נגישות

גיליון 7 – בריאות נשים, ספט' 02

טיפול הורמונלי חלופי בגיל המעבר- עובדות ודילמות, עדכון 2002, ד"ר ברי קפלן

ד"ר ברי קפלן, סגן נשיא האגודה הישראלית לגיל המעבר
סגן מנהל לענייני הקהילה, מחלקת נשים ויולדות, מרכז רפואי רבין

הטיפול ההורמונלי החלופי מצוי בשימוש כבר למעלה מ-30 שנה להקלת הסימפטומים המאפיינים את גיל המנופאוזה, להפחתת תחלואה באוסטאופורוזיס ובמחלות לבכליליות. למרות זאת, התחלת טיפול זה מהווה עדיין את אחת הדילמות הקשות ביותר למענה עבור נשים בתקופת חיים זו, בשל החשש מעליה בסיכון לסרטן הרחם והשד.
כדי לתת מענה לאישה המתלבטת בבעיה זו, יש לשקול את היתרונות והחסרונות של טיפול הורמונלי חלופי לגבי כל אישה. את ההחלטה על האישה לקבל יחד עם הרופא המטפל.

תוחלת החיים של נשים בישראל כיום היא כ-80 שנה, מכאן שנשים בישראל צפויות לחיות כ-1/3 מחייהן לאחר תקופת המעבר.
השימוש בטיפול הורמונלי חלופי בגיל המעבר מהווה את אחת השאלות הקשות ביותר למענה עבור נשים העומדות בפני השינויים העומדים לפניהן בתקופת חיים זו.
גיל המעבר מתאפיין בירידה בייצור אסטרוגן, ירידה זו גורמת להופעת תסמינים הקשורים בחוסר אסטרוגן, שהבולטים ביניהם הינם גלי חום, הזעות בעיקר בלילה, נדודי שינה, ומתלוות אליהם אטרופיה של הנרתיק וצינור השתן המלווים ביובש בנרתיק, אי נוחות בקיום יחסי מין והפרעות במערכת השתן. לתסמינים אלה השפעה רבה על איכות חייהן של נשים רבות.
עם העלייה בגיל האישה חלה עלייה בשיעור התחלואה ממחלות לב, ירידה במסת העצמות הגורמת לשברים, וירידה קוגניטיבית, אשר הבולטת בהופעותיה הינה מחלת האלצהיימר.
הטיפול ההורמונלי החלופי (HRT) נמצא בשימוש כבר יותר מ-30 שנה ידוע כמקל על תופעות גיל המעבר (1), משפר את איכות החיים, מקטין את האטרופיה בדרכי המין והשתן, מקטין את הירידה בחשק המיני, עשוי להקטין את הירידה במסת העצם ובכך להקטין את הסיכון לפתח שברים בעצמות, ועשוי להפחית סיכון למחלות הלב ומערכת הדם.
ברם, רופאים מסויימים חוששים ממתן טיפול הורמונלי חלופי למטופלותיהם בשל חשש שהטיפול יגביר את הסיכון לפתח סרטן ובעיקר סרטן שד ורחם.
בנוסף לאותו בילבול סביב היתרונות הקרדיווסקולרים, אשר הופיע לאחר פירסום מחקר HERS (2), הופיעו לאחרונה עבודות המעלות סימני שאלה לגבי מחקר זה, ויתר על כן, קיימת גם דילמה בנושא האוסטאופורוזיס: האם מניעת הירידה במסת העצם אכן מביאה בעקבותיה אכן גם ירידה בסיכון לפתח שברים?
כמובן קיימת תמיד גם השאלה של סיכוני התפתחות ממאירויות ובעיקר סרטן השד, ושקילת יתרונות הטיפול אל מול חסרונותיו.
במקביל להתלבטויותיו של הרופא מתחבטת גם האישה המתקרבת לגיל המעבר באם לקבל טיפול הורמונלי חלופי.
הטיפול המוכר בראשי התיבות ERT (Estrogen Replacment Therapy) מיועד לנשים לאחר כריתת רחם ומכיל אסטרוגן בלבד, ו – HRT (Hormone Repalcement Therapy) מיועד לנשים בעלות רחם ומכיל אסטרוגן בשילוב פרוגסטרון בצורה מחזורית או ממושכת.
כדי לתת מענה לאישה המתלבטת בבעיה זו יש לשקול מהם היתרונות של טיפול הורמונלי חלופי ומהם החסרונות לגבי כל אישה. את ההחלטה על האישה לקבל יחד עם הרופא המטפל בה.

טיפול הורמונלי חלופי ותופעות ראשוניות של גיל המעבר
ההוריה העיקרית למתן טיפול הורמונלי הינה בעיקר לנשים הסובלות מתופעות ראשונות של גיל המעבר: כגון גלי חום (1), הזעות, הפרעות בשינה, דפיקות לב מואצות ולא סדירות, ירידה בחשק המיני ועוד. בנוסף, מניעת תופעות בדרכי המין והשתן הנובעות מאטרופיה וגינלית ואורטרלית. מחקרים רבים בעבר ובהווה איששו הוריה זו ולכן אין ויכוחים בספרות בנושא זה.

אין התמדה בקשר בין הטיפול ההורמונלי לבין התחלואה והתמותה מסרטן השד. אין הוכחות לכך שנטילת טיפול אסטרוגני מגבירה את הסיכון לסרטן שד. טיפול משולב הכולל פרוגסטרון מעלה את הסיכון יותר מאשר הטיפול באסטרוגנים בלבד
המסקנה החשובה ביותר של סקירת ספרות זו היא, שמחקרים נוספים בנושא כנראה לא ישנו מסקנה זו

טיפול הורמונלי חלופי ומחלות לב וכלי דם
מחקרים תצפיתיים על טיפול הורמונלי, הכולל אסטרוגן או אסטרוגן ופרוגסטרון, הראו ירידה של 45%-35 במחלות לב וכלי דם למשתמשות בטיפול (4-3).
במחקר האחיות נמצאה ירידה משמעותית (31%) במקרים של מחלת לב כלילית בזמן תקופת המחקר (1994-1980). הירידה קשורה כנראה להפסקת עישון (13%), לשיפור בתזונה (16%), ולעליה בשימוש בטיפול הורמונלי חלופי לאחר המנופאוזה (9%).

מניעה ראשונית
המסקנות המתבקשות בשלב זה לגבי נשים בריאות, תלויות בתוצאות של מחקרים מוחלטים יותר המתבצעים כיום WHI), RUTH). נקודת המוצא של מחקרים אלה הינה כי מניעה קלה יותר מריפוי. לכן, על הרופאים לעודד נשים ללא היסטוריה של מחלות לב לנהל אורח חיים בריא הכולל הפסקת עישון, שיפור התזונה, ופעילות גופנית ולשקול מתן טיפול ב- HRT.
האם טיפול הורמונלי מונע מחלות לב וכלי דם בנשים בריאות? מחקר ה- WHI (Women's Health Initiative), אשר תוכנן להשוות טיפול הורמונלי לפלצבו, סיפק תשובות הולמות לשאלה האם יש מקום לטיפול ההורמונלי המכיל אסטרוגן ופרוגסטרון כמניעה ראשונית של מחלות לב וכלי דם, ומסקנתו היתה שאין לתת את הטיפול מסיבה זו.

מניעה שניונית
מחקר ה-HERS (2), שהיה המחקר הקליני האקראי הראשון, שבדק את השפעת הטיפול ההורמונלי על נשים עם מחלת לב קיימת (CVD) הראה, כי באופן מפתיע 52% מהנשים שקיבלו טיפול הורמונלי חוו ארוע קורונרי בשנה הראשונה למחקר. אולם, לאחר 4 שנים של טיפול, היו פחות מקרי מוות בקבוצת הטיפול לעומת קבוצת הביקורת. מסקנת החוקרים היתה, שאין להתחיל טיפול הורמונלי במטרה למנוע ארועים קרדיאלים בקרב נשים עם מחלת לב.
גם איגוד רופאי הלב האמריקאים (American Heart Association), המבסס את המלצותיו על מחקרים עכשויים בנושא תפקיד הטיפול ההורמונלי בהקטנת הסיכון למחלות לב וכלי דם בנשים שלאחר גיל המעבר, ממליץ שאין להתחיל מתן טיפול הורמונלי חלופי כמניעה משנית של מחלות לב וכלי דם.
לאחרונה במחקר רטרוספקטיבי, שהעריך את השפעת הטיפול ההורמונלי ב- 114,724 נשים לאחר התקף לב הראו, שטיפול הורמונלי חלופי היה מלווה ב- 35% שיפור החיות לאחר התקף לב (3).
בדבר העורך למאמר זה, כתבו מנדלסון וקרס (4) כי למעשה מה שניתן ללמוד ממחקר HERS הוא, שבנשים עם מחלת לב מוכחת, שהינן כ- 20 שנה לאחר תקופת המעבר, אין הגנה בפני מאורעות לבביים על ידי התחלת טיפול הורמונלי.
מסקנתם היתה, שאין לתת טיפול הורמונלי כטיפול קרדיאלי, אלא כטיפול למטרות אחרות כגון הקלה על סימני גיל המעבר כגלי חום, מניעת אוסטאופורוזיס ועוד, טיפול המהווה את הסטנדרט הרגיל.

עוד בטרם הופיעו פרסומים אלו, שעניינם בערך ההגנתי של ההורמונים למניעת מחלות לב, פרסם ועד האגודה הישראלית לגיל המעבר בחודש ינואר 2001 מינשר האומר:
"ההתוויות הרשומות לטיפול הורמונלי חלופי הינן למניעה וטיפול בתופעות חריפות של גיל המעבר (כגון תופעות ואזו-מוטוריות), ולמניעה וטיפול באוסטאופורוזיס. כמעט כל העבודות האפידמיולוגיות ארוכות הטווח, שעסקו בנשים בריאות בגיל המעבר, הנוטלות טיפול הורמונלי חלופי, הצביעו על ירידה משמעותית בתחלואה קרדיו-וסקולארית.
בשנים האחרונות פורסמו מספר עבודות על נשים עם מחלת לב מוכחת (אוטם שריר הלב), אשר הצביעו על עליה באירועים קרדיו-וסקולאריים, במהלך השנה הראשונה ללקיחת טיפול הורמונלי, עם זאת, נשמרה התועלת ההגנתית בפני "אירועי לב" בשנים שלאחר מכן. לאור האמור לעיל, לא מומלץ להתחיל טיפול הורמונלי חלופי בנשים עם מחלת לב מוכחת. לעומת זאת, אין מניעה להמשיך במתן טיפול הורמונלי אצל נשים אשר כבר נוטלות טיפול הורמונלי חלופי, מסיבה כלשהי."

טיפול הורמונלי חלופי ואוסטאופורוזיס
במהלך השנים שלאחר המנופאוזה, עם הפסקת ייצור האסטרוגנים והפרשתם, חל תהליך מואץ של איבוד מסת העצם, הנמשך מספר שנים. ירידה זו גורמת להידלדלות במסת העצם הגורמת שברים בעיקר בחוליות עמוד השידרה, במפרק הירך ובשורש כף היד.
מצב זה של אוסטאופורוזיס והסיכון להיווצרות שברים במקומות שצוינו, הינו גורם תחלואה ותמותה באחוז גבוה של נשים שלאחר גיל המעבר (שליש מאוכלוסיית הנשים לאחר גיל 65 יסבלו משבר). ירידה של 10% של מסת העצם עלולה להכפיל את הסיכון לשבר (5).
אבחון וטיפול מוקדם הם המפתח למניעת שברים, וכאשר קורה שבר קיימת עליה בסיכון לפתח שבר נוסף (6).
אפשרויות הטיפול באוסטאופורוזיס כוללות מתן ויטמין D וסידן בכמות מספקת, פעילות גופנית, הפסקת עישון ושקילת מתן טיפול תרופתי.
הטיפול ההורמונלי החלופי מהווה את הטיפול המועדף במניעת אוסטאופורוזיס לנשים בגיל המעבר, אולם השימוש בטיפול ההורמונלי מוגבל.
מחקרי תצפית הראו, שהשימוש בטיפול הורמונלי חלופי הקטין את הסיכון לשברי עמוד השידרה ב- 80%-50 ואת הסיכון לשברי פרק הירך ב-30%-25, אולם חסרים עדיין נתונים ממחקרים אקראיים.
לאחרונה פורסמה מטה-אנליזה (7) של 22 מחקרים אקראיים שהראו, שהטיפול ההורמונלי מקטין את הסיכון לשברים מחוץ לעמוד השידרה בנשים עד גיל 60. תגובת העורך למאמר הייתה, שעד שלא תהיה הוכחה אחרת, יש לשקול טיפול לא הורמונלי בנשים זקנות הסובלות מאוסטאופורוזיס.

טיפול הורמונלי חלופי ואלצהיימר
הסיכוי שנשים יפתחו בעיות דמנציה מסוג כלשהו הוא פי 2-3 יותר מגברים באותו הגיל, לכן אין זה מפתיע כי העלייה הדרמטית בנשים מבוגרות מלווה בעלייה בהופעת המחלות הניורו-דגנרטיביות כדוגמת מחלת האלצהיימר.
קיימות היום הוכחות מצטברות שלאסטרוגן יש השפעות חיוביות, דרך מס' מנגנונים, על ההתפתחות והשמירה של הפעולות הקוגנטיביות, ומכאן עולה היתרון של ERT/HRT לחיזוק הפעילות הקוגנטיבית.
כיום ישנן הוכחות ממחקרים אפידימיולוגיים רבים פרוספקטיביים ורטרוספקטיביים התומכים באפקט ההגנתי שיש לטיפול ב- ERT במחלת האלצהיימר.
המחקרים הראו הפחתה של 60%-20% במקרי האלצהיימר תוך שימוש ב- ERT.
מחקר שנערך לאחרונה הראה, כי שימוש ב- ERT אינו יעיל כאפשרות טיפול אצל נשים עם מחלה קיימת (34).

הקשר בין טיפול הורמונלי חלופי וסרטן
למרות יתרונותיו הרבים של הטיפול ההורמונלי קיימת בעיה משמעותית שנדונה בשנים האחרונות הנוגעת לקשר שבין אסטרוגן לסרטן.
קיימות עדויות ברורות לכך, שמתן טיפול הורמונלי באסטרוגן בלבד לנשים עם רחם, מעלה את שכיחות השינויים ברירית הרחם, דבר הגורם לדימומים בלתי סדירים, היפרפלסיה של הרירית ואף לסרטן רירית הרחם (9-8).
תוספת הפרוגסטרון בצורה מחזורית או ממושכת לטיפול לוותה בירידה בתופעות אלו וכתוצאה מכך גם להתמדה ממושכת יותר בנטילת הטיפול.
דימומים בלתי סדירים פחות שכיחים כאשר הטיפול הינו מחזורי מאשר בטיפול מתמשך, אולם נראה שהטיפול המתמשך מהווה גורם מונע יותר בהתפתחות שינויים לא רצויים ברירית הרחם. היפרפלסיה שכיחה יותר כאשר הפרוגסטרון ניתן כל שלושה חודשים לעומת נשים שהמחזוריות הייתה כל חודש.

החשש הגדול לגבי טיפול אסטרוגני ממושך הינו סרטן השד (10), ותוספת של פרוגסטרון אף יכולה להגביר את הסיכון (11).
לאחרונה הצביעו מסקנות מחקר קטן מבוקר על עליה בסיכון לסרטן השד בנשים המטופלות בטיפול הורמונלי למשך זמן רב. מסקירת הספרות דרך ה-Medline בין השנים 2000-1975, שנעשה על ידי טרודי בוש וחבריה (12), הסיקו המחברים שאין הוכחות להגברת הסיכון בנטילת טיפול אסטרוגני והופעת סרטן שד, ואילו טיפול משולב הכולל פרוגסטרון מעלה את הסיכון יותר מאשר הטיפול באסטרוגנים בלבד. כמו כן לא נמצאה התמדה בקשר בין השימוש בטיפול ההורמונלי, התחלואה והתמותה מסרטן השד.
המסקנה החשובה ביותר של מאמר זה הייתה שמחקרים נוספים בנושא כנראה לא ישנו מסקנה זו.

מחקרים אפידמיולוגים הראו, שנטילת אסטרוגן עשויה להקטין את הסיכון לפתח סרטן המעי הגס בנשים, דבר זה הודגם בסיכום עבודות שנעשה לאחרונה (13).
ההגנה כנגד סרטן המעי הייתה גדולה יותר בנשים הנוטלות את הטיפול ההורמונלי. טיפול הורמונלי עכשווי היה מלווה בהקטנה של 33% במקרי סרטן המעי הגס, אולם לא מנע סרטן הרקטום. בנוסף נראה היה שהטיפול ההורמונלי גם מנע תמותה מסרטן המעי הגס.
מחקר רטרוספקטיבי השוואתי ממרכז הרישום במסצ'וסטס (14) הראה לאחרונה שנטילה של טיפול הורמונלי לוותה בירידה בסרטן המעי, וגם כאן לא נמנע סרטן הרקטום. במחקר נצפה שההגנה שהושגה בשנה הראשונה לטיפול לא הייתה שונה מההגנה שהושגה בחמש השנים הבאות של הטיפול.

כדי להגיע להחלטה נבונה, על האישה להבין את החסרונות והיתרונות של טיפול הורמונלי חלופי. החלטתה תשלב את הרקע הרפואי והמשפחתי שלה ואת פרופיל הסיכון האישי שלה, שנקבע על-פי אורח החיים והמטען הגנטיותשקף את המבנה הנפשי שלה, את רגשותיה באשר לשימוש בתרופות ואת חששותיה היחסיים ממחלות שונות

תופעות טרומבואמבוליות
מחקרים תצפיתיים מדגימים שטיפול אסטרוגני בגיל המעבר מעלה את הסיכון לפתח פקקת ורידים בסדר גודל של פי 3.5- 2.
הממצאים במחקר HERS בנשים שיועדו לקבל טיפול הורמונלי באסטרוגן ופרוגסטרון תואם להערכה זו (15). מאחר ו- Idiopathic venous thromboembolism אינו שגרתי אצל נשים מעל גיל 50, הסיכון המוחלט הקשור בשימוש באסטרוגן לאחר גיל המעבר הינו קטן באופן יחסי (מגדיל את הסיכון הצפוי ב-20 מקרים ל- 100,000 שנות-נשים).

מחלת כיס-מרה
מספר מחקרי תצפית גדולים מצאו, כי הסיכון לאבני מרה או לכריתת כיס מרה גדל פי 2 עד 3 אצל נשים לאחר גיל המעבר אשר לוקחות אסטרוגן.
ב- HERS, היה הסיכון למחלת כיס מרה גבוה יותר ב- 38% אצל נשים אשר ניתן להן טיפול באסטרוגן-פרוגסטרון, מאשר אצל נשים שקיבלו פלסבו (16).

משקל וחלוקת שומן גוף
אין ממצאים המצביעים על השפעת אסטרוגן ללא פרוגסטרון או אסטרוגן משולב בפרוגסטרון על משקל הגוף, דבר המראה כי טיפולים אלו אינם גורמים להעלאת משקל בנוסף לעליה הנורמלית במשקל בגיל המעבר (17).

גישת הרופאים
קווים מנחים ובדיקת התועלת והסיכון בטיפול הורמונלי חלופי זמינים לרופאים המייעצים לנשים לגבי השימוש בהורמונים לאחר גיל המעבר (25-18).
היקף השימוש ב-HRT אצל נשים בגיל המעבר משתנה מ-10% עד 20% בארצות שונות. מספר מחקרים דיווחו על היקפים גבוהים יותר אצל נשים משכילות ואצל נשים בעלות הכנסה גבוהה (26). בישראל, כ-12% מהנשים שלאחר גיל המעבר משתמשות כרגע ב-HRT וכ-10% נוספות עשו זאת בעבר (27).
יש סבירות גבוהה יותר, כי נשים גניקולוגיות תהיינה מעודכנות לגבי השימוש ב-HRT, לכן העמדה שלהן לגבי השימוש אצל מטופלותיהן ושימוש עצמי מאד חשובה. מחקרים שנעשו בין נשים גניקולוגיות גילו 80%-50 שימוש ב- HRT אצל המטופלות שלהן (32-28).
ביקורת לגבי גיל ומין הרופא מצאה, כי תדירות מרשם של HRT הייתה נמוכה יותר אצל רופאים גברים מאשר נשים. סיכום המחקר היה, כי קיימת סבירות גבוהה יותר כי נשים רופאות עם גישות חיוביות לגבי HRT ירשמו HRT לנשים לאחר גיל המעבר.
במחקר שנערך לאחרונה (33) רוב הגניקולוגים המליצו על HRT בזמן תקופת המעבר. עבור נשים עם רירית רחם תקינה, צורת המתן המועדפת על ידי 75% מהגניקולוגים, הייתה טיפול משולב HRT מתמשך, בעוד טיפול מחזורי משולב נבחר ע"י 15% מהגניקולוגים. לא נמצאו הבדלים משמעותיים בין הרופאים לגבי ההתוויות והתוויות הנגד ל-HRT.
משך הטיפול נתון לשונות רחבה, מפרק זמן ללא הגבלה, עד הפסקה לאחר 5 או 10 שנים.

לסיכום
לפני שרושמים HRT לאחר גיל המעבר, על הרופאים להעריך ולאפיין עבור המטופלת את קיום ההתוויות, במיוחד סימפטומים של גיל המעבר ואפשרות להתוויות נגד ומשקלן, סיכונים ותועלת של HRT לעומת אלטרנטיבות טיפוליות. יש כמובן להתוות טיפול אישי. לכן, רופאים חייבים להכיר את נתוני הספרות וכן את העבר הרפואי של כל מטופלת. המטרה של כל טיפול היא להחזיר את המטופלת בגיל המעבר לסגנון ואיכות החיים שהיו לה לפני שנכנסה לגיל המעבר.

כדי להגיע להחלטה נבונה, על האישה להבין את החסרונות והיתרונות של טיפול הורמונלי חלופי, ורק אז לשקול את עמדותיה. עליה לקבל החלטה שתשלב את הרקע הרפואי והמשפחתי שלה ואת פרופיל הסיכון האישי שלה, שנקבע על-פי אורח החיים והמטען הגנטי שלה. החלטת המטופלת צריכה לשקף את המבנה הנפשי שלה, את רגשותיה באשר לשימוש בתרופות לטווח קצר או לטווח ארוך ואת חששותיה היחסיים ממחלות שונות (למשל סרטן ומחלות לב). בכל מקרה של ספקות, יש לדון עם האישה על היתרונות והחסרונות שבנטילת הורמונים בגיל המעבר, ולהחליט בהתאם.
לאחרונה, קיימת בעולם מגמה של הפחתה במינון ההורמונים לגיל המעבר (כמו בגלולות למניעת הריון). בארץ, כמו בעולם, נכנסו לשימוש טיפולים הורמונלים חלופיים במינון נמוך, בדרך כלל ללא דימום חודשי, שיעילותם ובטיחותם נבדקו במחקרים שונים והם מיועדים לנשים הנמצאות שנה לאחר תחילת תקופת המעבר.
בנוסף, לנשים ללא רחם קיימים גם תכשירים המכילים אסטרוגן בלבד במינונים נמוכים. הימצאותם של תכשירים במינון נמוך מאפשרת לרופא ולאישה מתן טיפול הורמונלי חלופי, יעיל ובטוח, עם פחות תופעות לוואי, ואולי גם עם פחות סיכון לטווח הארוך.
כל האמור לעיל הוא במקביל לכך, שהשפעתו של הטיפול ההורמונלי החלופי על העצם, ועל מניעה ראשונית של מחלות לב וכלי דם עדיין נחקרת.

References:
1. Lester AS, Moore V. Oral oestrogen replacement therapy versus placebo for hot flushes (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, 1, 2002.
2. Hulley SB, Grady D, Bush TL, Furberg C, Herington DM, Riggs B, et al. Randomized trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women. Heart and Estrogen/Progestin replacement Study (HERS) Research Group. JAMA 1998;280:605-13.
3. Shlipak M, Angeja BC, Go AS, Frederick PD, Grady D, for the National Registry of Myocardial Infarction-3 investigators. Hormone therapy and in-hospital survival after myocardial infarction in postmenopausal women. Circulation 2001;104:2300-04.
4. Mendelsohn ME, Karas RH. The time has come to stop letting the HERS tale wag the dogma. Circulation 2001;104:2256-59.
5. Lindsay R, Silverman SL, Cooper C, Hanley DA, Barton I, Broy SB, et al. Risk of new vertebral fracture in the year following a fracture. JAMA 2001;285:320-23.
6. Ettinger B, Grady D. Maximizing the benefit of estrogen therapy
for the prevention of osteoporosis. Menopause 1994;1:19-24.
7. Torgerson DJ, Bell-Syer SE. Hormone replacement therapy and prevention of nonvertebral fractures. JAMA 2001;285:2891-97.
8. Grady D, Gebretsadik T, Kerlikowske K, Ernster V, Petitti D. Hormone replacement therapy and endometrial cancer risk: a meta-analysis. Obstet Gynecol 1995;85:304.
9. Lethaby A, Farquhar C, Sarkis A, Roberts H, Jepson R, Barlow D. Hormone replacement therapy in postmenopausal women: endometrial hyperplasia and irregular bleeding (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, 1, 2002.
10. Colditz GA, Hankinson SE, Hunter DJ, Willett WC, Manson JE, Stampfer MJ. Et al. The use of estrogens and progestins and the risk of breast cancer in postmenopausal women. N Engl J Med 1995;332: 1589-93.
11. Schairer C, et al. Menopausal estrogen and estrogen-progestin replacement therapy and breast cancer risk. JAMA 2000;283:485-91.
12. Bush TL, Whiteman M, Flaws JA. Hormone replacement therapy and breast cancer: a qualitative review. Obstet Gynecol 2001; 98:498-508.
13. Nanda K, Bastian LA, Hasselblad v, Simel DL. Hormone replacement therapy and the risk of colorectal cancer: a meta-analysis. Obstet Gynecol 1999;93:880-8.
14. Prihartono N, Palmer JR, Louik C, et al. A case control study of use of post-menopausal female hormone supplements in relation to the risk of large bowel cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2000;9:443-7.
15. Grady D, Wenger NK, Herrington D, et al. Postmenopausal hormone therapy increases risk for venous thromboembolic disease: the Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study. Ann Intern Med 2000;132:689-96.
16. ) Hulley S, Grady D, Bush T, et al. Randomized trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women. JAMA 1998;280:605-13.
17. Norman RJ, Flight IHK, Rees MCP. Oestrogen and progestogen hormone replacement therapy for peri-menopausal and post-menopausal women: weight and body fat distribution (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, 1, 2002.
18. .Col NF, Pauker SG, Goldberg RJ, et al. Individualizing therapy to prevent long-term consequences of estrogen deficiency in postmenopausal women. Arch Intern Med 1999;159:1458-66.
19. Hormone replacement therapy. ACOG educational bulletin 247. Washington, D.C.: American College of Obstetricians and Gynecologists, 1998.
20. Guide to clinical preventive services: report of the U.S. Preventive Services Task Force. 2nd ed. Baltimore: Williams & Wilkins, 1996.
21. Mosca L, Grundy SM, Judelson D, et al. Guide to preventive cardiology for women: AHA/ACC Scientific Statement Consensus Panel statement. Circulation 1999;99:2480-84.
22. Nawaz H, Katz DL. American College of Preventive Medicine practice policy statement: perimenopausal and postmenopausal hormone replacement therapy. Am J Prev Med 1999;17:250-4.
23. AACE medical guidelines for clinical practice for management of menopause. Endocr Pract 1999;5:355-66.
24. A decision tree for the use of estrogen replacement therapy or hormone replacement therapy in postmenopausal women: consensus opinion of the North American Menopause Society. Menopause 2000;7:76-86.
25. Jacobs Institute of Women's Health Expert Panel on Menopause Counseling. Guidelines for counseling women on the management of menopause. Washington, D.C.: Jacobs Institute of Women's Health, 2000.
26. . Sogaard AJ, Fonnebo V, Magnus JH, Tollan A. Hormone replacement therapy among Norwegian women. Self-reported use and sales of estrogen preparations. Tidsskr Nor Laegeforen 1998 ;118(4):590-5.
27. Blumberg G, Kaplan B, Rabinerson D, Goldman GA, Kitai E, Neri A. Women’s attitude towards menopause and hormone replacement therapy. Int J Gynecol Obstet 1996;54:271-7.
28. Moen NH, Fredriksen T, Nilsen ST, Iversen OE. Use of hormone replacement therapy among female gynecologists and partners of male gynecologists in Norway. Tidsskr Nor Laegeforen 1998; 20:118.
29. Isaacs AJ, Britton, McPherson K. Utilization of hormone replacement therapy by women doctors. Br Med J 1995; 311(7017):1399-401.
30. Isaacs AJ, Britton, McPherson K. Why do women doctors in the UK take hormone replacement therapy? J Epidemiol Community Health 1997;51(4):373-7.
31. Newton KM, LaCroix AZ, Buist DSM, Anderson LA, Delaney K. What factors account for hormone replacement therapy prescribing frequency? Maturitas 2001;39:1-10.
32. Andersson K, Pedersen A, Mattsson L, Milsom I. Swedish gynecologists’ and general practitioners’ view on the climacteric period: knowledge attitudes and management strategies. Acta Obstet Gynecol Scand 1998;77:909-16.
33. Kaplan B, Aschkenazi-Steinberg S, Yogev Y, Nahum R, Sulkes J, Fisher M. Gynecologists’ Trends and Attitudes towared Prescribing Practices of Hormone Replacement Therapy during Menopause. In press Menopause Volume 9(5) 2002.
34. R.T. Burkman ,J.A. Collins , R.A. Greene “ Current perspectives on benefits and risks of hormone replacement therapy” Am J Obstet Gynecol ,Aug 2001.
35. Writing Group for the Women's Health Initiative Investigators. Risks and Benefits of Estrogen Plus Progestin in Healthy Postmenopausal Women Principal Results From the Women's Health Initiative Randomized Controlled Trial. JAMA 2002; 288:321-33.