נגישות
Review 6

גיליון 6 – תזונה וסרטן, מאי 02

תזונה – הגורם הסביבתי הדומיננטי במניעת סרטן, ד"ר גילה רוזן

ד"ר גילה רוזן המחלקה לתזונה קלינית, מרכז רפואי רמב"ם

הסרטן, בדומה למחלות כרוניות המתפתחות בשלבים, מושפע במידה רבה מגורמים סביבתיים על-פי המטען הגנטי האישי. התזונה ממוקמת בראש סולם הגורמים הסביבתיים המשפיעים על התחלואה, והיא נאמדת בכ- 35%, והשפעתה על סרטן גדולה מזו של העישון. השפעתה של התזונה על הגוף היא הממושכת, הרציפה והמשמעותית מבין הגורמים אליהם אנו נחשפים במהלך חיינו ומתחילה עוד בשלב הטרום לידתי. למרות, שחקר הקשר בין תחלואה ותזונה הנו בעייתי ביותר, ממצאים עוקבים ממחקרים רבים מצטרפים יחד ומאפשרים מתן המלצות תזונתיות למניעת סרטן.

מחלות הסרטן הנן גורם התמותה השני בהיקפו בעולם המערבי. תקציבים רבים הושקעו בחקר האטיולוגיה של המחלה, אך היות ולא מדובר במחלה אחת, המחקר הוא מורכב ביותר.

ככלל הסברה היא, כי מצבנו הבריאותי במהלך חיינו הנו תוצאה של אינטראקציה בין המטען הגנטי שלנו לבין השפעות סביבתיות. כבר שנים רבות נחשבת התזונה לגורם הסביבתי המוביל בהקשר למחלת הסרטן. כאשר סוקרים את אחוז ההשפעה המשוער של התזונה בדיווחים שונים, עומד הממוצע על 35%. מספר זה גבוה אף מאחת ההשפעות המקושרות ביותר לסוגי סרטן מסוימים – העישון, שהשפעתו נאמדת ב – 30%.

כיצד מוסברת ההשערה שלתזונה מקום כה מרכזי בהשפעה על התפתחות ממאירויות? השפעתה של התזונה על הגוף היא הממושכת, הרציפה והמשמעותית מבין הגורמים אליהם אנו נחשפים במהלך חיינו ומתחילה עוד בשלב הטרום לידתי. גופנו נחשף דרך האוכל לכמויות אדירות ומגוונות של חומרים, חלקם בעלי פוטנציאל מזיק ביותר וחלקם בעלי פוטנציאל מונע תחלואה.

מאמר זה בא לסכם את ההסכמות הקיימות כיום בהקשר למניעת סרטן בעזרת התזונה ככלל, ללא התייחסות לרכיבים ספציפיים – נושא שיידון בהרחבה במאמרו של ד"ר גד רנרט. תחילה ברצוני להציג את שיטות המחקר ואת הבעייתיות הכרוכה בחקר הנושא.

תזונה וסרטן – שיטות המחקר

תצפיות אפידמיולוגיות – החשד הראשוני לקשר בין מחלה זו או אחרת לבין הרגלי חיים מבוסס תמיד בשלב התחלתי על תצפיות אפידמיולוגיות. על-פי תצפיות ובדיקות התכנות סטטיסטיות מתגבש רעיון: אלו גורמים יכולים להיות אחראים למחלה מסוימת בקרב אוכלוסיות שונות. דוגמא לקשר מסוג זה שנידון רבות הנו הקשר שבין רמות השומן בתפריט לסרטן השד, המתקבל מקורלציות בתצפיות אקולוגיות (תרשים מספר 1).

תרשים מס' 1: הקורלציה בין צריכת שומן לתמותה מסרטן שד בארצות שונות

מחקרי מהגרים – כדי לאשש את ההנחה שהגורם אכן סביבתי ולא גנטי, נוטים ללוות את התצפיות האקולוגיות בבדיקות מעקב אחר מהגרים מקרב אוכלוסיות שונות. דוגמה כזו ניתן לראות בסקר שבדק את נתוני התחלואה במספר סוגי סרטן בקרב מהגרים ממוצא יפני לעומת אזרחי ארה"ב ותיקים. נמצא, כי שני דורות לאחר ההגירה זהה רמת התחלואה בסרטן שד לזו של התושבים הותיקים. מכאן ברור, כי הגורם שמונע תחלואה בסרטן שד אצל היפניות הגדלות ביפן, אינו גנטי, כי אם סביבתי.

מחקרי Case-Control – שלב המחקר המתקדם הבא לבדיקת מעורבות גורם חשוד הוא מחקר Case-Control. במחקר מסוג זה מבצעים איסוף נתונים לגבי אנשים שחלו במחלה מסוימת בהשוואה למקרי בקרה דומים שלא חלו, ומחפשים אם היה הבדל משמעותי בחשיפה לגורם הנבדק.

דוגמה למחקר בו נעשה מעקב אחר צריכה כמותית של מזונות שונים (בעיקר עתירי שומן וקלוריות) בקרב חולות בסרטן שד לעומת קבוצת בקורת. הממצאים מראים כי הסיכון היחסי (Relative Risk) לחלות בסרטן שד נמצא גבוה יותר ברמות צריכה גבוהות של בשר בקר, בשר חזיר וממתקים. לעומת זאת, לא נמצא הבדל משמעותי בתחלואה לגבי מזונות אחרים (אפילו אם הייתה בהם תכולת שומן גבוהה) בכל רמות הצריכה.

המחקר מדויק יותר כאשר הביצוע הנו פרוספקטיבי לעומת רטרוספקטיבי.

מחקרים בבע"ח ובתרביות רקמה – במחקרים מסוג זה לוקחים גורם חשוד ומנסים להשרות סוגי סרטן שונים בבע"ח או בתאים תוך חשיפה אליו. הוכחה במחקר מסוג זה יכולה לסייע בפענוח מנגנון המעורבות של הגורם בתחלואה, אבל לא תמיד ניתן להשליך מתוצאותיו לגבי בני-אדם.

מחקרי התערבות רנדומלים כפולי סמיות (RCT) – שיטת המחקר הנחשבת לשלב המתקדם ביותר היא שימוש בגורם הנבדק במחקר רנדומלי, כפול סמיות בבני אדם. היות ולא ניתן לגרום נזק מכוון לנבדקים, מחקר מסוג זה יבדוק לרוב השפעה מונעת, או מיטיבה של גורם מסוים על ידי נתינתו למחצית הנבדקים בלבד. למרות ששיטת מחקר זו אמורה לתת תשובות חד משמעיות, לא כך הדבר. סיבות אפשריות לכך מפורטות בהמשך.

חקר הקשר בין תזונה וסרטן – בעיות חקר הקשר בין תחלואה ותזונה כגורם סביבתי, הנו בעייתי ביותר. מעבר לכל הבעיות המוכרות בחקר הרגלי תזונה (הטיות זיכרון-במיוחד במחקר רטרוספקטיבי, טעויות בכמויות, טעויות בתכולת רכיבים ועוד) קיימות בעיות ספציפיות נוספות:

קביעת המועד הרלוונטי להשפעת החשיפה לגורם התזונתי הנבדק – היות וההשפעה של החשיפה למזון מצטברת לאורך כל החיים ומצד שני מחלת הסרטן הנה מחלה רב שלבית, כאשר בודקים השפעת גורם מסוים על התפתחות מחלת הסרטן, לא ניתן לדעת מהי תקופת החשיפה הקריטית. אם נחזור לדוגמה של סרטן השד, האם גיל הינקות חשוב, גיל הנערות עת צומחת רקמת השד? ואולי התקופה הנוכחית בה נמצאת הנבדקת?

בידוד הגורם התזונתי הנבדק – ברמה המחקרית הטהורה היה רצוי לבודד ולבדוק את ההשפעה של גורם מסוים יחיד בכל פעם. במחקר בתזונה מצב זה אינו אפשרי, ללא קשר לשיטת המחקר, משתי סיבות עיקריות:

1. רכיבי התזונה במזון מגיעים משולבים זה בזה ויש ביניהם השפעות גומלין גם ברמת הספיגה וגם ברמת המטבוליזם. ניסיונות לבודד גורם מביאים לעיתים לתוצאות שונות לחלוטין מהמקווה.

2. קיימות השפעות גומלין בין גורמי תזונה לבין גורמים סביבתיים נוספים, וקשה לקבוע מה משקלו של הגורם התזונתי מתוך מכלול הגורמים המשפיעים על היארעות סרטן מסוג מסוים. דוגמה לכך ניתן לראות בתרשים מספר 2 המתאר מחקר שבדק את הסיכון היחסי לסרטן ריאה כפונקציה של אכילת ירקות ירוקים ועישון. התוצאות מלמדות, שלצריכת הירקות הייתה השפעה מיטיבה אצל המעשנים בכל דרגות העישון (קל עד כבד), וברור שמחקר הבודק רק את הקשר בין צריכת ירקות ירוקים וסרטן ריאה מבלי לקחת בחשבון את גורם העישון (שנבדק במחקר זה) היה נותן תוצאות פחות מדויקות. לצערנו זה המצב במידה כזו או אחרת בכל מחקר, היות ובמציאות אנו חשופים בו זמנית לעשרות ומאות גורמים הנמצאים באינטראקציה וכמעט בלתי אפשרי להתחשב בכולם.

ידוע גם, שאנשים אשר מקפידים על "תזונה נכונה" לרוב גם מעשנים פחות ומתעמלים יותר, המהווים גורמים מבלבלים, מה שמקשה על בידוד הגורם התזונתי.

תרשים מס' 2: סיכון יחסי לסרטן ריאה כפונקציה של אכילת ירקות ירוקים ועישון

שונות גנטית בין פרטים באוכלוסייה – אחד הגורמים המבלבלים הנחקרים באינטנסיביות בהקשר של יחסי הגומלין תזונה וסרטן הוא השונות במטען הגנטי בין פרטים באוכלוסייה. שונות זו יוצרת מצב בו אותו מזון יכול לתת אפקט שונה אצל פרטים שונים. מהו המנגנון מאחורי תופעה זו? התהליך הניאופלסטי הנו תהליך רב שלבי שמעורבים בו תהליכים של שינוי בצופן הגנטי המקודד בחומר הגנטי (DNA) של התא. השינויים יכולים להיות על רקע תהליכים שונים ומערבים אנזימים משני סוגים: Phase 1 enzymes אשר, בתהליכי חמצון-חיזור בעיקר, מסוגלים להפוך תרכובות שונות מהמזון לחומרים בעלי פוטנציאל קרצינוגני בגוף , ולעומתם Phase 2 enzymes המסוגלים לבצע לחומרים המזיקים קוניוגציה וליצור תרכובות מסיסות יותר הניתנות לסילוק מהגוף. כיום ידוע, כי קיימת שונות ברמת הפעילות של אנזימים אלו אצל פרטים שונים, מצב המכונה פולימורפיזם גנטי. כאשר יש פעילות נמוכה של אנזימי Phase 1 תהייה יצירה איטית יחסית של חומרים קרצינוגניים, מה שמאפשר חשיפה לגורמים שונים עם סיכון מופחת משמעותית להיווצרות חומרים קרצינוגניים. לעומת זאת, כאשר יש פעילות נמוכה של אנזימי Phase 2 מתן מזונות המכילים חומרים בעלי יכולת לשפעל אנזימים אלו וליצור הגנה מפני ממאירויות יהיה פחות אפקטיבי. דוגמאות למעורבות אנזימי Phase 1 & Phase 2 בתהליכים מסוג מעודד ומונע סרטן יידונו בהמשך בהקשר למזונות שונים.

היות וההשפעה של החשיפה למזון מצטברת לאורך כל החיים ומצד שני מחלת הסרטן הנה מחלה רב שלבית, לא ניתן לדעת מהי תקופת החשיפה הקריטית בהשפעת גורם מסוים על התפתחות מחלת הסרטן. בסרטן השד לדוגמא, האם גיל הינקות חשוב? גיל הנערות עת צומחת רקמת השד? ואולי התקופה הנוכחית בה נמצאת הנבדקת?

השפעתם גורמים תזונתיים על תחלואה בסרטן

משקל הגוף, מאזן האנרגיה ותחלואה בסרטן

משקל עודף נמצא קשור לתחלואה מוגברת בסרטן הקולון, שד (פוסטמנפאוזלי), רירית הרחם, כליות, שלפוחית השתן ואולי שחלות. מנגנונים אפשריים:

הגבלה קלורית(Energy Restriction) מפחיתה תחלואה במחקרי בעלי חיים שיטת ההגבלה הקלורית הוכיחה עצמה יעילה ביותר להארכת תוחלת חיים וצמצום תחלואה. יחד עם זאת חשוב לזכור, כי אצל בני-אדם ההגבלה הקלורית לא הוכיחה עצמה באותו אופן, ובמחקר האחיות לדוגמא הודגם, כי הנשים הרזות ביותר (18>BMI) סבלו יותר מסרטן השד מאשר נשים במשקל תקין, בדומה לנשים השמנות.

צריכה גבוהה של אנרגיה מגבירה ייצור של רדיקלים חופשיים מנגנון נוסף שדווח ונחקר רבות קשור לייצור מוגבר של רדיקלים חופשיים, כאשר צריכת האנרגיה גבוהה. ידוע כי רדיקלים חופשיים מסוגלים לגרום נזק ישיר לחומר הגנטי ולהשרות מוטציות. מצבים בהם יש דלקת כרונית וייצור רדיקלים מוגבר נוטים לעיתים קרובות להביא לשינויים ממאירים. שוב, למרות קשר זה, מתן נוגדי חמצון לא הוכיח עצמו כבעל ערך מגן, בעיקר משום שמתן מוגבר של נוגד חמצון מסוים יכול לגרום תוצאות בלתי צפויות ולהפר את המאזן הכולל. נושא נוגדי החמצון כתוסף נפרד רחוק מלהיות מומלץ כיום כהמלצה גורפת.

צריכה גבוהה של אנרגיה מעלה רמות אינסולין מנגנון אפשרי שלישי קשור לרמות אינסולין, אשר בהכרח גבוהות יותר ככל שצריכת האנרגיה עולה. מחקרים מראים, כי גידולים ממאירים נפוצים באדם (כולל אלו שצוינו בראש הפסקה) נוטים להשרות היפראינסולינמיה עם תנגודת לאינסולין בתאים הבריאים, בעוד הם עצמם נהנים מאספקת גלוקוז מוגברת ללא תנגודת לאינסולין. לאחר הוצאת הגידול הראשוני חוזרות רמות האינסולין לנורמה.

משקל גוף גבוה קשור עם רמות גבוהות של אסטרוגן בהקשר של סרטן שד מנגנון נוסף אפשרי הוא הקשר בין משקל גוף לרמות אסטרוגן. קשר זה בא לידי ביטוי החל במשקל הלידה – ככל שהוא גבוה יותר עולה הסיכון לסרטן שד, ויתכן והגורם הוא חשיפה תוך רחמית מוגברת לאסטרוגן. בצעירות פרה-מנופאוזליות השמנת יתר קשורה דווקא לסיכון מופחת, היות והוא מהווה גורם המשבש את רמות האסטרוגן התקינות ואת סדירות המחזור. לעומת זאת, בנשים לאחר המנפאוזה ההשמנה היא גורם ישיר לייצור אסטרוגן מוגבר.

ההמלצה הגורפת היום למניעת סרטן היא שמירה על משקל גוף תקין והימנעות מעודפי פחמימות פשוטות ושומן.

צריכת פירות, ירקות, דגנים מלאים ותחלואה בסרטן

נושא נוסף שיש בנוגע אליו הסכמה גורפת הנו הקשר ההפוך שבין צריכת פירות וירקות לתחלואה בסרטן. שונות רבה בשיטות המחקר מקשה על סיכום הממצאים, אך ברור כי הגברת כמות הפירות, הירקות והדגנים המלאים בתפריט מצמצמת הסיכון לתחלואה במגוון סוגי סרטן, בעיקר פה, לוע, ושט, ריאות, קיבה, קולון ופי הטבעת. כמו כן, ולא פחות חשוב, אין עדויות להגברה של ממאירות משום סוג בצריכה גבוהה של מזונות אלה.

מנגנונים אפשריים:

● פיטוכימיקלים מזונות אלו מכילים מגוון פיטוכימיקלים המסוגלים להשרות פעילות של Phase 2 Enzymes. למשל ירקות ממשפחת המצליבים (כרוב, כרובית, ברוקולי, שום) מכילים אינדולים אשר משפעלים את ה – GST, גלוטטיון S טראנספראז, המבצע דה-טוקסיפיקציה לחומרים קרצינוגנים כגון אמינים הטרוציקליים (הנוצרים מבישול יתר של חלבון). ברור כי פרטים שונים הנם בעלי רמות פעילות שונה של האנזים, עובדה היכולה להסביר מדוע תוצאות המחקרים אינן עקביות.

● אנטיאוקסידנטים מזונות אלו מכילים מגוון חומרים בעלי יכולת נוגדת חמצון. החומרים מופיעים במבנה מרחבי פעיל, בליווי חומרים המעצימים את פעילותם ומסייעים לספיגה. בניגוד לתוספות סינטטיות, בצריכת פירות וירקות אין כל סכנה למינון יתר, או להפרת איזון בין נוגדי החמצון השונים.

● סיבים תזונתיים למזונות אלו תכולה גבוהה של סיבים תזונתיים מסיסים ובלתי מסיסים. סיבים מסיסים מסייעים בהפחתת רמות אינסולין, ובכך תורמים למניעה דרך דיכוי מנגנון ההיפראינסולינמיה שהוזכר בהקשר למשקל יתר. בנוסף, הסיבים הבלתי מסיסים תורמים למיסוך רעלנים וקיצור זמן שהייתם במעי, על-ידי יצירת צואה נפחית וזירוז פריסטלטיקה.

ההמלצה הגורפת היא לצרוך לפחות 5 מנות של פירות וירקות ליום, ולהרבות ככל האפשר בצריכת מוצרים "מלאים" שלא עברו ליטוש. כמובן, מומלץ לצרוך מזונות אלו ממקורות מהימנים שאינם מותירים שאריות ריסוס, ואם אפשר רצוי ממקור גידול אורגני.

צריכת שומן ותחלואה בסרטן

בניגוד לנושאים הקודמים, הנושא של השפעת השומן על התחלואה בסרטן עדיין שנוי במחלוקת. הסיבה המרכזית לכך, לדעתי, נעוצה בעובדה שהמחקרים התמקדו עד לאחרונה בכמות השומן בתפריט, במקום בסוג השומן  שהוא כנראה נקודת המפתח.

מחקרים חדשים אשר בדקו את הקשר בין סוגי שומנים לסרטן השד הראו, כי לשומן רב"ר מסוג אומגה 6 השפעה חזקה על הגברת הסיכון לתחלואה בסרטן שד, בעוד שלשומן רווי השפעה חלשה. לעומת זאת, לשומן רב"ר מסוג אומגה 3 הייתה השפעה מונעת חלשה, ללא משמעות סטטיסטית. עובדות אלו מסבירות מדוע שומן ככלל נמצא קשור בעבר לסיכון מוגבר עם היארעות סרטן שד, והתוצאות הבלתי עקביות נבעו מכך שההשפעה של הסוגים השונים אינה זהה ואף מנוגדת. עובדות אלו גם מסבירות באופן חלקי, מדוע נשים יפניות שתזונתן עשירה באופן טבעי בשמני אומגה 3 ודלה בשמני אומגה 6 סבלה משמעותית פחות מסרטן השד. במודלים מחקריים עם בע"ח נמצאו חומצות השומן EPA ו – DHA יעילות משמעותית בהאטת התפתחות גידולים ממאירים מסוג ממאירויות שד, פרוסטטה וקולון.

חשוב לציין כי אין עדין המלצות גורפות, בין היתר עקב מורכבות הנושא. לדוגמה, למרות ההשפעה השלילית הברורה של שומנים מסוג אומגה 6, כגון חומצה לינולאית, הרי שתוצר שלה (הנוצר במערכת העיכול של מעלי גירה) – Conjugated Linoleic Acid הוכח כחומר פוטנטי במניעת סרטן במספר מודלים מחקריים.

מנגנונים אפשריים:

 שומנים מסוג אומגה 6 מעלים את רמות האינסולין

מנגנון רמות האינסולין שוב מופיע בהקשר לסוג השומן, היות ושומנים מסוג אומגה 6 מעלים את כמות האינסולין הנחוצה על-ידי דיכוי התבטאות הרצפטור לאינסולין מסוג GLUT-4 על-פני התאים, לעומתו שומני אומגה 3 מסייעים להפחתת כמות האינסולין ונירמולה.

● לשומנים מסוג אומגה 3 השפעה על פעילות המערכת החיסונית

מחקרים הראו שאצל חולי סרטן יש פעילות מופרעת של מגוון גורמי חיסון, ויתכן כי אומגה 3 משפרת תגובתיות זו, אם כי חסרות עדיין עדויות ישירות לכך.

● אומגה 3 משפיעה על חדירות הממברנות

העשרת הממברנות בשומנים מסוג אומגה 3 משפרת את חדירות הממברנות ואת התקשורת הבין תאית

מנגנון זה הנו משוער וטרם הוכח.

ההמלצה המקובלת היום תומכת בהפחתה יחסית של שמנים מסוג אומגה 6 בתפריט, ובהגברת השימוש בשמנים מסוג אומגה 3.

ההמלצה הנה עדיין בעד הקטנת סך השומן בתפריט, למרות שהקשר בין צריכת השומן הכוללת לבין תחלואה בסרטן לא הוכחה באופן חד משמעי.

אין סימוכין לכך, שכמות השומן הכוללת משפיעה על התחלואה. בהתייחס לסוג השומן, ההמלצה המקובלת היום תומכת בהפחתה יחסית של שמנים מסוג אומגה 6 בתפריט, ובהגברת השימוש בשמנים מסוג אומגה 3.

השפעת צורת הכנת המזון על התחלואה בסרטן

לא ניתן להשלים מאמר הדן במניעת סרטן על-ידי תזונה מבלי להתייחס גם לגורמים מזיקים המגבירים סיכון לתחלואה. צריכת בשר הוזכרה פעמים רבות בהקשר שלילי, כאשר בדומה לשומן יתכן והאשם לא היה בבשר עצמו, אלה בצורת העיבוד וההכנה שלו.

בבשר Well Done נוצרים מחומצות האמינו אמינים הטרוציקלים, אשר הופכים בגוף לחומרים קרצינוגניים פוטנטים ביותר בתווך אנזימי Phase 1. בדומה לשונות שפורטה לגבי אנזימי Phase 2, יש הבדל בפוטנציאל הרעילות בהתאם לרמת הפעילות האנזימטית. במקרה זה אנשים בעלי פעילות אנזימטית נמוכה יוצאים נשכרים. גם חומרי השימור של המזון כגון ניטריטים הם חומרים בעלי פוטנציאל מסרטן גבוהה. כמוהם מזונות ששומרו במלח, היות ויש קשר מוכח חזק בין מליחות המזון והסיכון לסרטן רירית הקיבה.

ההמלצה הרשמית הקיימת כיום מייעצת להפחית את צריכת הבשר האדום, אם כי לדעתי ההמלצה היותר מדויקת הייתה צריכה לדון בצורות הכנת בשר בטוחות ובהימנעות מבשר משומר.

 

לסיכום הסרטן, בדומה למחלות כרוניות המתפתחות בשלבים, מושפע במידה רבה מגורמים סביבתיים על-פי המטען הגנטי האישי. עדויות אפידמיולוגיות ומחקריות מציבות את התזונה בראש סולם הגורמים הסביבתיים, כאשר מאמר זה התמקד במזונות ובמנגנונים ולא פורטו בו ההשפעות של רכיבים תזונתיים ספציפיים.

המידע המצטבר מראה כי השמנת יתר, עודפי סוכר, שומן מסוג אומגה 6 ומלח בתפריט מהווים גורמי סיכון בעוד העשרת התפריט בפירות, ירקות ודגנים מלאים מגנה מפני ממאירות.

לבד מהגורמים התזונתיים מומלצת הימנעות מאלכוהול ותוספת פעילות גופנית סדירה, כגורמים חשובים נוספים לשמירת הבריאות ולמניעה של מחלת הסרטן.