נגישות
review 47

גליון 47 – השעון הביולוגי – ינואר 2016

לא דיגיטלי ולא אנלוגי – עלייתו של השעון הביולוגי

רונה אבירם, ד"ר יערית אדמוביץ' תמם וד"ר גד אשר
המעבדה לחקר שעונים ביולוגיים ומטבוליזם, המחלקה לכימיה ביולוגית, הפקולטה לביוכימיה, מכון ויצמן למדע, רחובות

בין אם אנחנו חיות לילה או משכימי-קום, גופנו נשלט על-ידי שעונים פנימיים שמנהלים תהליכים בדרך עצמאית, לעיתים בניגוד לידיעתנו. אותם שעונים מסוגלים להורות את השעה בצורה מדויקת למדי, גם בהיעדר כל גירוי חיצוני. תפקידו של השעון הביולוגי הוא לצפות ולהכין את גופנו לשינויים הסביבתיים המתרחשים על בסיס יום יומי. היכן השעון הזה נמצא? האם ייתכן שהזמן מקודד גנטית? מה קורה לאנשים שבהם השעון פגום? והאם אפשר לרתום את הידע בתחום השעונים הביולוגיים לפתרון מחלות מטבוליות כגון כבד שומני וסוכרת?

בתקופת המלחמה הקרה ועידן המרוץ לירח, חיפש מדען צרפתי נלהב בשם מישל סייפר את דרכו לתרום למאמץ הלאומי. בחיפוש אחר תנאים המדמים את פני הירח, או אסון שיאלץ בני אדם לרדת למחתרת, סייפר החל להתנסות בהסתגלות הגוף לחיים ממושכים במערה. בעומק של עשרות מטרים מתחת לפני האדמה, ללא תקשורת עם העולם שבחוץ, ללא ידיעת השעה או חשיפה לאור השמש, הוא התמודד עם קשיים פיזיים ומנטליים במשך 63 יום. לבסוף כשיצא הוא שגה בתאריך וחשב שעבר רק חודש אחד, וזאת משום שאיבד לחלוטין את תחושת הזמן, אבל באופן מפתיע – הגוף שלו לא שכח. סייפר עקב אחר מספר פרמטרים פיזיולוגיים במהלך שהותו במערה כגון מתי הלך לישון, התעורר או אכל, ושיתף בנתונים אלה צוות שהיה על פני השטח. מבלי ידיעתו הוא שמר על שגרה יומית שאורך היממה שלה היה מעט ארוך מ-24 שעות. המחקר בגוף-ראשון שביצע סייפר היווה צעד מכריע בהבנה של המחזורים כתכונה פנימית של בעל החיים.

מאות שנים לפני כן התפיסה המקובלת הייתה שהמחזוריות היומית מתרחשת בתגובה לאות סביבתי חיצוני. למשל, במאה ה-18 התבצעו תצפיות על צמח המימוזה שהעלו, כי פתיחה וסגירה של עלי הצמח, התנהגות אופיינית ומחזורית, התבצעה בקצב קבוע ובשעות קבועות גם בחדר חשוך וסגור. המדען ז'אק דה-מרדיין לא השכיל להבין את גודל התגלית, וקבע כי הצמח מסוגל לחוש בשמש מבלי לראותה. תפיסה מוטעית זו שוכללה במרוצות השנים עד כדי הקביעה כי יצורים מסוגלים לחוש בזמן דרך שדות מגנטיים.

כיום ידוע שבעלי חיים מחזיקים בשעונים צירקדיים, מונח הגזור מהביטוי הלטיני circa diem, ומשמעותו – "בערך יום". השעונים הקדומים ביותר ככל הנראה התפתחו בציאנובקטריה, אצות חד תאיות שמאכלסות כמעט כל נישה ימית מזה מאות מליוני שנים. האצות מסוגלות לנדוד אנכית בעמודת המים, באופן שמאפשר להן להתקרב לפני המים בכדי לנצל את האנרגיה מהשמש לפוטוסינתזה בשעות אופטימליות, ובשעות אחרות להתרחק מנזקי קרינת UV ולהגיע לעומקים רוויי נוטריינטים. מכאן ניתן לתאר את אחד ממאפייני השעון הביולוגי הבולטים – יכולת הערכות וצפייה של מקצבים חיצוניים קבועים. כך נראה אפוא כי השעונים הללו כה "יעילים" עד שניתן לזהותם באורגניזמים הרגישים לאור מכל ממלכות הטבע (חיידקים, פטריות, צמחים ובעלי החיים).

במהלך היום־יום מתקיימת שגרה התנהגותית ופיזיולוגית, שבה בעל חיים חוזר על פעילויות שונות המושפעות מלוח הזמנים של הגוף (Body timetable). באמצע הלילה נוכל לחזות בעלי המימוזה הסגורים, במכרסמים וינשופים היוצאים לפעילותם, ואילו רוב האנשים ישנים. לקראת סוף הלילה טמפרטורת הגוף שלנו צונחת, בזמן זה נפוץ מאד לקבל התקפי לב, ומנגד – רוב הלידות יתרחשו בשעה זו. עם הזריחה חילוף החומרים מתחיל לפעול והשעונים שלנו מכתיבים, ללא ידיעתנו, שזה הזמן להתעורר. בנוסף, אנו חווים מקצבים יומיים בשעה בה הכי רצוי לאהוב (בשמונה בבוקר רמת הטסטוסטרון אצל הגברים בשיאה); מתי הכי יעיל להתעמל (בשש בערב לחץ הדם והפעילות המטבולית גבוהים); ומתי כדאי כבר ללכת לישון ולהפסיק לעבוד על המחשב (בשתיים בלילה הגוף נערך לשינה עמוקה). כך נראה, כי כמעט כל פעילות יומית המוכרת לנו נשלטת ומווסתת במחזוריות על ידי השעון – בשעות הצהרים הרגישות לכאב יורדת (זמן טוב לטיפול שיניים), ולמעשה אם תקראו מאמר זה בעשר בבוקר, כאשר יכולת הריכוז שלנו היא הגבוהה ביותר, הוא ייקלט טוב יותר בזיכרון. (ראה איור 1)

איור 1: שגרה יומית של התנהגות ופיזיולוגיה

מאפייני השעון
ניסוי המערה של סייפר, וניסוי פתיחת עלי המימוזה של דה-מרדיין, מדגימים לנו תכונה חשובה של השעון הצירקדי – יכולתו לתקתק באופן עצמוני (Self sustained). כמעט כל המקצבים היומיים המתרחשים תחת תנאים טבעיים, ממשיכים להתבטא בצורה מחזורית בתנאי מעבדה קבועים ללא צורך בקבלת כל אותות זמן חיצוניים. מקצבים אלו נקראים ״ריצה חופשית״ (Free running), וזה אומר שהם לא מסונכרנים על-ידי כל אות מחזורי חיצוני. למעשה, מקצב יומי לא יחשב כצירקדי עד אשר יוכח כי הוא יכול להתקיים בריצה חופשית תחת תנאים קבועים, אחרת הוא ייחשב פשוט כתגובה לאותות יממה חיצוניים.

תכונה נוספת של השעון היא אורך מחזור שדומה, אך לא זהה, ל-24 שעות. אומנם קיום עצמוני של מקצבים צירקדיים בהיעדר אותות חיצוניים בהחלט מורה על קיום של שעון פנימי, אולם במשך שנים חוקרים המשיכו לתור אחר גורם נעלם כלשהו אחר שכדור הארץ מייצר כאשר הוא מסתובב על צירו ועשוי לגרום למקצבים היומיים, כגון שדות מגנטיים. עצם העובדה שזמן המחזור של השעון איננו בדיוק 24 שעות, הפריך את הטענה שיש גורם חיצוני ולא מוכר, אחרת השעון היה מתקתק במחזוריות של 24 שעות בדיוק. חשוב לציין כי מרבית השעונים בכל היצורים הרגישים לאור מחד-תאיים ועד יונקים מורכבים מתקתקים במקצב של בערך 24 שעות. אנחנו לא ממש יודעים מדוע השעונים הביולוגיים התפתחו למדוד זמן מחזור שהוא שונה במקצת מ-24 שעות, אבל חשוב לציין שעצם קיומו של זמן מחזור שונה לא אומר שהשעונים האלה פגומים או לא מדוייקים.

השעון מסוגל לעבור סינכרון מול אותות חיצוניים מהסביבה (Zeitgeber), כמו מחזורי אור/חושך. זה אומר שהשעון הפנימי יכול להתאים את המקצב שלו לשעון הגיאופיסי. כך שאם הוא חווה תזוזה בזמן החיצוני, כמו למשל כשטסים למדינה הנמצאת בפער של איזורי זמן, השעון יכול לווסת את עצמו לזמן החדש. הוויסות הזה נקרא: Entrainment. השעון איטי בתגובתו, ואין הוא מתקן במהירות רבה את השעה לנוכח שינויים קלים בסביבה או בהרגלים שלנו. יש לכך יתרון, שהרי ׳לילה לבן׳ או תנומה קצרה במהלך היום לא משבשים את פעילותו התקינה של השעון. אולם, טיסה דרך מספר איזורי זמן גורמת לשיבוש בהרמוניה הקיימת בין התקתוק הפנימי לבין הזמן החיצוני. השעון יודע לתקן את הפער, אולם לוקח לו מספר ימים לעשות זאת. כאשר אנחנו טסים לדוגמא מישראל לחופשה בחופי תאילנד, אנחנו למעשה ״מפסידים״ כ-6 שעות. כשנקום בבוקר, השעון על הקיר אומנם יעיד שהשעה 8 בבוקר, אולם השעון הפנימי יראה 2 בלילה. אנחנו נחוש עייפות וחוסר נוחות, אשר כולנו מכירים כ״ג׳ט לג״. כפי שנראה בהמשך, לא רק למחזורי אור/חושך, אלא גם למזון קיימת השפעה על השעון.

על אף שמחזורי אור/חושך בבירור מווסתים את השעון בכל האורגניזמים, קיימים אותות נוספים כמו מחזורי פעילות, אינטראקציה חברתית, ואפילו שינויי טמפרטורות שיכולים לווסת את מקצב השעון. לשינויי טמפרטורה השפעה מעניינת בכך שהם יכולים ליצור תזוזה בפאזה של מקצבים צירקדיים (כלומר שיתחילו לתקתק מאוחר/מוקדם יותר), אולם הם לא משפיעים על זמן המחזור של השעון. זה מוביל אותנו לתכונה נוספת של השעון והיא העמידות שלו בטווח רחב של טמפרטורות (Temperature compensation). זוהי תכונה מעט יוצאת דופן שהרי רוב התהליכים הביוכימיים אכן מושפעים מטמפרטורה. יחד עם זאת לתכונה זו חשיבות רבה שהרי קשה לדמיין שעון שמודד זמן מחזור במדוייק לו היה מושפע משינויי טמפרטורה. האופן שבו זה קורה טרם פוענח, וכמו שאלות רבות אחרות ראוי לדון במנגנון הפעולה של השעון כדי לרדת לעומק העניין.

השעון המולקולרי
במהלך המאה ה-20 ניסו חוקרים רבים לפענח איפה נמצא השעון וממה הוא מורכב. מכיוון ששעונים התגלו כבר במספר יצורים חד תאיים כגון הציאנובקטריה היה ברור שתאים בודדים מסוגלים להחזיק בשעון מתפקד. אף על פי כן, בשנות ה-70 למאה הקודמת החלו להתבצע ניתוחים במוח של עכברים על מנת לאתר את האזור המדויק בו שוכן השעון ביונקים. הבחירה ברקמת המוח, הייתה מונחית מתוך ההבנה כי אור מסוגל לסנכרן את השעון, והדרך העיקרית בה אותות האור מגיעים לגופנו היא דרך העיניים שמתחברות ישירות למוח. הסתבר שהסרה של איזור מסויים מתוך ההיפותלמוס, הבלוטה התת-מוחית שבקרקעית המוח, גרמה לעכברים לאבד את התנהגותם המחזורית. האזור מכונה uprachiasmatic nucleusS (SCN), ובו קבוצת נוירונים העובדים ביחד ומסונכרנים מהאור, המגיע אליהם מהעיניים, דרך העצב האופטי. רקמות דומות התגלו במהרה גם בציפורים ובזבובי פירות. מסתבר שרקמת ה-SCN מעבירה את האינפורמציה המחזורית מהסביבה ליתר רקמות הגוף באמצעות הורמונים ואותות עצביים.

מהפכה גדולה בתחום התרחשה כאשר מדענים הצליחו לבודד ולהתבונן בתאים מחוץ לבעל החיים, ונוכחו לגלות שבכל תא ותא מתקתק שעון. גופנו מכיל אפוא רבבות שעונים במגוון רקמות "פריפריאליות" המתואמים ביניהם על ידי ה-SCN [1]. מדוע אנו זקוקים לכל כך הרבה שעונים בגוף, ומדוע אין די בשעון המרכזי במוח? זוהי שאלה פתוחה בתחום, אך יש הטוענים שהכמות הגדולה של השעונים מאפשרת לנו להיערך מראש במהירות לקראת תהליכים ביולוגיים מרובים, ובכך ״לעשות את הדבר הנכון״ בזמן הנכון ביממה. מבחינה אבולוציונית, יתכן והשעונים הרבים בגוף התפתחו לתקתק בהרמוניה כדי למקסם יעילות. ככל הנראה, תכונה זו של ציפייה או ניבוי מעלה את כושר ההישרדות וההסתגלות מול שינויים המתרחשים בסביבה (ראה איור 2).

איור 2: הפשטה של השעון המולקולרי התאי, מודל היזון חוזר שלילי.

השעון המולקולרי התאי פועל בצורה כמעט זהה בכל התאים בגוף, והוא משלב תהליכים ביוכימיים\ביולוגיים נפוצים. בסיס המנגנון הינו "מעגל היזון שלילי" המסתמך על שעתוק ופירוק חלבונים שהם גם חלק מהמעגל וגם פקטורי שעתוק, המתקשרים עם תהליכים רבים בתא. בקצרה, ישנה קבוצה של חלבונים (BMAL, CLOCK) שמהווים את ה"זרוע החיובית" שכן הם מסוגלים לעודד ייצור של חלבונים מהקבוצה השנייה ( PER,CRY), שבתגובה ידכאו את החלבונים מהסוג הראשון ולכן הם חלק מה"זרוע השלילית" (ראה איור 3). אם כל זה לא מסובך מספיק, קיימת לולאת בקרה נוספת שכוללת חלבונים מעודדי ומדכאי ביטוי (ROR ו- REV-ERB, בהתאמה). כל מחזור כזה לוקח בערך 24 שעות, ותוצאתו היא שבשעות שונות החלבונים שמרכיבים את המנגנון יימצאו ברמות שונות בתא. באופן זה, כל אחד מהחלבונים ממשיך ומתזמן במחזוריות שלל תהליכים שונים בזמן המתאים. [2]

איור 3: השעון המרכזי מנצח על השעונים הפריפריאליים

הביטוי של המולקולות בשעות שונות במהלך היום גורם לכעשרה אחוז מהגנים שלנו להתבטא בצורה צירקדית. הגנים מקודדים לחלבונים, שגם הם מתבטאים בצורה מחזורית, ואותם חלבונים מייצרים מטבוליטים שונים שאף להם תבנית ביטוי יומית. לאחרונה התגלה שגם שומנים מקבוצות שונות מצטברים בצורה צירקדית ברקמות שונות. לזמן, אם כן, יש חשיבות גדולה בתכנון ניסויים וניתוח תוצאותיהם. דוגמא מובהקת לכך התרחשה לגמרי במקרה (כמו שקורה רבות במהלך ההיסטוריה של המדע) במעבדתו של פרופ׳ אולי שיבלר בז׳נבה, אותו חוקר שגילה ששעונים קיימים ברמה התאית. באמצע שנות ה-90 מעבדתו של שיבלר הייתה עסוקה בתחום שלא עוסק בשעונים כלל וגילתה שיטה להפיק כמויות גדולות במיוחד של חלבון מסויים מתאי כבד של עכברים. למרבה הצער, לאחר שהמדענים פרסמו את הממצאים בכתב העת היוקרתי Cell, התגלה שלא ניתן לשחזר את תוצאות הניסוי. החוקרים לא הצליחו יותר להפיק את החלבון ברמות המצופות. חברי הקבוצה נתקפו פאניקה, שכן חודשים של עבודה נראו כיורדים לטמיון, שלא לדבר על היוקרה המדעית. אך עד מהרה נפתרה התעלומה. התברר שאת הניסויים המקוריים ביצע סטודנט שנהג להגיע למעבדה בשש בבוקר, מפני שהיה רגיל להשקים קום בבית הוריו, משפחת איכרים שוויצרית. לעומת זאת, את סבב הניסויים השני ערך סטודנט הולל שנהג לבלות עד השעות הקטנות של הלילה ולהשלים שנות שינה בבוקר. לפיכך נהג להגיע למעבדה בסביבות שתיים בצהריים ורק אז להתחיל במלאכת שחזור הניסויים. השחזור, כאמור נכשל, ואז התברר שהחלבון הנחקר היה בין אלה הנשלטים על ידי השעון הצירקדי: בשעות היממה השונות יצרו התאים הנחקרים כמויות משתנות של חלבון. בבוקר היו הכמויות גדולות עשרות מונים מהפרשתם בשעות הצהריים.

כאמור, ההנחה הרווחת כיום בתחום היא שהמנגנון המולקולרי הקיים בתאים הפרפיריאליים זהה למנגנון הקיים בנוירונים שב-SCN. אם כן, ניתן לחקור את פעילותו של השעון בבני אדם על-ידי לקיחת תאי פיברובלסט מהעור או מהחיך ולגדלם בתרבית רקמה. לאחר מכן נעזרים בוירוס מהונדס גנטית, המבטא גן מדווח לפעילות השעון ואיתו מדביקים את התאים. בדרך כלל מדובר בביטוי של גן המקודד לאנזים לוציפרז, שמקורו מגחליליות והוא מייצר תגובת אור שניתן לעקוב אחריה. הביולומינציה נפלטת בצורה מחזורית בהתאם לפעילות השעון בתאים, ולאחר מדידת כמה מחזורים יומיים ניתן לקבוע את אורך המחזור של השעון המגיע מכל נבדק. כך ניתן לקבוע את זמן המחזור של השעון באנשים עם מצבים בריאותיים שונים, ולשאול למשל האם מקצב השעון שונה בחולי סוכרת ובאנשים זקנים, וכיצד הוא מתקתק בתאי סרטן? ניתן אף להיעזר באמצעים ביוכימיים ומולקולרים כדי למדוד ישירות את הביטוי של חלבוני השעון ברקמות שונות כמעין "טביעת אצבע" של השעה. לבסוף, בהנחה שהשעון הביולוגי מפסיק בגוף מת, קביעת רמות הביטוי של חלבוני השעון יכול לשמש שיטה מהימנה לקביעת שעת המוות.

לפני מספר שנים קבוצת המחקר של סטיב בראון משוויץ ניסתה לעמוד על הקשר שבין הרכיבים המולקולריים של השעון התאי לבין התנהגות אנושית. ידוע לכולנו שקיימים לפחות שני טיפוסים התנהגותיים בבני אדם – "ציפורי בוקר" או "ינשופי לילה", קרי משכימי קום ופעילים ליליים. החוקרים הצליחו לאתר נבדקים לצורך הניסוי בצורה לא-קונבנציונלית ואמינה להפליא: הם שידרו פרסומת ברדיו\טלוויזיה ששודרה ב-4-5 לפנות בוקר בלבד. באמצעות גן מדווח שהוחדר לתאי עור שנלקחו מהמתנדבים, החוקרים הצליחו למדוד זמן מחזור קצר יותר עבור התאים שמקורם ב"ציפורי הבוקר" לעומת התאים שמקורם היה ב"ינשופי הלילה". כך, נראה אפוא, שחלק גדול מההתנהגות היומית שלנו מוצפן גנטית.
דוגמא נוספת לקשר בין המקצבים הפנימיים במיקרו להתנהגות האנושית במאקרו קיימת אצל אנשים הסובלים מ- Advanced sleep phase disorder (ASPD), תסמונת תורשתית הכוללת בעיקר שיבושים לא נשלטים בדפוסי השינה. הלוקים בתסמונת נולדים עם מוטציה נקודתית (קרי החלפה של בסיס אחד בלבד ב-DNA) בחלבון השעון PER. המוטציה גורמת לשינוי איזור בקרה חשוב על פני החלבון, שמובילה לשינוי בזמן המחזור התאי.

בימים אלו מתפתח תחום בשם "כרונותרפיה", הנשען על ההכרה בצורך להתאים את זמן מתן התרופות לשעת היממה שבה פעילים אנזימים מסוימים שיכולים להשתתף בפירוקן או באקטיביזציה שלהן. באופן זה, ניתן להגביר דרמטית את יעילותן של תרופות מסוימות, ובעתיד להביא מזור לחולים רבים על ידי שינוי פשוט במועד נטילת התרופה. דוגמאות להצלחה של כרונותרפיה הוא במתן תרופות להורדת כולסטרול, וגם בטיפול בסרטנים מסויימים. מצד שני, ראוי לשאול האם ניתן "לתקן" שעון שיוצא מסנכרון, אם באופן חד פעמי (ג׳ט לג הנובע מטיסה) או בצורה כרונית (עבודה במשמרות, ג׳טלג חברתי, או מחלות למינהן)? דרך אחת היא טיפול באור (Light therapy) המדמה את אור השמש ובאמצעותו ניתן להזיז את הפאזה של השעון (Phase shift) לזמן המתאים. דרך נוספת, כפי שנראה בהמשך, היא באמצעות תזמון הארוחות, כך שיתאימו למחזורי הפעילות והמנוחה.

שעונים ותזונה
בעוד אנחנו משיגים את המזון שלנו הישר מהמדף בסופרמרקט, האדם הניאנדרתלי היה צריך לעמול קשה, לצוד או ללקט, כדי לקבל את תזונתו היומית. אולם, צריכת מזון מתועש וצריכת כמות גדולה של מזון כשלעצמה איננה תופעת הלוואי היחידה של אורח החיים המודרני. כיום, האדם הממוצע למעשה פוגע לאין שיעור במקצבים הטבעיים המוכתבים על ידי השעון הביולוגי. החשיפה שלנו לאור בהיר ומלאכותי בערבים ובלילות (״זיהום אור״) וזמינותו הגבוהה של המזון מובילים להפרעה במקצבים הטבעיים שיוצר השעון, והגוף שלנו נמצא בהתמודדות תמידית עם תיאום בין אותות מבלבלים ולעיתים אף סותרים. בל נשכח, אם כן, כי בריאותנו איננה מושפעת רק מתכולת המזון, איכותו וכמות צריכתו, מרכיב הזמן משחק תפקיד חשוב.
כאמור, כדי להתאים את הזמן הפנימי שלנו לזמן החיצוני, השעון המרכזי במוח בודק מה השעה בכל יום מחדש על-ידי סינכרון מול אותות מהסביבה. כאשר חושבים על השעון הצירקדיאני עולה באופן אוטומטי בעיני רוחנו תמונת שעון. אלא שתמונה מדוייקת יותר היא דווקא של חנות שעונים ולא של שעון בודד, שהרי כאמור, הזמן מקודד גנטית והשעון המולקולרי קיים במרבית התאים בגופינו. לשעון ה-SCN, אם כן, יש תפקיד מרכזי – הוא מסתנכרן תמידית מול הסביבה, וגם מסנכרן את מאות אלפי השעונים הקיימים בכל הרקמות בגוף. בעוד מחזורי אור/חושך מהווים אות תזמון עבור השעון המרכזי, זמני האכלה מהווים אות דומיננטי עבור מיליוני השעונים בפריפריה, בפרט ברקמות מטבוליות כמו הכבד, וכמעט אינם משפיעים כלל על השעון המרכזי. ניסויים בעכברים מראים שהאכלתם בשעות היום בלבד גורמת לגנים של השעונים בכבד להתבטא בפאזה הפוכה לחלוטין, בהפרש של 12 שעות, מהגנים של השעון המרכזי במוח [3]. על אף שלכבד תפקיד מרכזי בעיבוד מזון, האכלה בזמן הפוך גורמת גם לשעונים בלבלב, בכליות ובלב לתקתק בשעה הפוכה מהשעון המרכזי. יש לזכור שעכברים הם חיות נוקטורנליות, כלומר פעילות וצורכות מזון בעיקר בלילה. כאשר מזון נצרך בהתאם לזמני הפעילות המקצבים של הגנים של השעונים הפריפריאליים מאחרים במחזור שלהם לעומת הגנים בשעון המרכזי בשעות בודדות. המסקנה, אם כן, היא שמטבוליזם מהווה אות מאוד משמעותי עבור השעונים הפריפריאלים עד שניתן, בסיטואציות מסוימות, לנתק את הקשר בינם לבין השעון המרכזי.
כיום אנחנו חשופים לשמש פחות מבעבר כי לרוב סביבת העבודה והמחייה שלנו כבר איננה בחוץ, אנחנו חשופים להרבה אור מלאכותי בלילה, עובדים בשעות מאוחרות, ואוכלים גם בזמני המנוחה ולעיתים גם אל תוך הלילה. כל אלו גורמים לשעונים שלנו לתקתק עם איחור שהולך ומצטבר. תופעה זו נקראת ״ג׳ט לג חברתי״, והיא מתארת את הפער בין מה ש"השעון החברתי" רוצה שנעשה לבין מה שהשעון הביולוגי רוצה שנעשה [4]. אצל אנשים שעובדים במשמרות לילה, כגון רופאים ואחיות, נהגים וטייסים, הפער אפילו עוד יותר קיצוני מאחר והיום והלילה שלהם הפוכים לחלוטין. 
אם ניקח בחשבון את העובדה שזמני הארוחות משתבשים ואפילו מתהפכים, ניווכח שלא רק שקיים פער בין השעון הפנימי והשעון החיצוני, אלא גם בתוך הגוף נוצרים הפרשי שעות בין השעון המרכזי והשעונים הפריפריאלים. זה יוצר סתירה בשליחה וקבלה של אותות המבקרים התנהגות ופיסיולוגיה. מחקרים מראים שעבודה במשמרות לילה עשויה להוביל למגוון רחב של מחלות כגון הפרעות שינה, דכאון, סרטן, מחלות לב וכלי דם, סוכרת סוג 2, וכן השמנת יתר. לדיסהרמוניה בין השעונים בחיינו יש, אם כן, השלכות ישירות על הבריאות.

זמני ארוחות ומטבוליזם
לזמני הארוחות חשיבות רבה למטבוליזם תקין. השעון ומטבוליזם קשורים ומכתיבים זה את זה, עד כדי כך שקשה לחקור כל אחד בנפרד [5]. כאמור, אחד מהתפקידים החשובים של השעון הוא ציפייה והיערכות. השעון מכין את הגוף לצריכת מזון בכך שהוא אחראי ליצירת מחזורי רעב ושובע יומיים מרמת המאקרו של התנהגות (חיפוש מזון), ועד הרמה המערכתית (ביטוי מחזורי יומי של הורמונים כגון לפטין וגרלין) ורמת המיקרו התוך תאית (ביטוי גנים המקודדים לחלבוני ואנזימים המעורבים בעיבוד מזון). מצד שני, תוצרים מטבוליים מתקשרים בחזרה עם השעון המולקולרי, ומשפיעים על פעילותו. מחקרים אפדימיולוגיים, וכן מחקרים מבוקרים על עובדים במשמרות לילה וגם על חיות מעבדה מוכיחים שהפרעות במקצב הצירקדי עלולות להוביל לחוסר איזון מטבולי. תופעת השמנת יתר, וכן כל הסיבוכים המתלווים אליה כגון לחץ דם גבוה, הצטברות שומנים בדם ובכבד, היפרגליקמיה, תנגודת אינסולין וסוכרת, הידועים כ״סינדרום איקס״ או ״תסמונת מטבולית״ מובילים לעלייה בתחלואה ובתמותה באוכלוסייה המערבית. 
עד כמה המאפיינים של התסמונת המטבולית נובעים מעלייה בתכולת הקלוריות שאנו צורכים לעומת השיבוש במחזוריות היומית של רעב ושובע? בשנים האחרונות נעשה מאמץ להתמודד עם שאלה זו, בין היתר על ידי קבוצת המחקר של אורן פרוי מהאוניברסיטה העברית ובמקביל על ידי חוקרים בראשותו של סטשין פנדה ממכון סאלק בקליפורניה. האכלה של עכברים בדיאטה עתירה בשומן משמשת כבר משנות ה-80 כמערכת מודל לסוכרת, תנגודת אינסולין והשמנת יתר. עכברים שתזונתם מתבססת על דיאטה זו משמינים תוך מספר שבועות ומפתחים את כל התסמינים האמורים. בדרך כלל בתנאי מעבדה מבוקרים כאשר יש לעכברים גישה חופשית למזון (ad-libitum) הם צורכים כ-70% ממנו במהלך הלילה ו-30% במהלך היום (כזכור, עכברים הם חיות הפעילות בחושך). אולם, כאשר נותנים להם גישה חופשית למזון עתיר בשומן, הם אוכלים ממנו סביב השעון והורסים את מחזוריות הרעב/שובע הנורמלית שלהם. כדי לבדוק עד כמה חוסר איזון מטבולי נובע מדיאטה עתירת שומן כשלעצמה או מההפרעה למחזוריות המטבולית התקינה, החוקרים בדקו את השפעה של משטר האכלה מוגבל בזמן (Time-restricted feeding)[6]. לקבוצה אחת ניתנה גישה חופשית למזון, בעוד קבוצה שניה הוגבלה לצרוך ממנו רק למשך 8 שעות בזמן הפעילות/לילה. עכברים שזמן הצריכה שלהם הוגבל ועכברים שניתנה להם גישה חופשית למזון השומני צרכו כמות קלורית זהה בממוצע ליממה, אולם הפרמטרים הפיזיולוגיים של שתי הקבוצות היו שונים בתכלית. עכברים שאכלו רק במשך הלילה לא עלו במשקל, ולא פיתחו תנגודת אינסולין, כבד שומני ודלקת כפי שקרה לעכברים בקבוצת הביקורת. 
במעבדה שלנו במכון ויצמן הראנו לאחרונה שגם למזון רגיל ומאוזן, כאשר נצרך במשטר האכלה מוגבל בזמן, יש השפעה מטיבה [7]. שבוע של ימי האכלה לילית של עכברים (100% מהצריכה הקלורית נעשית בשעות הפעילות הטבעית שלהם) הובילה לירידה בכמות השומנים (טריגליצרידים) בכבדם בכ-50%. הצטברות שומנים בכבד עלולה לגרום למחלת כבד שומני, ועל אף שמרבית המקרים מתגלים בעשור החמישי והשישי ובבעלי משקל עודף, המחלה אינה פוסחת על הדור הצעיר. כיום אין תרופה ייעודית לטיפול בכבד שומני, ועיקר הטיפול נעשה דרך הורדת משקל הדרגתית וביצוע פעילות גופנית מוגברת. ניתן להניח אפוא, שהגבלת זמני הארוחות עשויה להיות אסטרטגיית טיפול לא פרמקולוגית לטיפול בהשמנת יתר ושאר הפרעות המטבוליות הנובעות מכך.
קבוצתו של פנדה בחנה לאחרונה את הרגלי האכילה של אנשים, תוך שימוש באפליקציית מובייל שהם בנו במיוחד למטרה זו [8]. הנבדקים נתבקשו לצלם כל מה שאכלו ושתו, והניתוח של הערך קלורי והשעה בה נצרך נעשה באופן אוטומטי. להפתעת החוקרים, בניגוד לדיווח המקדים של הנבדקים לשגרה של 3 ארוחות מסודרות ביום (בוקר, צהרים וערב), מרביתם צרכו את מזונם באופן לא מסודר לאורך כל שעות הערות שלהם, והייתה להם נטייה לצרוך חלק נכבד מהקלוריות בשעות הערב. בנוסף, החוקרים בחנו את הזמן שבו הנבדקים צורכים את ארוחת הבוקר (המזון הראשון לאחר צום לילי) בימות העבודה השבועיים לעומת סופי השבוע ומצאו שהנבדקים צורכים את ארוחת הבוקר כשעה מאוחר יותר בימי המנוחה. כזכור, מזון מהווה סיגנל סינכרון עבור השעונים הפריפריאלים, והחוקרים מציעים שהשינוי בזמן צריכת המזון בסופי השבוע עשוי לגרום ל״ג׳ט לג מטבולי״ שישפיע על השעונים באיברים מטבולים, יצור סתירה וחוסר סנכרון. לדבריהם דומה הדבר לחוסר התאמה שאנחנו חווים בין השעון המרכזי לזמן החיצוני כאשר אנחנו טסים למדינה הנמצאת באיזור זמן אחר (ג׳ט לג), או כאשר אנחנו ישנים עד מאוחר בסופי שבוע אך מכוונים את השעון המעורר לשעה מוקדמת בשאר ימות השבוע (״ג׳ט לג חברתי״). במדגם קטן שערכו החוקרים הם הצליחו להראות שאנשים בעלי משקל עודף שצרכו מזון במשך יותר מ-14 שעות ביממה, הצליחו להוריד ממשקלם ודיווחו על שיפור באיכות השינה ועליה בחיוניות כאשר הוגבלו לצרוך את מזונם למשך 10-11 שעות ביממה במשך 16 שבועות. חוקרים בראשותו של אורן פרוי מהפקולטה לחקלאות של האוניברסיטה העברית, הראו לאחרונה כי ניתן לצמצם את תופעת ההיפרגליקמיה לאחר ארוחה בחולי סוכרת מסוג 2 כאשר מספקים להם ארוחת בוקר גדולה, בהשוואה לחולים שהתבססו על ארוחת ערב גדולה [9].

אנחנו כבר מודעים לכך שטיב התפקוד המטבולי של הגוף מושפע מגנטיקה, וכן מאיכות וכמות המזון הנצרכת על ידו. לאור נתונים מצטברים ממחקרים שנעשו בחיות מעבדה ובבני אדם יש גם לקחת בחשבון את התרומה של הזמנים בהם נצרך המזון. יש לקוות שהתאמה של זמני ארוחות לשעון הצירקדי, אם לא כשלעצמה אז לפחות בשילוב עם גישות קיימות, תהווה אסטרטגית טיפול ומניעה אפקטיבית כנגד הפרעות מטבוליות שונות.

1. השעה בה הכי רצוי לאהוב (בשמונה בבוקר רמת הטסטוסטרון אצל הגברים בשיאה); הכי יעיל להתעמל (בשש בערב לחץ הדם והפעילות המטבולית גבוהים); וכדאי ללכת לישון ולהפסיק לעבוד על המחשב (בשתיים בלילה הגוף נערך לשינה עמוקה); בשעות הצהרים הרגישות לכאב יורדת (זמן טוב לטיפול שיניים), ואם תקראו מאמר זה בעשר בבוקר, כאשר יכולת הריכוז היא הגבוהה ביותר, הוא ייקלט טוב יותר בזיכרון.
2. התברר שאת הניסויים המקוריים ביצע סטודנט שנהג להגיע למעבדה בשש בבוקר, מפני שהיה רגיל להשקים קום. לעומת זאת, את סבב הניסויים השני ערך סטודנט הולל שנהג לבלות בלילה והגיע למעבדה בצהריים. כך התברר שהחלבון הנחקר היה בין אלה הנשלטים על ידי השעון הצירקדי: בשעות היממה השונות יצרו התאים כמויות משתנות של חלבון, שהיו גדולות פי עשרות מונים בבוקר בהשוואה לצהריים. 
3. בעוד מחזורי אור/חושך מהווים אות תזמון עבור השעון המרכזי, זמני האכלה מהווים אות דומיננטי עבור מיליוני השעונים בפריפריה, בפרט ברקמות מטבוליות כמו הכבד, וכמעט שאינם משפיעים כלל על השעון המרכזי. על אף שלכבד תפקיד מרכזי בעיבוד מזון, האכלה בזמן הפוך גורמת גם לשעונים בלבלב, בכליות ובלב לתקתק בשעה הפוכה מהשעון המרכזי.
4. עכברים שזמן האכילה שלהם הוגבל ועכברים שניתנה להם גישה חופשית למזון השומני צרכו כמות קלורית זהה בממוצע ליממה, אולם הפרמטרים הפיזיולוגיים של שתי הקבוצות היו שונים בתכלית. עכברים שאכלו רק במשך הלילה לא עלו במשקל, ולא פיתחו תנגודת אינסולין, כבד שומני ודלקת כפי שקרה לעכברים בקבוצת הביקורת.
5. במדגם קטן הצליחו החוקרים להראות, שאנשים בעלי משקל עודף, שצרכו מזון במשך יותר מ-14 שעות ביממה, הצליחו להוריד ממשקלם, ודיווחו על שיפור באיכות השינה ועליה בחיוניות, כאשר הוגבלו לצרוך את מזונם למשך 10-11 שעות ביממה במשך 16 שבועות.

Schibler, U., The daily rhythms of genes, cells and organs. Biological clocks and circadian timing in cells. EMBO Rep, 2005. 6 Spec No: p. S9-13.
2. Buhr, E.D. and J.S. Takahashi, Molecular components of the Mammalian circadian clock. Handb Exp Pharmacol, 2013(217): p. 3-27.
3. Damiola, F., N. Le Minh, et al., Restricted feeding uncouples circadian oscillators in peripheral tissues from the central pacemaker in the suprachiasmatic nucleus. Genes Dev, 2000. 14(23): p. 2950-61.
4. Roenneberg, T., K.V. Allebrandt, et al., Social jetlag and obesity. Curr Biol, 2012. 22(10): p. 939-43.
5. Asher, G. and P. Sassone-Corsi, Time for food: the intimate interplay between nutrition, metabolism, and the circadian clock. Cell, 2015. 161(1): p. 84-92.
6. Hatori, M., C. Vollmers, et al., Time-restricted feeding without reducing caloric intake prevents metabolic diseases in mice fed a high-fat diet. Cell metabolism, 2012. 15(6): p. 848-60.
7. Adamovich, Y., L. Rousso-Noori, et al., Circadian clocks and feeding time regulate the oscillations and levels of hepatic triglycerides. Cell Metab, 2014. 19(2): p. 319-30.
8. Gill, S. and S. Panda, A Smartphone App Reveals Erratic Diurnal Eating Patterns in Humans that Can Be Modulated for Health Benefits. Cell Metab, 2015. 22(5): p. 789-98.
9. Jakubowicz, D., J. Wainstein, et al., High-energy breakfast with low-energy dinner decreases overall daily hyperglycaemia in type 2 diabetic patients: a randomised clinical trial. Diabetologia, 2015. 58(5): p. 912-9.