליליות של מחקר ה- CARET.

בבחינת תוצאות ההתערבות נמצא, שלקרוטן לא היה אפקט מגן מובהק מפני תמותה מסרטן בכלל RR=0.88 וגם לא על ירידה בהיארעות סרטן הריאה RR=0.95

22,071 רופאים (מהם כ- 11% מעשנים)

לבחון את היכולת של אספירין ובטא קרוטן למנוע סרטן ומחלות קרדיווסקולריות בקרב המשתתפים

β carotene 25mg/d

סרטן כללי

Physicians’ Health Study(PHS)

 

מחקרים הנמצאים כעת בביצוע

Women’s Health Initiative (WHI(

במחקר זה משתתפות 64,500 נשים בגיל 50-79 ועוד 100,000 נשים בזרוע הביקורת. 48,000 נשים נמצאות במחקר זה על תזונה דלת שומן (20% מסך הקלוריות). 45,000 נשים נוספות נמצאות בזרוע המקבלת תוספת קלציום וויטמין D. מטרת המחקר לבחון את היכולת למנוע סרטן (וגם מחלות לב ואוסטאופורוזיס) בנשים המשתתפות. המחקר עתיד להסתיים ב- 2007. Chlebowski (1994)

Women’s Health Study (WHS)

במחקר זה משתתפות 39,876 נשים פוסט-מנופאוזליות. מטרת המחקר הנה לבחון את היכולת של תוספים ויטמינריים (בטא קרוטן וויטמין E) למנוע סרטן ומחלות לב כליליות. המחקר כולל גם התערבות באספירין. זרוע הבטא קרוטן הוסרה לאחר פרסום התוצאות השליליות במחקרים אחרים. לאחר כשנתיים של טיפול בבטא קרוטן ועוד כשתי שנות מעקב (עד להסרתו) לא נמצאה בזרוע זו השפעה על כלל היארעות סרטן. RR=1.03 (0.89-1.18) Buring, Hennekens (1994), Lee (1999), Rexrode (2000)

Selenium and Vitamin E Prostate Cancer Prevention Trial (SELECT)

במחקר זה משתתפים 32,400 גברים בגיל 55 ומעלה שאצלם זוהו בעבר אדנומות במעי. מטרת המחקר הייתה לבחון את היכולת של סלניום וויטמין E לבד או ביחד, בהשוואה לפלסבו, למנוע הופעת סרטן הערמונית בלקיחה של 7-12 שנים. Lee (2001)

אין זה התחום הראשון, בו התערבות אוכלוסייתית אינה מניבה את התוצאות החזויות מן המידע האפידמיולוגי והביולוגי שהביא להפעלת ההתערבות. המידע האפידמיולוגישהיה קיים לגבי תפקיד הבטא קרוטן והסיבים התזונתיים למשל, היה חזק וחד כיווניוהוביל להפעלה של מספר גדול של מחקרים בנושא, שכולם נכשלו מדוע נכשלו המחקרים הקליניים?

מסקירת תוצאות המחקרים שבוצעו עד כה עולה, כי במרבית המקרים, השימוש בתכשירים ממקור תזונתי לא הוביל לירידה הצפויה בהיארעות סרטן, של נגעים קדם-סרטנים או לירידה בתמותה מסרטן. מחקרי התערבות אלו, רובם מבוססי-אוכלוסייה, גדולים מאד ומתוכננים היטב, הופעלו על מנת להוכיח באופן אמפירי את הממצאים של מחקרים אפידמיולוגיים מסוג מקרה-ביקורת או מחקרי עוקבה (COHORT). המחקרים האפידמיולוגיים מצידם נשענו על היגיון ביולוגי בעל תוקף ועל תוצאות מחקרים בבעלי חיים. אין זה התחום הראשון בו התערבות אוכלוסייתית אינה מניבה את התוצאות החזויות מן המידע האפידמיולוגי והביולוגי שהביא להפעלת ההתערבות. כבר בשנות השישים והשבעים נכשלו רובם של מחקרי ההתערבות, שניסו להקטין את התחלואה במחלות לב כליליות דרך שינוי התנהגותי. המידע האפידמיולוגי, שהיה קיים לגבי תפקיד הבטא קרוטן והסיבים התזונתיים למשל, היה חזק וחד כיווני. מידע זה הוא שהוביל להפעלה של מספר גדול של מחקרים בנושא, שכולם נכשלו. מאידך, נראה כי מחקרי ההתערבות הניבו תוצאות לא צפויות העתידות להתגלות כמשמעותיות ביותר. ויטמין E וסלניום למשל נמצאו כמונעים אפקטיביים של סרטן הערמונית, ונמצאים כעת במחקר מתוכנן להדגמת אפקט זה. מספר הסברים אפשריים לתופעה זו: • ראשית, יתכן והבסיס המדעי שהביא להפעלת מחקר ההתערבות לא היה יציב דיו. המחקר האפידמיולוגי התזונתי סובל לעיתים קרובות מקשיים מתודולוגיים המקשים על מדידה נכונה של התזונה הנצרכת ע"י פרטים במחקרים אלו. ככל שנדרשת הסקה לגבי תפקידו של מרכיב מזון בודד,או לא שכיח, יורדת יכולת הדיוק של המחקר. זו הסיבה שקימת כיום נטייה במחקר האפידמיולוגי לחזור לניתוח נתונים המתייחסים לפריט מזון שלם ולא למרכיב תזונתי מסוים בתוך המזון. יתכן גם שהקשר בין צריכת מזון לסיכון למחלה אינו ישיר, אלא מושפע מרמות פעילות של אנזימים מטבוליים שונים בגוף. אנזימים אלו מקודדים בדרך כלל על ידי גנים פולימורפים. תיקון עתידי של תוצאות המחקרים בתלות בפולימורפיזמים גנטיים בפרט מסוים עשוי להביא לשינוי בתוצאות המחקרים. • שנית, יתכן והבעיה נעוצה בבחירה לא מתאימה של נקודות סיום למחקר. מחקרים רבים אינם מתוכננים לבחון אפקט של מניעת סרטן עצמו, אלא בוחנים ירידה בהישנות של אדנומות במעי למשל. אם גורמי הסיכון התזונתיים לאדנומות שונים מאלו לסרטן יתכנו תוצאות שליליות למחקר. • שלישית, יתכן ויש שגיאה שיטתית בתכנון מחקרי ההתערבות. שגיאה שיטתית כזו יכולה לנבוע מבחירה של מרכיב מזון ספציפי במקום מזון שלם, בבחירת מינון שגוי של תוסף תזונתי, או משך התערבות קצר מדי, ומתן פריט ההתערבות בלוח זמנים שגוי הן מבחינת לוח הזמנים היומי והן מבחינת קבוצת הגיל בה מתוכננת ההתערבות. יתכן והתערבויות תזונתיות בגיל הבגרות המתקדמת כבר אינן בעלות חשיבות למניעת סרטן, וכי יש לבצע את ההתערבות בגילאי הילדות או הבגרות הצעירה.

מחקרי התערבות בבני אדם, ובמיוחד אלו הבוחנים יכולת למניעה ישירה של סרטן, הם יקרים מאד ודורשים שנים רבות להשלמתם. לאור הכישלון היחסי במחקרים שבוצעו עד כה מומלץ להגביר את המאמצים להבנה מדויקת יותר של תופעת ההגנה מפני סרטן של פריטים בתזונה, תוך חידוד ההבנה בתחום האינטראקציה בין תזונה וגניםבגופנו לפני הרחבת הפעילות המחקרית ההתערבותית בתחום זה.

References:

Albanes D,Heinonen OP,et al.Effects of alpha-tocopherol and beta-carotene supplements on cancer incidence in the Alpha-Tocopherol Beta-Carotene Cancer Prevention Study.Am J Clin Nutr 1995;62(6 Suppl):1427s-30s.

Albanes D,Malila N,et al.Effects of supplemental alpha-tocopherol and beta-carotene on colorectal cancer:results from a controlled trial (Finland).Cancer Causes Control 2000 Mar;11(3): 197-205.

Alberts DS,Martinez ME,et al.Lack of effect of a high-fiber cereal supplement on the recurrence of colorectal adenomas.Phoenix Colon Cancer Prevention Physicians' Network.N Engl J Med 2000 Apr;342(16):1156-62.

Anonymous.The alpha-tocopherol, beta-carotene lung cancer prevention study: design, methods, participant characteristics, and compliance.The ATBC Cancer Prevention Study Group.Ann Epidemiol 1994;4(1):1-10.

Baron JA,Beach M,et al.Calcium supplements for the prevention of colorectal adenomas. Calcium Polyp Prevention Study Group.N Engl J Med 1999;340(2):101-7.

Blot WJ, Li JY,et al.Nutrition intervention trials in Linxian,China:supplementation with specific vitamin/mineral combinations,cancer incidence,and disease-specific mortality in the general population.J Natl Cancer Inst 1993;85(18):1483-92.

Blot WJ,Li JY,et al.The Linxian trials:mortality rates by vitamin-mineral intervention group.Am J Clin Nutr 1995;62(6 Suppl):1424s-6s.

Bonithon Kopp C,Kronborg O,et al.Calcium and fibre supplementation in prevention of colorectal adenoma recurrence:a randomised intervention trial.European Cancer Prevention Organisation Study Group.Lancet 2000 Oct;356(9238):1300-6.

Buring JE, Hennekens CH.Randomized trials of primary prevention of cardiovascular disease in women. An investigator's view.Ann Epidemiol 1994;4(2):111-4.

Burn J, Chapman PD,et al.The protocol for a European double-blind trial of aspirin and resistant starch in familial adenomatous polyposis: the CAPP study.Concerted Action Polyposis Prevention.Eur J Cancer 1995;31a(7-8):1385-6.

Chlebowski RT, Grosvenor M.The scope of nutrition intervention trials with cancer-related endpoints.Cancer 1994;74(9 Suppl):2734-8.

Clark LC,Combs GF,et al.Effects of selenium supplementation for cancer prevention in patients with carcinoma of the skin.A randomized controlled trial.Nutritional Prevention of Cancer Study Group.JAMA 1996;276(24):1957-63.

Earnest DL,Sampliner RE,et al.Progress report: the Arizona phase III study of the effect of wheat bran fiber on recurrence of adenomatous colon polyps.Am J Med 1999;106(1a):43s-45s.

Faivre J,Couillault C,et al.Chemoprevention of metachronous adenomas of the large bowel:design and interim results of a randomized trial of calcium and fibre.ECP Colon Group.Eur J Cancer Prev 1997;6(2):132-8.

Greenberg ER, Baron JA,et al.A clinical trial of antioxidant vitamins to prevent colorectal adenoma. Polyp Prevention Study Group.N Engl J Med1994;331(3):141-7.

Lanza E, Schatzkin A,et al.The polyp prevention trial II:dietary intervention program and participant baseline dietary characteristics.Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 1996;5(5):385-92.

Lee IM, Cook NR,et al.Beta-carotene supplementation and incidence of cancer and cardiovascular disease: the Women's Health Study.J Natl Cancer Inst 1999;91(24):2102-6.

Lee JJ, Lieberman R,et al.Design considerations for efficient prostate cancer chemoprevention trials.Urology 2001 Apr;57(4 Suppl 1):205-12.

Li BP,Taylor R,et al.Linxian nutrition intervention trials.Design,methods,participant characteristics,and compliance.Ann Epidemiol 1993;3(6):577-85.

Li JY,Taylor PR,et al. Nutrition intervention trials in Linxian,China:multiple vitamin/mineral supplementation,cancer incidence,and disease-specific mortality among adults with esophageal dysplasia.J Natl Cancer Inst 1993;85(18):1492-8.

MacLennan R,Macrae F,et al.Randomized trial of intake of fat,fiber,and beta carotene to prevent colorectal adenomas.The Australian Polyp Prevention Project.J Natl Cancer Inst 1995;87(23):1760-6.

Malila N,Virtamo J,et al.The effect of alpha-tocopherol and beta-carotene supplementation on colorectal adenomas in middle-aged male smokers.Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 1999;8(6):489-93.

Mark SD,Liu SF,et al.The effect of vitamin and mineral supplementation on esophageal cytology:results from the Linxian Dysplasia Trial.Int J Cancer 1994;57(2):162-6.

McKeown Eyssen GE, Bright See E,et al.A randomized trial of a low fat high fibre diet in the recurrence of colorectal polyps.Toronto Polyp Prevention Group.J Clin Epidemiol 1994;47(5):525-36.

Omenn GS,Goodman GE,et al.Risk factors for lung cancer and for intervention effects in CARET,the Beta-Carotene and Retinol Efficacy Trial.J Natl Cancer Inst 1996;88(21):1550-9.

Pietinen P,Malila N,et al.Diet and risk of colorectal cancer in a cohort of Finnish men. Cancer Causes Control 1999;10(5):387-96.

Rautalahti MT,Virtamo JR,et al.The effects of supplementation with alpha-tocopherol and beta-carotene on the incidence and mortality of carcinoma of the pancreas in a randomized, controlled trial.Cancer 1999;86(1):37-42.

Redman C,Scott JA,et al.Inhibitory effect of selenomethionine on the growth of three selected human tumor cell lines.Cancer Lett 1998;125(1-2):103-10.

Rexrode KM,Lee IM,et al.Baseline characteristics of participants in the Women's Health Study.J Womens Health Gend Based Med 2000 Jan-Feb;9(1):19-27.

Schatzkin A,Lanza E,et al.Lack of effect of a low-fat, high-fiber diet on the recurrence of colorectal adenomas.Polyp Prevention Trial Study Group.N Engl J Med 2000 Apr;342(16):1149-55.

Schatzkin, A., E. Lanza, et al. (1996). “The polyp prevention trial I: rationale, design, recruitment, and baseline participant characteristics.” Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 5(5): 375-83.

Taylor, P. R., B. Li, et al. (1994). “Prevention of esophageal cancer: the nutrition intervention trials in Linxian, China. Linxian Nutrition Intervention Trials Study Group.” Cancer Res 54(7 Suppl): 2029s-2031s.

Varis, K., P. R. Taylor, et al. (1998). “Gastric cancer and premalignant lesions in atrophic gastritis: a controlled trial on the effect of supplementation with alpha-tocopherol and beta-carotene. The Helsinki Gastritis Study Group.” Scand J Gastroenterol 33(3): 294-300.