נגישות
review 47

גליון 47 – השעון הביולוגי – ינואר 2016

השעון הביולוגי ותזונה – מנגנוני בקרה ופעולה

פרופ' אורן פרוי
המכון לביוכימיה, מדעי המזון והתזונה, האוניברסיטה העברית, רחובות

העלייה החדה בשיעורי ההשמנה מהווה גורם סיכון משמעותי לבריאות הציבור. השמנת יתר מעלה את הסיכוי והסיכון לפתח מחלות, כגון סוכרת, יתר לחץ דם, מחלות לב ועוד.
לשעון היממתי, אותו שעון פנימי המצוי בגוף האדם במח וברקמות אחרות, האחראי לסנכרון הגוף אל מחזורי האור והחושך היומיים, יש את היכולת להשפיע על מסלולי חילוף החומרים בגוף. מקצבים סדירים וחזקים של השעון, בשילוב עם משטרי הזנה, יכולים לסייע בהתמודדות עם בעיית ההשמנה ומחלות אחרות.

השעון היממתי ומקצביו
סיבוב כדור הארץ סביב צירו גורם ליצירת מחזורים יממתיים של אור וחושך. יצורים על פני כדור הארץ פיתחו שעון פנימי הנקרא "שעון צירקאדי" ( Circa– בערך Dies– יום), המאפשר לחזות מחזורים אלו, ולתחום את הפעילות לזמן האור או החושך (1, 2). השעון היממתי המרכזי ממוקם בקדמת ההיפותלמוס במוח, ושוכן ליד עצבי הראיה בצמד גרעינים, הנקראים הגרעינים הסופראכיאזמטיים (SCN). כאשר אות האור נקלט ברשתית העין, הוא מועבר כאות עצבי אל ה- SCN (3). ה-SCN מעבד את האותות ושולח את המידע אל השעונים השוכנים בשאר אברי הגוף. שעונים אלה פועלים על פי אותו המנגנון כמו השעון המרכזי במוח. כמו כן, ה-SCN בעל תפקיד חשוב בהעברת אותות אל אזורים נוספים במח, האחראיים על מגוון פעולות, השומרות על תפקוד תקין של הגוף, כגון טמפרטורה פנימית, מחזורי ערות ושינה, אכילה, הפרשות הורמונליות וכדומה (4). בנוסף לשעון המרכזי, קיימים שעונים דומים הנמצאים בכל תא ברקמות השונות, כגון שריר, כבד ורקמת שומן (2, 5, 6). שעונים אלה נשלטים, מסונכרנים ומתוזמנים על ידי השעון המרכזי, ויכולים להיות מושפעים ישירות מגורמים חיצוניים, כגון משטרי תזונה (7-10). ליבת מנגנון השעון מושתתת על לולאות של משוב חיובי ושלילי. החלבונים המהווים את הלולאה החיובית הם CLOCK ו-BMAL1 , המשרים יחד את הביטוי של יתר חלבוני השעון, השייכים ללולאה השלילית, ואת הביטוי של חלבונים רבים ברקמות השונות.

השעון היממתי ומטבוליזם
מחקרים רבים הראו, כי קיים קשר ישיר בין השעון הביולוגי למסלולים מטבוליים רבים, באמצעות שליטה יומית על ביטוי גורמי שעתוק, פעילות חלבונים והפרשת הורמונים (6). 20% מכלל הגנים בכל תא ותא נשלטים על ידי השעון הצירקאדי, ומבוטאים באופן יממתי. הגנים הללו ייחודיים לרקמה בה הם מתבטאים, למשל גנים מטבוליים בכבד, בשרירי השלד, רקמת השומן, לב, מח ועוד (11). עצם היותם גנים ייחודיים לרקמה הופך אותם לשחקני מפתח במסלולים מטבוליים רבים, כגון ביוסינתזה של שומנים וכולסטרול, ויסות מטבוליזם של חומצות אמינו, פינוי רעלים וטוקסינים, מטבוליזם של פחמימות וכדומה. מגוון המסלולים המטבוליים ומגוון הרקמות בהן מעורב השעון היממתי, ממחיש את חשיבותו לתפקודו התקין של התא, האיבר והאורגניזם השלם (12-14).

היות, שהשעון היממתי תופס חלק מאוד חשוב ונרחב בהפעלה וויסות מסלולים מטבוליים, מוטציות בגנים של השעון יכולות להוביל להפרת הסדר בביטוי התקין של גנים מטבוליים ייחודיים, השומרים על תפקודו של האורגניזם, ועל ידי כך להוביל למחלות שונות כמו השמנה, סוכרת, תסמונת מטבולית ומחלות מטבוליות נוספות (15-17). הביטוי המחזורי התקין והמסונכרן של מנגנון ליבת השעון היממתי מאפשר ביטוי תקין של המסלולים המטבוליים (18). למשל, ישנו קשר ישיר וחשוב בין חלבון הלולאה החיובית של השעון BMAL1 לבין גורמי שעתוק גרעיניים REV-ERBα המדכא את ביטויו של BMAL1, המעורב בתהליכים של ביוסינתזה של שומנים וגלוקוניאוגינזה בכבד (19). לעומת זאת, RORα המשפעל ביטויו של BMAL1, מווסת סינתזה ואחסון שומנים בשרירי שלד (20). Peroxisome proliferator-activated receptor α (PPARα), הנקשר ישירות לפרומוטור של הגן המקודד ל- BMAL1, מווסת תהליכים במטבוליזם של שומנים, ליפופרוטאינים וגלוקוז (21). Peroxisome proliferator-activated receptor coactivator 1 α (PGC1α) הינו גורם שעתוק נוסף, האחראי לבקרה על רמות האנרגיה בתאים ברקמת הכבד והשריר, משפעל את הביטוי של BMAL1. מחסור בגורם זה יביא לפעילות מופרעת של השעון, ובכך להפרה של המאזן האנרגטי (22). כלומר ניתן לראות, שישנו קשר הדוק בין מנגנון השעון למסלולים מטבוליים מרכזיים, ושהפרעה במנגנון השעון תגרום להפרעה מטבולית ולהיפך.

מלבד הקשר בין גורמי השעתוק הגרעיניים, המתפקדים כחלק ממנגנון השעון, קיים קשר בין השעון היממתי להורמונים רבים המציגים מחזוריות ומקצבים יומיים התואמים למחזור השעון, כפי שיתואר בהמשך. בין הורמונים אלה נמצאים אינסולין (23), לפטין (24), גהרלין (24), אדיפונקטין (25) וקורטיקוסטראידים (26). מקצבים יומיים קיימים גם ברמות גלוקוז, טריגליצרידים (27), (HDL) High density lipoprotein וכולסטרול (28) בדם.

הקשר בין רמות האנרגיה לשעון היממתי
AMPK הינו אחד מאנזימי המפתח בשמירה על מאזן האנרגיה בתא. זהו אנזים שמור מאוד לאורך האבולוציה. AMPK בנוי משלוש תת יחידות: יחידה קטליטית α (בעלת פעילות של קינאז) ושתי תת יחידות רגולטוריות β ו-γ. הפעלת האנזים AMPK נעשית בעזרת מולקולת ATP (Adenosine triphosphate), מטבע האנרגיה בתא, אשר עוברת הידרוליזה ל-AMP (Adenosine monophosphate). מולקולת ה-ATP משמשת כסמן אנרגטי לתא, וחיונית למכלול רחב של תהליכים בסיסיים בתא. AMPK מופעל בתנאים של חסך אנרגטי בתא, למשל בזמן רעב, הפרעה באספקת דם (איסכמיה), מחסור בחמצן ופעילות גופנית (29-31). שפעול AMPK גורם להפעלה של מסלולים קטבוליים המייצרים ATP. במקביל מעכב השפעול מסלולים אנבוליים הצורכים ATP. תהליך זה מתרחש באמצעות זרחון של אנזימים במסלולים המטבוליים והשפעה על ביטוי גנים וחלבונים (32).

בנוסף, AMPK משופעל על ידי אותות המועברים על ידי הורמונים, ומשפיע על בקרת אכילה וצריכת מזון. בין ההורמונים המשפיעים על פעילות AMPK נמצאים גהרלין, לפטין, אדיפונקטין, אינסולין ועוד (33). השפעול של AMPK שונה בין הרקמות השונות, למשל בכבד לפטין מעלה את פעילות AMPK ועל ידי כך גורם לשריפת שומן, בעוד שבמח לפטין מעכב את פעילות AMPK, דבר הגורם לדיכוי התיאבון (34).

אחד המסלולים המרכזיים המושפעים משפעול AMPK הינו חמצון חומצות שומן. AMPK מזרחן את האנזים Acetyl-CoA carboxylase (ACC), המשמש כאנזים קובע המהירות בסינתזת חומצות שומן. הזרחון של ACC מעכב אותו וגורם לעלייה בשריפת שומן (35).

כל פעילות זו של AMPK קשורה בקשר ישיר אל השעון היממתי (36). AMPK מסוגל לשנות את יציבות המרכיבים המרכזיים בליבת השעון, דבר העלול לגרום לקיצור זמן המחזור (37, 38). כאשר אנו בחסר אנרגטי הגורם להפעלת AMPK, המחזור היממתי עלול להשתנות. כלומר שינוי אנרגטי בתא, המעלה את פעילות AMPK ישנה את מחזוריות השעון עקב פירוק מרכיבים בליבת השעון היממתי. ממצאים אלו מציבים את AMPK כאנזים בעל חשיבות עליונה בתיווך בין השעון היממתי למטבוליזם ולהפך.

AMPK אף מגביר את פעילות SIRT1 ועל ידי כך מגביר תהליכים קטבוליים, מייצרי אנרגיה, ומשתק מסלולים צורכי אנרגיה (39). SIRT1 הינו חלבון חשוב, המשמש גם הוא כחוליה המקשרת בין השעון היממתי למטבוליזם. מחקרים הראו, כי SIRT1 עובר קישור ישיר לחלבוני השעון וגורם לשינוי המחזור (40-42). מעבר להיות SIRT1 גורם חשוב בשעון היממתי, הוא מתפקד גם כווסת מטבולי ומשפיע על מגוון רחב של תהליכים, כגון מטבוליזם של שומנים, גלוקוניאוגנזה, הפרשת אינסולין, התבגרות תאים, אחסון שומן בתאים, חישת רמות אנרגיה, ואפילו אריכות ימים. כל אלה ממחישים את החשיבות של ויסות השעון, המקנה ויסות מטבולי, פעילות תקינה של מערכות הגוף, בריאות ואריכות ימים.

הורמונים והשעון היממתי
קיים אתגר בהבנת השעון היממתי והזרועות המקשרות בינו לבין שלל המערכות הפיזיולוגיות החשובות. ההבחנה, כי המסלולים הרבים בהם פועלת המערכת האנדוקרינית מציגים מקצבים צירקאדיים, מכשירה את המערכת האנדוקרינית לשמש כגורם פוטנציאלי המקשר בין השעון הביולוגי המרכזי, השוכן במוח, לבין שאר מערכות הגוף. היות והמערכת האנדוקרינית מתפקדת כמערכת היררכית, ישנן אינספור אפשרויות לבקרה והעברת מסרים לכלל הגוף.

אינסולין 
אינסולין הינו הורמון אנבולי המופרש מתאי β הנמצאים באיי לנגרהנס שבלבלב. תפקידו החשוב ביותר של האינסולין הינו שמירה על רמות גלוקוז קבועות פחות או יותר בדם (43). לכן, כאשר רמות הגלוקוז בדם עולות באופן משמעותי, למשל, לאחר ארוחה, אינסולין מופרש ותפקידו לאפשר את כניסת הגלוקוז אל תוך תאי המטרה בעזרת הגברת ביטוי הטרנספורטר לגלוקוז על גבי ממברנות התאים. האינסולין פעיל ברקמות רבות: כבד, שומן, שריר ומח (44, 45). לאינסולין תפקידים נוספים מעבר לוויסות רמות הגלוקוז, כגון גדילה והתמיינות של תאים, ויסות מטבוליזם של שומנים וגופי קטו, עיכוב פירוק חומרי תשמורת בכבד ועוד. לאינסולין יש תפקיד חשוב בבקרת אכילה, כמדכא רעב וכמעודד תחושת שובע (46, 47). לאינסולין יש קשר הדוק אל מערכת השעון היממתי. נמצא כי אינסולין מראה ביטוי יממתי מחזורי ביונקים התואם לשעות היום השונות. שיבוש בביטוי והפרשת אינסולין מעלים את הסיכויים לפתח תסמונת מטבולית וסוכרת (48).

לפטין
מאז גילוי הלפטין יוחסו לו תפקידים מרכזיים במטבוליזם, רבייה, התנהגות ועוד (49). לפטין מופרש מרקמת השומן הלבנה ביחס ישר לכמותה בגוף; בצורה זו עובר מידע על כמות מאגרי השומן בגוף למוח (50). ברקמות ההיקפיות, ללפטין תפקיד חשוב בדיכוי התיאבון והורדת צריכת המזון. באנשים הסובלים מהשמנה יתרה, רמות הלפטין גבוהות, אך אלו מפתחים תנגודת לו ועמידים בפני ההשפעות המטיבות שלו (51). בין הורמון הלפטין לשעון היממתי ישנה השפעה הדדית (52). השעון מכתיב את זמני האכילה והמזון בתורו משפיע על הפרשת הלפטין. לעומת זאת, כאשר נתונים תחת משטר של חושך קבוע וישנו היסט של זמני צריכת המזון, הלפטין ממשיך לשמור על אותו המקצב כמו במצב של סנכרון רגיל לאור. כלומר ללפטין יש מקצב ומחזור יומי משלו המוכתב על ידי רקמת השומן המפרישה אותו (53, 54). בנוסף, ישנם קולטנים ללפטין באזור ה- SCN, העוזרים בוויסות השעון היממתי (55). כלומר, לפטין מופרש באופן מחזורי על ידי השעון היממתי המצוי ברקמת השומן, והפרשתו גורמת לסנכרון השעון המרכזי במוח המשפיע, כתוצאה מכך, על מקצבי אכילה במהלך היום.

גהרלין
הורמון מרכזי המשויך לתחושת הרעב, ומתפקד כהורמון אורקסיגני (מעודד אכילה) (56). גהרלין מעודד הפרשת הורמון גדילה (GH) מהמוח, וזה בתורו מעודד ערנות, עלייה במשקל, הפרשת קורטיזול והורמונים נוספים מיותרת הכליה (57). בגוף מתרחשת עלייה ברמות הגהרלין לפני צריכת המזון, ורמותיו יורדות לאחר הארוחה (58). ניתן לראות השפעה חזקה מאוד של הגהרלין, במיוחד במשטרי דיאטה מתוזמנים, בהם המזון ניתן בנקודה מסוימת במהלך היום ורק בה (24). במצבים של צום בבני אדם, הגהרלין ממשיך לשמור על מקצבי הפרשה לפי זמן מתן הארוחה אשר קדם לצום (59). גהרלין, המופרש מהקיבה, מגיע אל המח ואל אזור ה- SCN ומאותת רעב. גהרלין מגביר את תחושת הרעב באמצעות הפעלה של AMPK בהיפותלמוס (60). נמצא, כי ישנו קשר בין הורמון הגהרלין ל- CLOCK הפעיל בלולאה החיובית של השעון. כאשר בוחנים חיות מודל מוטנטיות ל- CLOCK ניתן לראות כי הפרשת הגהרלין עולה, וכך החיה מקבלת איתותים של רעב, מה שמביא לצריכת מזון מוגברת ועלייה במשקל (59, 61).

אדיפונקטין
רקמת השומן המשמשת כרקמת אחסון ותשמורת אנרגטית משמשת גם כאיבר אנדוקריני, המפריש בין היתר את הורמון האדיפונקטין (62, 63). אדיפונקטין מעורב במטבוליזם של גלוקוז ושומן, הוא מגביר חמצון חומצות שומן בשריר, ומעכב גלוקוניאוגנזה בכבד (64). בשנים האחרונות נמצא, כי לאדיפונקטין יש מקצב מחזורי, וכי הוא מושפע ממשטרי תזונה שונים (65, 66). באנשים הסובלים מהשמנת יתר ניתן לראות מצב בו הגוף מפתח תנגודת לאדיפונקטין (67). האדיפונקטין משפיע על שפעול AMPK, המעכב את פעילות ACC, וע"י כך מגביר את חמצון חומצות השומן (68, 69). ההשפעה על AMPK גורמת להשפעה על מנגנון השעון, כפי שתואר לעיל.

קורטיקוסטרון (קורטיזול) 
קורטיקוסטרון בעכברים או קורטיזול בבני אדם הינם שני קורטיקוסטרואידים, המשמשים ווסתים של מגוון רב של תהליכים בפיסיולוגיה ובמטבוליזם. קורטיקוסטרואידים מציגים מקצב הפרשה חזק במהלך היממה. כאשר קורטיקוסטרון נקשר לקולטן אותו הוא מפעיל, הוא גורם לכניסת הקולטן לתוך הגרעין, שם הוא נקשר לGlucocorticoid response elements (GREs), מה שגורם לשינוי בשעתוק של ערב רב של גנים (70). בין הגנים שאת ביטויים הוא משפעל, הם אלו השייכים למנגנון השעון. בנוסף, קישור חלק מחלבוני השעון לקולטן של קורטיקוסטרואידים גורם לעיכוב פעילותו של ההורמון, דבר המוביל לשינוי בתהליכים מטבוליים (26, 71, 72).

כלומר, עצם הבקרה על ביטוי והפרשה יממתיים של ההורמונים המטבוליים השונים, אנו מקבלים השפעה מחזורית ברקמות השונות, והמסלולים המטבוליים, המוכתבים על ידי אותם הורמונים, גם כן מראים מופע יממתי מחזורי.

השעון הביולוגי ומשטרי הזנה
מלבד סנכרון השעון לאור, גם משטרי מזון שונים משמשים כמסנכרנים חזקים. הוכח כי ישנו קשר ישיר בין השעון היממתי לבין זמני הארוחות (73-75).

דיאטה עתירת שומן
ההשפעה המידית של דיאטה עתירת שומן היא עלייה בצריכת הקלוריות היומית, מה שמוביל לעלייה מהירה במשקל הגוף. הדיאטה מעלה באופן חד את הסיכון לפתח תנגודת לאינסולין, אשר יכולה להתפתח לסוכרת מסוג 2, מחלות לב כליליות, סינדרום מטבולי ועוד (25). מחקרים הראו כי מתן ארוך טווח של דיאטה עתירה בשומן גרמה לשיבוב הביטוי של מקצבי השעון ותזמונו (9). בדומה, עכברים הנושאים מוטציות בגנים של השעון מציגים את אותו מופע כמו עכברים בריאים הצורכים מזון עתיר שומן (17). מזון עתיר שומן גורם לעודף אנרגטי הגורם לדיכוי פעילות AMPK, דבר המשפיע על מחזור השעון ומחזוריות במסלולים המטבוליים, כפי שתואר לעיל. השיבוש המטבולי מוביל להשמנה.

הזנה מתוזמנת בחיות
משטר תזונתי, בו המזון ניתן למשך זמן מוגבל במהלך היממה, אך ללא הגבלה קלורית נקרא (RF) Restricted feeding. חיות מודל הנתונות תחת משטר של RF מקבלות כל יום באותה השעה מזון ללא הגבלה (ad libitum) אך למשך זמן קצוב, בדרך כלל בין 3 ל- 5 שעות. החיות מצליחות תוך מספר ימים בודדים להגיע למצב בו הן צורכות את מנת הקלוריות היומית הרגילה שלהן (10). תזמון של מתן המזון לשעה קבועה ביום גורם לשינויים בהתנהגות ובפיזיולוגיה של החיות. מספר שעות לפני מתן המזון החיות מציגות התנהגות הצופה את זמן מתן המזון Food anticipatory activity (FAA), המאופיינת בעלייה בפעילות, עלייה בטמפרטורת הגוף, הפרשת קורטיקוסטרון, תנועתיות של מערכת העיכול והפרשת אנזימי עיכול, כל אלה נשלטים על ידי השעון היממתי (76). RF פועל בנפרד מהשעון המרכזי ומסוגל להביא לסנכרון של מקצבים, גם כאשר ה-SCN לא מתפקד. ברוב המקרים, ה-RF משפיע בעיקר על השעונים השוכנים ברקמות ההיקפיות, כגון כבד, שריר, שומן, כליות, לב, לבלב ועוד, ללא השפעה על השעון המרכזי במח (77, 78). לכן, RF יוצר הפרה של הצימוד בין השעון המרכזי לשעונים ההיקפיים (79). מגוון רחב של מנגנונים פיזיולוגיים שצוינו לעיל, המושפעים באופן רגיל מהשעון המרכזי, עוברים היסט אל זמן מתן המזון. ברגע שבו חוזרים להאכיל את החיות באופן חופשי, השעון המרכזי, אשר לא הושפע מה- RF, מסנכרן את המסלולים חזרה לפאזה הרגילה, המסונכרנת על ידי האור. טרם נמצאו האזורים במח האחראים על וויסות השעון על ידי המזון. לאחרונה הראו כי RF גורם למקצבים חזקים יותר של השעון. מקצבים חזקים ואחידים יותר של השעון הוכחו כגורמים אשר תורמים לאריכות ימים ולעיכוב תהליכי ההזדקנות (10, 80).

תזמון ארוחות בבני אדם
תזמון ארוחות הינו בעל חשיבות מכרעת. מחקרים מראים כי 3 ארוחות ביום הינן בעלות יתרון מטבולי גדול יותר מאשר נשנושים לאורך כל היום. ארוחת בוקר היא אחת הארוחות החשובות ביותר ומחקרים כיום מראים כי ארוחת בוקר גדולה (כ- 900 קק"ל), ארוחת צהריים בינונית (כ- 700 קק"ל) וארוחת ערב קטנה (כ- 300 קק"ל) מסייעים בשמירה על משקל נמוך, ויסות טוב יותר של רמות הגלוקוז בדם, גם באנשים עם סוכרת סוג 2, ואפילו הסדרת המחזור ועליה במספר הביוצים אצל נשים עם שחלות פוליציסטיות (81-85).

תסמונת השחלות הפוליצסטיות (PCOS) משפיעה על כ- 6-8% מהנשים בגיל הפריון ופוגעת ביכולת הרבייה שלהן. תסמונת זו קשורה לתנגודת לאינסולין המביאה לעליה בהורמוני מין זכריים ויכולה לגרום לאי סדירות במחזור החודשי, לאיבוד שיער, לשיעור באזורי גוף שונים, לאקנה, לבעיות פריון ולסוכרת בעתיד. בניסוי שנערך במשך 12 שבועות בנשים רזות הסובלות מתסמונת זו, חולקו הנשים ל- 2 קבוצות שצרכו כ- 1800 קק"ל ביום. השוני בין הקבוצות עמד על זמני אכילת הארוחות הגדולות, כאשר קבוצה אחת צרכה כ- 980 קק"ל בארוחת הבוקר, והשנייה צרכה אותה כמות בארוחת הערב. ממצאי המחקר הראו תוצאות טובות יותר עבור הקבוצה שצרכה ארוחת בוקר גדולה. רמת הגלוקוז והתנגודת לאינסולין ירדה אצל נשים מקבוצה זו כאשר בקבוצה השנייה מדדים אלו לא השתנו. ממצא נוסף, הראה, כי בקבוצת הבוקר, נרשמה ירידה ברמת הטסטוסטרון בכמעט50% כאשר, בקבוצת הערב, המדד לא השתנה. בנוסף לכך בקבוצת ארוחת הבוקר נרשמה עלייה דרמטית באחוז הנשים המבייצות בהשוואה לקבוצת ארוחת הערב, כלומר אכילת ארוחת בוקר גדולה מובילה לעלייה ברמת הפוריות אצל נשים בעלות שחלות פוליצסטיות (81).

חשיבות תזמון ארוחת הבוקר הודגם במחקר שארך יומיים, בו השתתפו 22 חולי סוכרת מסוג 2 שגילם הממוצע 56.9 שנים, עם BMI(מדד מסת הגוף המודד את היחס בין משקל הגוף לגובה) ממוצע של 28.2. ביום הראשון קיבלו הנבדקים ארוחת בוקר מזינה, ואילו ביום השני הם צמו עד ארוחת הצהריים. ארוחות הצהריים והערב היו זהות בשני הימים, וכללו תפריט מאוזן. לאחר כל ארוחה נבדקו רמות הסוכר וחומרים אחרים בדמם של המשתתפים. ממצאי המחקר הראו שבהמשך היום שבו דילגו הנבדקים על ארוחת הבוקר, נמדדו בדמם רמות גבוהות מאוד של סוכר והמוגלובין A1C (מסוכרר), בהשוואה ליום שבו אכלו ארוחת בוקר (86). ממצאים אלה המחישו את החשיבות של ארוחת הבוקר באיזון הסוכר לאורך כל היום.

לסיכום, ממצאים אלה ואחרים ממחישים את התפקיד של הארוחות בסנכרון השעון, כאשר הוא בתורו מסנכרן את המסלולים המטבוליים על ידי הפרשת הורמונים וביטוי חלבונים מטבוליים בזמן הנכון. שיבוש בצריכת הארוחות, כמו צריכת ארוחות לילה עשירות או נשנוש לאורך כל היום, יוביל לשיבוש במנגנון השעון שיוביל לשיבוש מטבולי ולהשמנה. השמנה בתורה תגרום לבעיות נוספות, כמו מחלות לב, יתר לחץ דם ועוד.

לידים:
1. היות, שהשעון היממתי תופס חלק מאוד חשוב ונרחב בהפעלה וויסות מסלולים מטבוליים, מוטציות בגנים של השעון יכולות להוביל להפרת הסדר בביטוי התקין של גנים מטבוליים ייחודיים, השומרים על תפקודו של האורגניזם, ועל ידי כך להוביל למחלות שונות כמו השמנה, סוכרת, תסמונת מטבולית ומחלות מטבוליות נוספות.
2. ההבחנה, כי המסלולים הרבים בהם פועלת המערכת האנדוקרינית מציגים מקצבים צירקאדיים, מכשירה את המערכת האנדוקרינית לשמש כגורם פוטנציאלי המקשר בין השעון הביולוגי המרכזי, השוכן במוח, לבין שאר מערכות הגוף. היות והמערכת האנדוקרינית מתפקדת כמערכת היררכית, ישנן אינספור אפשרויות לבקרה והעברת מסרים לכלל הגוף.
3. כאשר נתונים תחת משטר של חושך קבוע וישנו היסט של זמני צריכת המזון, הלפטין ממשיך לשמור על אותו המקצב כמו במצב של סנכרון רגיל לאור. כלומר ללפטין יש מקצב ומחזור יומי משלו, המוכתב על ידי רקמת השומן המפרישה אותו.
4. בקבוצת ארוחת הבוקר נרשמה עלייה דרמטית באחוז הנשים המבייצות בהשוואה לקבוצת ארוחת הערב, כלומר אכילת ארוחת בוקר גדולה מובילה לעלייה ברמת הפוריות אצל נשים בעלות שחלות פוליצסטיות.

References
1. Panda, S., Hogenesch, J. B., and Kay, S. A. (2002) Circadian rhythms from flies to human. Nature 417, 329-335
2. Reppert, S. M., and Weaver, D. R. (2002) Coordination of circadian timing in mammals. Nature 418, 935-941
3. Lucas, R. J., Freedman, M. S., Lupi, D., Munoz, M., David-Gray, Z. K., and Foster, R. G. (2001) Identifying the photoreceptive inputs to the mammalian circadian system using transgenic and retinally degenerate mice. Behav Brain Res 125, 97-102
4. Saper, C. B., Lu, J., Chou, T. C., and Gooley, J. (2005) The hypothalamic integrator for circadian rhythms. Trends Neurosci 28, 152-157
5. Lee, C., Etchegaray, J. P., Cagampang, F. R., Loudon, A. S., and Reppert, S. M. (2001) Posttranslational mechanisms regulate the mammalian circadian clock. Cell 107, 855-867
6. Froy, O., and Chapnik, N. (2007) Circadian oscillation of innate immunity components in mouse small intestine. Mol Immunol 44, 1954-1960
7. Martinez-Merlos, M. T., Angeles-Castellanos, M., Diaz-Munoz, M., Aguilar-Roblero, R., Mendoza, J., and Escobar, C. (2004) Dissociation between adipose tissue signals, behavior and the food-entrained oscillator. J Endocrinol 181, 53-63
8. Masoro, E. J. (2005) Overview of caloric restriction and ageing. Mech Ageing Dev 126, 913-922
9. Mendoza, J., Pevet, P., and Challet, E. (2008) High-fat feeding alters the clock synchronization to light. J Physiol 586, 5901-5910
10. Sherman, H., Frumin, I., Gutman, R., Chapnik, N., Lorentz, A., Meylan, J., le Coutre, J., and Froy, O. (2011) Long-term restricted feeding alters circadian expression and reduces the level of inflammatory and disease markers. J Cell Mol Med 15, 2745-2759
11. Marcheva, B., Ramsey, K. M., Affinati, A., and Bass, J. (2009) Clock genes and metabolic disease. J Appl Physiol 107, 1638-1646
12. Duffield, G. E., Best, J. D., Meurers, B. H., Bittner, A., Loros, J. J., and Dunlap, J. C. (2002) Circadian programs of transcriptional activation, signaling, and protein turnover revealed by microarray analysis of mammalian cells. Curr Biol 12, 551-557
13. Schibler, U., Ripperger, J., and Brown, S. A. (2003) Peripheral circadian oscillators in mammals: time and food. J Biol Rhythms 18, 250-260
14. Storch, K. F., Lipan, O., Leykin, I., Viswanathan, N., Davis, F. C., Wong, W. H., and Weitz, C. J. (2002) Extensive and divergent circadian gene expression in liver and heart. Nature 417, 78-83
15. Buijs, R. M., and Kreier, F. (2006) The metabolic syndrome: a brain disease? J Neuroendocrinol 18, 715-716
16. Staels, B. (2006) When the Clock stops ticking, metabolic syndrome explodes. Nat Med 12, 54-55; discussion 55
17. Turek, F. W., Joshu, C., Kohsaka, A., Lin, E., Ivanova, G., McDearmon, E., Laposky, A., Losee-Olson, S., Easton, A., Jensen, D. R., Eckel, R. H., Takahashi, J. S., and Bass, J. (2005) Obesity and metabolic syndrome in circadian Clock mutant mice. Science 308, 1043-1045
18. Yang, X., Downes, M., Yu, R. T., Bookout, A. L., He, W., Straume, M., Mangelsdorf, D. J., and Evans, R. M. (2006) Nuclear receptor expression links the circadian clock to metabolism. Cell 126, 801-810
19. Yin, L., Wu, N., and Lazar, M. A. (2010) Nuclear receptor Rev-erbalpha: a heme receptor that coordinates circadian rhythm and metabolism. Nucl Recept Signal 8, e001
20. Sato, T. K., Panda, S., Miraglia, L. J., Reyes, T. M., Rudic, R. D., McNamara, P., Naik, K. A., FitzGerald, G. A., Kay, S. A., and Hogenesch, J. B. (2004) A functional genomics strategy reveals Rora as a component of the mammalian circadian clock. Neuron 43, 527-537
21. Canaple, L., Rambaud, J., Dkhissi-Benyahya, O., Rayet, B., Tan, N. S., Michalik, L., Delaunay, F., Wahli, W., and Laudet, V. (2006) Reciprocal regulation of brain and muscle Arnt-like protein 1 and peroxisome proliferator-activated receptor alpha defines a novel positive feedback loop in the rodent liver circadian clock. Mol Endocrinol 20, 1715-1727
22. Liu, C., Li, S., Liu, T., Borjigin, J., and Lin, J. D. (2007) Transcriptional coactivator PGC-1alpha integrates the mammalian clock and energy metabolism. Nature 447, 477-481
23. La Fleur, S. E., Kalsbeek, A., Wortel, J., and Buijs, R. M. (1999) A suprachiasmatic nucleus generated rhythm in basal glucose concentrations. J Neuroendocrinol 11, 643-652
24. Bodosi, B., Gardi, J., Hajdu, I., Szentirmai, E., Obal, F., Jr., and Krueger, J. M. (2004) Rhythms of ghrelin, leptin, and sleep in rats: effects of the normal diurnal cycle, restricted feeding, and sleep deprivation. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 287, R1071-1079
25. Barnea, M., Madar, Z., and Froy, O. (2010) High-fat diet followed by fasting disrupts circadian expression of adiponectin signaling pathway in muscle and adipose tissue. Obesity (Silver Spring) 18, 230-238
26. Spiga, F., Waite, E. J., Liu, Y., Kershaw, Y. M., Aguilera, G., and Lightman, S. L. (2011) ACTH-dependent ultradian rhythm of corticosterone secretion. Endocrinology 152, 1448-1457
27. Klop, B., Cohn, J. S., van Oostrom, A. J., van Wijk, J. P., Birnie, E., and Castro Cabezas, M. (2011) Daytime triglyceride variability in men and women with different levels of triglyceridemia. Clin Chim Acta 412, 2183-2189
28. Kudo, T., Nakayama, E., Suzuki, S., Akiyama, M., and Shibata, S. (2004) Cholesterol diet enhances daily rhythm of Pai-1 mRNA in the mouse liver. Am J Physiol Endocrinol Metab 287, E644-651
29. Hardie, D. G. (2007) AMP-activated/SNF1 protein kinases: conserved guardians of cellular energy. Nat Rev Mol Cell Biol 8, 774-785
30. Kahn, B. B., Alquier, T., Carling, D., and Hardie, D. G. (2005) AMP-activated protein kinase: ancient energy gauge provides clues to modern understanding of metabolism. Cell Metab 1, 15-25
31. Martin, T. L., Alquier, T., Asakura, K., Furukawa, N., Preitner, F., and Kahn, B. B. (2006) Diet-induced obesity alters AMP kinase activity in hypothalamus and skeletal muscle. J Biol Chem 281, 18933-18941
32. Hardie, D. G. (2008) AMPK: a key regulator of energy balance in the single cell and the whole organism. Int J Obes (Lond) 32 Suppl 4, S7-12
33. Xue, B., and Kahn, B. B. (2006) AMPK integrates nutrient and hormonal signals to regulate food intake and energy balance through effects in the hypothalamus and peripheral tissues. J Physiol 574, 73-83
34. Dzamko, N. L., and Steinberg, G. R. (2009) AMPK-dependent hormonal regulation of whole-body energy metabolism. Acta Physiol (Oxf) 196, 115-127
35. Hardie, D. G., and Pan, D. A. (2002) Regulation of fatty acid synthesis and oxidation by the AMP-activated protein kinase. Biochem Soc Trans 30, 1064-1070
36. Um, J. H., Pendergast, J. S., Springer, D. A., Foretz, M., Viollet, B., Brown, A., Kim, M. K., Yamazaki, S., and Chung, J. H. (2011) AMPK regulates circadian rhythms in a tissue- and isoform-specific manner. PLoS One 6, e18450
37. Lamia, K. A., Sachdeva, U. M., DiTacchio, L., Williams, E. C., Alvarez, J. G., Egan, D. F., Vasquez, D. S., Juguilon, H., Panda, S., Shaw, R. J., Thompson, C. B., and Evans, R. M. (2009) AMPK regulates the circadian clock by cryptochrome phosphorylation and degradation. Science 326, 437-440
38. Vieira, E., Nilsson, E. C., Nerstedt, A., Ormestad, M., Long, Y. C., Garcia-Roves, P. M., Zierath, J. R., and Mahlapuu, M. (2008) Relationship between AMPK and the transcriptional balance of clock-related genes in skeletal muscle. Am J Physiol Endocrinol Metab 295, E1032-1037
39. Boily, G., Seifert, E. L., Bevilacqua, L., He, X. H., Sabourin, G., Estey, C., Moffat, C., Crawford, S., Saliba, S., Jardine, K., Xuan, J., Evans, M., Harper, M. E., and McBurney, M. W. (2008) SirT1 regulates energy metabolism and response to caloric restriction in mice. PLoS One 3, e1759
40. Bellet, M. M., and Sassone-Corsi, P. (2010) Mammalian circadian clock and metabolism – the epigenetic link. J Cell Sci 123, 3837-3848
41. Nakahata, Y., Kaluzova, M., Grimaldi, B., Sahar, S., Hirayama, J., Chen, D., Guarente, L. P., and Sassone-Corsi, P. (2008) The NAD+-dependent deacetylase SIRT1 modulates CLOCK-mediated chromatin remodeling and circadian control. Cell 134, 329-340
42. Asher, G., Gatfield, D., Stratmann, M., Reinke, H., Dibner, C., Kreppel, F., Mostoslavsky, R., Alt, F. W., and Schibler, U. (2008) SIRT1 regulates circadian clock gene expression through PER2 deacetylation. Cell 134, 317-328
43. Plum, L., Belgardt, B. F., and Bruning, J. C. (2006) Central insulin action in energy and glucose homeostasis. J Clin Invest 116, 1761-1766
44. Chey, W. Y., and Chang, T. (2001) Neural hormonal regulation of exocrine pancreatic secretion. Pancreatology 1, 320-335
45. Schulingkamp, R. J., Pagano, T. C., Hung, D., and Raffa, R. B. (2000) Insulin receptors and insulin action in the brain: review and clinical implications. Neurosci Biobehav Rev 24, 855-872
46. Porte, D., Jr., Baskin, D. G., and Schwartz, M. W. (2002) Leptin and insulin action in the central nervous system. Nutr Rev 60, S20-29 discussion S68-84, 85-27
47. Sardinha, F. L., Telles, M. M., Albuquerque, K. T., Oyama, L. M., Guimaraes, P. A., Santos, O. F., and Ribeiro, E. B. (2006) Gender difference in the effect of intrauterine malnutrition on the central anorexigenic action of insulin in adult rats. Nutrition 22, 1152-1161
48. Rudic, R. D., McNamara, P., Curtis, A. M., Boston, R. C., Panda, S., Hogenesch, J. B., and Fitzgerald, G. A. (2004) BMAL1 and CLOCK, two essential components of the circadian clock, are involved in glucose homeostasis. PLoS Biol 2, e377
49. Guan, X. M., Hess, J. F., Yu, H., Hey, P. J., and van der Ploeg, L. H. (1997) Differential expression of mRNA for leptin receptor isoforms in the rat brain. Mol Cell Endocrinol 133, 1-7
50. Morton, G. J., Cummings, D. E., Baskin, D. G., Barsh, G. S., and Schwartz, M. W. (2006) Central nervous system control of food intake and body weight. Nature 443, 289-295
51. Arble, D. M., Vitaterna, M. H., and Turek, F. W. (2011) Rhythmic leptin is required for weight gain from circadian desynchronized feeding in the mouse. PLoS One 6, e25079
52. Karatsoreos, I. N., Bhagat, S., Bloss, E. B., Morrison, J. H., and McEwen, B. S. (2011) Disruption of circadian clocks has ramifications for metabolism, brain, and behavior. Proc Natl Acad Sci U S A 108, 1657-1662
53. Randeva, H. S., Karteris, E., Lewandowski, K. C., Sailesh, S., O'Hare, P., and Hillhouse, E. W. (2003) Circadian rhythmicity of salivary leptin in healthy subjects. Mol Genet Metab 78, 229-235
54. Ahren, B. (2000) Diurnal variation in circulating leptin is dependent on gender, food intake and circulating insulin in mice. Acta Physiol Scand 169, 325-331
55. Kalsbeek, A., Fliers, E., Romijn, J. A., La Fleur, S. E., Wortel, J., Bakker, O., Endert, E., and Buijs, R. M. (2001) The suprachiasmatic nucleus generates the diurnal changes in plasma leptin levels. Endocrinology 142, 2677-2685
56. Wren, A. M., Seal, L. J., Cohen, M. A., Brynes, A. E., Frost, G. S., Murphy, K. G., Dhillo, W. S., Ghatei, M. A., and Bloom, S. R. (2001) Ghrelin enhances appetite and increases food intake in humans. J Clin Endocrinol Metab 86, 5992
57. Nakazato, M., Murakami, N., Date, Y., Kojima, M., Matsuo, H., Kangawa, K., and Matsukura, S. (2001) A role for ghrelin in the central regulation of feeding. Nature 409, 194-198
58. Gnanapavan, S., Kola, B., Bustin, S. A., Morris, D. G., McGee, P., Fairclough, P., Bhattacharya, S., Carpenter, R., Grossman, A. B., and Korbonits, M. (2002) The tissue distribution of the mRNA of ghrelin and subtypes of its receptor, GHS-R, in humans. J Clin Endocrinol Metab 87, 2988
59. Yannielli, P. C., Molyneux, P. C., Harrington, M. E., and Golombek, D. A. (2007) Ghrelin effects on the circadian system of mice. J Neurosci 27, 2890-2895
60. Andersson, U., Filipsson, K., Abbott, C. R., Woods, A., Smith, K., Bloom, S. R., Carling, D., and Small, C. J. (2004) AMP-activated protein kinase plays a role in the control of food intake. J Biol Chem 279, 12005-12008
61. Garaulet, M., Sanchez-Moreno, C., Smith, C. E., Lee, Y. C., Nicolas, F., and Ordovas, J. M. (2011) Ghrelin, sleep reduction and evening preference: relationships to CLOCK 3111 T/C SNP and weight loss. PLoS One 6, e17435
62. Galic, S., Oakhill, J. S., and Steinberg, G. R. (2010) Adipose tissue as an endocrine organ. Mol Cell Endocrinol 316, 129-139
63. Trayhurn, P., and Beattie, J. H. (2001) Physiological role of adipose tissue: white adipose tissue as an endocrine and secretory organ. Proc Nutr Soc 60, 329-339
64. Yamauchi, T., Kamon, J., Waki, H., Terauchi, Y., Kubota, N., Hara, K., Mori, Y., Ide, T., Murakami, K., Tsuboyama-Kasaoka, N., Ezaki, O., Akanuma, Y., Gavrilova, O., Vinson, C., Reitman, M. L., Kagechika, H., Shudo, K., Yoda, M., Nakano, Y., Tobe, K., Nagai, R., Kimura, S., Tomita, M., Froguel, P., and Kadowaki, T. (2001) The fat-derived hormone adiponectin reverses insulin resistance associated with both lipoatrophy and obesity. Nat Med 7, 941-946
65. Gomez-Abellan, P., Gomez-Santos, C., Madrid, J. A., Milagro, F. I., Campion, J., Martinez, J. A., Ordovas, J. M., and Garaulet, M. (2011) Circadian expression of adiponectin and its receptors in human adipose tissue. Endocrinology 151, 115-122
66. Barnea, M., Madar, Z., and Froy, O. (2009) High-fat diet delays and fasting advances the circadian expression of adiponectin signaling components in mouse liver. Endocrinology 150, 161-168
67. Arita, Y., Kihara, S., Ouchi, N., Takahashi, M., Maeda, K., Miyagawa, J., Hotta, K., Shimomura, I., Nakamura, T., Miyaoka, K., Kuriyama, H., Nishida, M., Yamashita, S., Okubo, K., Matsubara, K., Muraguchi, M., Ohmoto, Y., Funahashi, T., and Matsuzawa, Y. (1999) Paradoxical decrease of an adipose-specific protein, adiponectin, in obesity. Biochem Biophys Res Commun 257, 79-83
68. Huypens, P., Moens, K., Heimberg, H., Ling, Z., Pipeleers, D., and Van de Casteele, M. (2005) Adiponectin-mediated stimulation of AMP-activated protein kinase (AMPK) in pancreatic beta cells. Life Sci 77, 1273-1282
69. Yamauchi, T., and Kadowaki, T. (2008) Physiological and pathophysiological roles of adiponectin and adiponectin receptors in the integrated regulation of metabolic and cardiovascular diseases. Int J Obes (Lond) 32 Suppl 7, S13-18
70. Livingstone, D. E., Jones, G. C., Smith, K., Jamieson, P. M., Andrew, R., Kenyon, C. J., and Walker, B. R. (2000) Understanding the role of glucocorticoids in obesity: tissue-specific alterations of corticosterone metabolism in obese Zucker rats. Endocrinology 141, 560-563
71. Mohawk, J. A., Pargament, J. M., and Lee, T. M. (2007) Circadian dependence of corticosterone release to light exposure in the rat. Physiol Behav 92, 800-806
72. Lamia, K. A., Papp, S. J., Yu, R. T., Barish, G. D., Uhlenhaut, N. H., Jonker, J. W., Downes, M., and Evans, R. M. (2011) Cryptochromes mediate rhythmic repression of the glucocorticoid receptor. Nature 480, 552-556
73. Froy, O. (2007) The relationship between nutrition and circadian rhythms in mammals. Front Neuroendocrinol 28, 61-71
74. Froy, O. (2010) Metabolism and circadian rhythms–implications for obesity. Endocr Rev 31, 1-24
75. Zanquetta, M. M., Correa-Giannella, M. L., Monteiro, M. B., and Villares, S. M. (2010) Body weight, metabolism and clock genes. Diabetol Metab Syndr 2, 53
76. Wakamatsu, H., Yoshinobu, Y., Aida, R., Moriya, T., Akiyama, M., and Shibata, S. (2001) Restricted-feeding-induced anticipatory activity rhythm is associated with a phase-shift of the expression of mPer1 and mPer2 mRNA in the cerebral cortex and hippocampus but not in the suprachiasmatic nucleus of mice. Eur J Neurosci 13, 1190-1196
77. Balsalobre, A. (2002) Clock genes in mammalian peripheral tissues. Cell Tissue Res 309, 193-199
78. Kobayashi, H., Oishi, K., Hanai, S., and Ishida, N. (2004) Effect of feeding on peripheral circadian rhythms and behaviour in mammals. Genes Cells 9, 857-864
79. Damiola, F., Le Minh, N., Preitner, N., Kornmann, B., Fleury-Olela, F., and Schibler, U. (2000) Restricted feeding uncouples circadian oscillators in peripheral tissues from the central pacemaker in the suprachiasmatic nucleus. Genes Dev 14, 2950-2961
80. Froy, O., Chapnik, N., and Miskin, R. (2008) The suprachiasmatic nuclei are involved in determining circadian rhythms during restricted feeding. Neuroscience 155, 1152-1159
81. Jakubowicz, D., Barnea, M., Wainstein, J., and Froy, O. (2013) Effects of caloric intake timing on insulin resistance and hyperandrogenism in lean women with polycystic ovary syndrome. Clin Sci (Lond) 125, 423-432
82. Jakubowicz, D., Barnea, M., Wainstein, J., and Froy, O. (2013) High caloric intake at breakfast vs. dinner differentially influences weight loss of overweight and obese women. Obesity (Silver Spring) 21, 2504-2512
83. Jakubowicz, D., Froy, O., Ahren, B., Boaz, M., Landau, Z., Bar-Dayan, Y., Ganz, T., Barnea, M., and Wainstein, J. (2014) Incretin, insulinotropic and glucose-lowering effects of whey protein pre-load in type 2 diabetes: a randomised clinical trial. Diabetologia 57, 1807-1811
84. Jakubowicz, D., Froy, O., Wainstein, J., and Boaz, M. (2012) Meal timing and composition influence ghrelin levels, appetite scores and weight loss maintenance in overweight and obese adults. Steroids 77, 323-331
85. Jakubowicz, D., Wainstein, J., Ahren, B., Bar-Dayan, Y., Landau, Z., Rabinovitz, H. R., and Froy, O. (2015) High-energy breakfast with low-energy dinner decreases overall daily hyperglycaemia in type 2 diabetic patients: a randomised clinical trial. Diabetologia 58, 912-919
86. Jakubowicz, D., Wainstein, J., Ahren, B., Landau, Z., Bar-Dayan, Y., and Froy, O. (2015) Fasting Until Noon Triggers Increased Postprandial Hyperglycemia and Impaired Insulin Response After Lunch and Dinner in Individuals With Type 2 Diabetes: A Randomized Clinical Trial. Diabetes Care 38, 1820-1826