נגישות
review 47

גליון 47 – השעון הביולוגי – ינואר 2016

חיים ומוות ביד השעון: מעורבות השעון הביולוגי בפתופיזיולוגיה של השמנה, תסמונת מטבולית וסרטן

רפי שטקלר דיאטן קליני, שירותי בריאות כללית
סביבת החיים על פני כדור הארץ מכתיבה לנו חיים במחזוריות של 24 שעות. בטבע לתא החי ולאורגניזם כולו קיים שעון פנימי, שעוצב בידי האבולוציה, אשר קוצב את כלל הפעילויות הפיזיולוגיות וההתנהגותיות למחזורים בני כ- 24 שעות. מידת המרחק של מקצב האורגניזם מהמחזוריות של כדור הארץ מאלצת את האורגניזם, ובכלל זה בני אדם, להסתנכרן בכל יום מחדש עם המקצב הסביבתי.
אורח החיים המודרני והמתועש, והנוכחות האבסולוטית של תאורה מלאכותית, מביאים להפרה כרונית של האיזון בין המקצב היממתי הפנימי של הפרטים באוכלוסייה לבין השעון הסביבתי. להפרת האיזון ישנן השלכות על הבריאות הגופנית והנפשית, והן באות לידי ביטוי בהפרעות שינה, סרטן המעי והשד, תסמונת מטבולית, דיכאון ודלקת

סיבוב כדור הארץ סביב צירו בקצב של אחת ל- 24 שעות יוצר סביבה בעלת תנאים ביוטיים ואביוטיים המשתנה במחזוריות של 24 שעות, לדוגמא אור–חושך, חום–קור, לחות-יובש וזמינות מזון. בתהליך של הסתגלות לחיים בסביבה, אשר משתנה במחזוריות של 24 שעות (מקצב סביבתי), התפתח בקרב האורגניזמים שעון פנימי, הקוצב את כלל תפקודי האורגניזם, ההתנהגותיים והפיזיולוגיים כגון מחזורי שינה-ערות, טמפרטורת גוף, הפרשת הורמונים, לחץ דם ומטבוליזם, למחזורים שאורכם 24 שעות בקירוב (1). המקצבים היממתיים שמורים אבולוציונית, ונמצאים כמעט בכל הצמחים ובעלי החיים (2). ביונקים, מקצבים אלו נוצרים באמצעות שעון מרכזי, אשר ממוקם באחד מגרעיני ההיפותלמוס המכונה – Suprachiasmatic nucleus (SCN), ומסנכרן מצד אחד קוצבים פריפריאליים, הממוקמים כמעט בכל תא במוח ובשאר אברי הגוף, ומצד שני מקבל אותות סנכרון מהסביבה, לדוגמה, ממחזוריות אור-חושך, הנוצרת ע"י תנועת כדור הארץ סביב צירו (3). ברוב האורגניזם, לרבות ביונקים, מחזוריות התאורה הסביבתית (אור-חושך) הינה גורם הסנכרון המשמעותי ביותר. האותות על מידת התאורה מתקבלים על גבי תאים הקולטים את האור (cells Photoreceptors) ברשתית (רטינה – Retina), והם מועברים על גבי הצרור הרשתי-היפותלמי (RetinoHypothalamic Tract RHT -) דרך עצב הראייה אל ה- SCN (5-6). אמנם, המקצבים היממתיים הינם תכונה ששמורה היטב באבולוציה, אך אורח החיים המודרני והמתועש, והנוכחות האבסולוטית של תאורה מלאכותית, מביאים להפרה כרונית של האיזון בין המקצב היממתי הפנימי של הפרטים באוכלוסייה לבין השעון הסביבתי. ישנן עדויות לכך שלהפרת האיזון בין המקצב הפנימי של הפרט לבין המקצב הסביבתי ישנן השלכות על הבריאות הגופנית והנפשית, והן באות לידי ביטוי בהפרעות שינה, סרטן המעי והשד, תסמונת מטבולית, דיכאון ודלקת (6). המחלות עצמן אף הן באות לידי ביטוי במחזוריות המושפעת מהשעון, ודוגמה לכך ניתן למצוא במחזוריות ערכי גלוקוז בדם במחלת הסוכרת, ומחזוריות לחץ הדם בפרטים הסובלים מיתר לחץ דם (3). מגפת ההשמנה בקרב חברות מערביות נמצאת במתאם שלילי עם מס' השעות ואיכות השינה (7), ולכן סביר כי הפרעות במקצב היממתי הפנימי, לרבות חוסר סדר בשעות השינה ומניעת שינה הינן גורם סיכון פוטנציאלי להשמנה בבני אדם. ואכן מטופלים המדווחים על שינה מופרעת ולא איכותית, כגון עובדי משמרות, או אנשים הסובלים מדום נשימה חסימתי בשינה (OSA – Obstructive Sleep Apnea) מראים עלייה בשכיחות סוכרת, השמנה והפרעות הורמונאליות, המובילים להתפתחות מחלות קרדיווסקולריות (8-9). עוד נמצא, כי למניעת שינה בקרב בני אדם הן מסיבות של עלייה בשעות הפעילות (עבודה/פנאי) והן מסיבות של חוסר יכולת לישון ישנה השפעה על התפקוד הקוגניטיבי והרגשי (10-11), וזאת ככל הנראה על רקע הימצאותם של פקטורים של השעון כמעט בכל תא מתאי מערכת העצבים, ותפקידם המשמעותי בוויסות כ-10% מכלל פעילויות התא.

רגע, מה השעה אצלך?
סנכרון בין המקצב הפנימי למקצב הסביבתי
באנלוגיה לחיי היום-יום אפשר לחשוב על השעון הקטן שרץ בקצה התחתון של מסך המחשב או על זה שרץ בקצה העליון של מכשיר הסלולר החכם – את שניהם אנו יכולים לכוון כרצוננו והם ימשיכו לתפקד עוד ועוד לפי השעה אותה כיוונו, גם אם אינה תואמת את השעה בפועל. אלא שאם התחברנו לרשת סלולרית או לאינטרנט, השעון מסתנכרן מיד עם הזמן האוניברסלי ומציג את השעה בפועל.
מקצבים הנוצרים ב- SCN הינם בעלי השפעה רחבה על המוח ושאר הגוף וכך, להפרעות במקצב היממתי תהיינה השפעות על אזורים רקמות, איברים ומערכות גוף שונות (3). מלבד השעון המרכזי הממוקם ב- SCN קיימים כאמור גם קוצבים פריפריאליים במוח ובשאר הגוף, שבמקרים רבים ממשיכים לתפקד גם מחוץ לגוף (in vitro), אך לרוב מאבדים את המקצב לאחר מס' מחזורים, ככל הנראה בהשפעת היעדר שעון מרכזי אחד או גורם מסנכרן כלשהו מהסביבה (לדוגמה: Serum shock) (12-13). תאים שונים מציגים מקצבים יממתיים ובמערכות in vivo הם מציגים סנכרון עם ה- SCN או באמצעות התנהגויות המווסתות ע"י המוח כגון צריכת מזון. רקמות ואיברים שונים שומרים על סנכרון קבוע ביניהם בכדי לשמור על יעילות בעבודה המשותפת. כאשר אורגניזם נמצא תחת מניפולציה בשעון הסביבתי, לדוגמה יעפת (Jet-Lag) כרונית, מצב בו ישנה הסטת מקצב התאורה במס' שעות בכל פרק זמן מסוים (מס' ימים), לאחר כל הסטה נדרש סנכרון מחדש בין ה–SCN לשעון הסביבתי כאשר נדרשת גם התאמה בין ה- SCN לקוצבים הפריפריאליים (9). לאחר מס' מחזורים נוצרת התאמה בין המקצב הסביבתי החדש לבין פעילות ה- SCN, אך עם זאת מידת הסטייה של כל אחד מהקוצבים הפריפריאליים עשויה להיות שונה, וכתוצאה מכך גם מידת הסנכרון שיש לבצע עבור כל אחד מהם אינה אחידה, ולכן צורך מתמשך בהתאמת המקצבים עשוי להביא למצב של אי סנכרון כרוני (9).

מישהו ראה איפה השעון שלי ? המיקום האנטומי של השעון
המנגנונים העומדים מאחורי פעילות המקצבים היממתיים מבוססים, לפחות בחלקם המשמעותי, על בקרת שעתוק גנים של השעון (Clock Genes), המווסתת מאות מסלולים ביוכימיים (Downstream pathways) (2). מצב זה מציג מגוון רחב של תאים ורקמות, שפעילותם עשויה להיות מושפעת משיבושים במקצב היממתי. בנוסף נמצא, כי קיימים גם מקצבים פיזיולוגיים, לדוגמה, הפרשה הורמונלית (14-15), שגם הם בעלי השפעה על המקצבים היממתיים ועל ה- SCN (12), בעוד שפעילויות אנדוקריניות אחרות, כמו זאת של הגלוקוקורטיקואידים, הינן אמנם בעלות יכולת ויסות של הקוצבים הפריפריאליים, אך עם זאת בעלות השפעה קטנה מאוד על ה- SCN (13). פרישתם הנרחבת של הגנים של השעון, המולקולות הנשלטות בידי השעון והמקצבים היממתיים של תהליכים פיזיולוגיים מציבים את השעון היממתי במרכזה של רשת ויסות סבוכה, אשר שיבוש במקום אחד ישפיע ככל הנראה גם באזורים אחרים במוח ובשאר הגוף.

…אז תקום שעה קודם
שונות בין אורגניזמים וגזעים של בני אדם בסנכרון שעונים 
אורך מקצב השעון הפנימי (המסומן באות היוונית τ [tau]) אינו אחיד וקבוע, וקיימת שונות בין מינית, בין-זנית ובין-זוויגית באורך המקצב, אך לרוב הוא נע בין 23-25 שעות (14). למרות, שניסויים בבני אדם הינם מסובכים אתית ומעשית, מתועדות בספרות תוצאות לפיהן אורך מחזור יממתי ממוצע בבני אדם עומד על 24.5 שעות (24 שעות ו-30 דקות) (15). המידע מתבסס על דיווחים ממס' עבודות המצביעות על קשת רחבה של תוצאות, כאשר בקצוות ניתן למצוא אורך מחזור של 24.18 שעות (24 שעות ו-11 דקות) (16) ובקצה השני – אורך שמתקרב יותר ל- 25 שעות (17). זנים שונים של עכברי מעבדה מציגים אורך מחזור יממתי שנע לרוב בין 23.3-23.8, אך קיימת כאמור שונות רבה (19, 22). כמו כן, גם מחזוריות כדור הארץ אינה בדיוק 24 שעות, באזור קו המשווה ישנה התארכות של הזמן בין זריחה לזריחה לקראת הקיץ, דבר המוביל למקצב ארוך מ- 24 שעות לעומת החורף שבו מתקצר המרווח ומוביל למקצב קצר מ-24 שעות (18).
הרעיון לפיו, התאמה טובה יותר בין המקצב הפנימי לבין המקצב הסביבתי הינה בעלת מתאם חיובי עם תוחלת החיים ומתאם שלילי לתפקוד המטבולי, הועלה במקור ע"י Pittendrigh and Minis בשנת 1972 (19). נתונים דיסקרפטיביים לגבי בני אדם תומכים גם הם ברעיון זה, ולראייה, מהגרים החיים בקו רוחב תת-ארקטי מראים מתאם שלילי בין רגישות להשמנה והפרעות מטבוליות לבין קו הרוחב של מדינת המוצא שלהם: שיעורי השמנת היתר והפרעות מטבוליות בקרב מהגרים שהיגרו מקווי רוחב נמוכים לקווי רוחב גבוהים היו גבוהים יותר מאלו שבמהגרים שהיגרו לאותם קווי רוחב גבוהים מאזורים הקרובים יותר לקו המשווה (25-26)(20), (21). הממצא מוסבר ע"י שונות ב- tau בין גזעים שונים: בקרב גזעים שהתפתחו בקווי רוחב גבוהים קיים tau ארוך יותר (גדול מ- 24 שעות) ובעל שונות גבוהה יותר בהשוואה לזה המאפיין גזעים שהתפתחו באזור קו המשווה (ה-tau באירופה > אסיה > אפריקה ≥ 24 שעות) (22). משוער כיtau≈24h עשוי לשפר את ה- fitness אצל בע"ח מאזור קו המשווה, שהינו בעל מחזור אור/חושך יציב המסתכם ל- 24 שעות, בעוד והסתמכות על tau≈24h באזורים ארקטיים, המאופיינים בשינויי חזקים באורך מחזור התאורה, עשויה להגביר את חוסר המתאם בין המקצב הפנימי לשינויים הסביבתיים. מחקרים בבעלי חיים תומכים בהשערה זו כאשר חסרי חוליות, דגים ויונקים מציגים שינויים תלויי קו רוחב בתכונות השעון הפנימי (23, 27-28, 35).

כמה זה עולה לנו ?
המחיר הפיסיולוגי הכרוך בהתאמת המקצב הפנימי למקצב הסביבתי 
כאמור, עבודות קודמות מדווחות על מתאם חיובי בין הצורך בסנכרון היומיומי של השעון הפנימי עם המקצב הסביבתי לבין עלויות פיזיולוגיות כרוניות המתרחשות, ככל שגדל הפער בין אורך המחזורים של השעון הפנימי והסביבתי (28). עלויות פיזיולוגיות אלו באות לידי ביטוי בירידה בתוחלת החיים ועלייה בתחלואה והשמנה (24, 34, 35). 
במחקר חתך שבוצע על ידי Karllson ועמיתים, בוצעה אנליזה של נתונים מאוכלוסיה מעורבת של 27,485 נשים וגברים, תוך התייחסות לאופי התעסוקתי שלהם, עבודת משמרות (Shift workers), או שעות עבודה סטנדרטיות (Day workers), ונמצא כי השמנה, היפרטריגליצרידמיה וערכי HDL נמוכים הופיעו ביחד ובשכיחות גבוהה יותר באופן מובהק בעובדי המשמרות, ממצא המעיד ככל הנראה על מתאם בין אורח חיים המקיים הפרה כרונית של תפקוד השעון לבין התסמונת המטבולית (29). במחקר אחר בוצע מעקב במשך 14 שנים אחר עובדים במפעל לפלדה ביפן, שבמסגרתו בוצעה אנליזת נתונים בין העובדים בשעות העבודה הסטנדרטיות (4328 עובדים) לבין עובדי המשמרות (2926 עובדים) ונמצא, כי עובדי המשמרות הציגו ערכי BMI גבוהים באופן מובהק בהשוואה לעובדים בשעות הסטנדרטיות. עם זאת במחקר זה הפערים המשמעותיים בערכי BMI נוצרו רק כעבור כעשור מיום תחילת המעקב, ממצא שעשוי להעיד על כך שהשפעת שיבושים במקצב הפנימי הינה בעלת נזק מצטבר על משקל הגוף, ומתרחשת כאשר ישנן הפרעות כרוניות ומתמשכות במקצב הפנימי (30). עבודות נוספות שבדקו את הרגלי האכילה, איכות המזון, והתפלגות הארוחות על פני היום, מצאו הבדלים בתמהיל המאקרונוטריאנטים שנצרכו ע"י הנבדקים בין הארוחות השונות, אך לא מצאו הבדלים מובהקים באיכות המזון הנצרך, וחשוב יותר, לא נמצא הבדל בסך הצריכה הקלורית (38-40), ובמחקר אחד אף נמצאה צריכה קלורית נמוכה יותר בקרב עובדי המשמרות (31). 
בעבודה שבוצעה בבע"ח נחשפו עכברים לתאורה עמומה (5 lux) בשעות החושך (Light at night), וכתוצאה מכך נצפו שינויים במחזוריות ביטוי הגנים של השעון בהשוואה לקבוצת הביקורת שלא נחשפה לתאורה זו, ממצא המעיד על הפרעות בפעולת השעון היממתי הפנימי של בעה"ח (CD – Circadian Desynchrony). ממצא נוסף בניסוי זה הראה משקל גוף ומסת שומן גבוהים יותר בקרב הקבוצה שנחשפה לתאורה בשעות החושך בהשוואה לקבוצת הבקורת. בקרב קבוצה זו נצפתה גם התנהגות אכילה השונה באופן מובהק, שבאה לידי ביטוי בצריכה קלורית גבוהה יותר במשך שעות האור. על פי רוב, עכברים הינם פעילי לילה ועל כן התנהגות של ריכוז האכילה בשעות התאורה אינה אופיינית ומעידה על שיבוש בפעולת השעון היממתי הפנימי של בעה"ח. עם זאת, למרות הממצא של האכילה היומית (בשעות התאורה) המוגברת בקרב קבוצת העכברים, שנחשפה לתאורה עמומה בשעות החשיכה, לא נמצא הבדל מובהק בסך האנרגיה שנצרכה בהשוואה לקבוצת הביקורת (32). תוצאות אלו מרמזות על כך, שהבדלים מינוריים בתאורה הסביבתית מספיקים בכדי לשבש את השעון הפנימי, ובכך להשפיע על המטבוליזם ולהביא להשמנה. באורח החיים המודרני, הסטייה ממחזוריות התאורה הסביבתית הטבעית והחשיפה לתאורה בשעות החשיכה (Light at night) הינה בלתי נמנעת, וסביר כי הינה בעלת השפעה על ההשמנה והסיבוכים הנלווים אליה. מודלים נוספים של בעלי חיים הראו, כי הפרעות כרוניות במקצב היממתי היו מלוות בעלייה בתמותה. במחקר שבדק את השפעת מחזור סטנדרטי (של 24 שעות), הארוך בכ-4 שעות מהמקצב הפנימי (tau=20h) של אוגרים מוטנטים מצא עלייה של 20% בשיעור התמותה, בין אם הצליחו להציג סנכרון עם סביבה זו ובין אם לאו (33). עלייה מובהקת בשיעור התמותה נצפתה גם בעכברים (C57BL/6) בוגרים (בגיל 27-31 חודשים) לאחר שנחשפו להפרעה מתמשכת (יעפת כרונית) במקצב היממתי (34). 
הקשר בין מסלולים מטבוליים לבין פעילות השעון המרכזי מתקיים גם בכיוון ההפוך, כאשר התערבות במנגנונים לבקרת משקל כגון דיאטה עתירת שומן, מגבלה קלורית וזמני האכלה קבועים ושינויים בביטוי גנים המעורבים במטבוליזם יוצרים שיבוש בפעילות השעון הפנימי, ומעלים גם כן שכיחות של תחלואה ותמותה (45-46).
דוגמה להפרעה בפעילות השעון הפנימי שאינה מתרחשת כתוצאה משינוי משטר התאורה היא סוג המזון הנצרך. כפי שנמצא בעבר לגבי השפעת דיאטה עתירת שומן על מסלולים מטבוליים כגון אלו המעורבים בויסות רעב ושובע ומאזן אנרגטי(47-50), לדיאטה מסוג זה נמצאה השפעה גם על דפוס המחזוריות היממתית ברקמות פריפריות בקרב עכברים (35). זן הבר של אוגרים זהובים (Golden hamster) מציג בספרות מקצב יממתי של 24 שעות בקירוב, ובאוגרים זהובים בעלי מוטציה בגן המקודד לאנזים Casein kinase epsilon אורך המקצב היממתי הינו 22 שעות (36). אוגרים מוטנטים אלו מציגים תמותה בגיל צעיר על רקע תחלואה קרדיווסקולרית בהשוואה לזן הבר. בנוסף, אוגרים מוטנטים אלו סובלים ממחלות כליה כרוניות, הבאות לידי ביטוי בפרוטאינוריה ופגיעה טובולרית. Martino ועמיתיו מצאו, כי העברת האוגרים המוטנטים למשטר תאורה המסתכם ל- 22 שעות, התואם את השעון הפנימי שלהם, הביא להבראתם וללא הבדלים מובהקים יחסית לזן הבר (37).

חלבונים במקום מחוגים
קצת קשה תפיסת הרעיון של שעון בתוך תא חי או באורגניזם שלם. נסו לדמיין שעון מכני אשר באמצעות גלגלי שיניים קפיצים וברגים מצליח לחזור במקצבים של כל 12 שעות למצבו ההתחלתי. כיצד מצליחים מכלול הרכיבים המכניים הללו לבצע את הפעולה, ודאי קשה לרובנו להבין, אך די בלהעיף מבט על מנגנון שכזה כדי להאמין שהוא מסוגל לעמוד במשימה של יצירת המקצבים הללו. שעון ביולוגי מבצע פעולה בעלת תוצאה זהה, אך באמצעות מנגנון המורכב מפעילותם של מס' חלבוני שעון (CLOCK, BMAL1, Per1, Per2, Per3, Cry1, Cry2) המהווים את זרועות פעילות השעון הפנימי, ושולטים בו באמצעות מנגנון היזון חוזר. בכך יוצרים חלבונים אלו מערכת של קוצבים המווסתת את פעילות האורגניזם בהתאם לאורך היממה ואף לעונה (54-55). לביטוי חלבונים אלו תפקיד חשוב בוויסות התפקוד הפיזיולוגי של התאים והאורגניזם כולו והינם בעלי תפקיד חשוב ומשמעותי במאזן האנרגיה והמטבוליזם (56-61), ולמעשה 3-10% מכל פקטורי השעתוק בכל התאים והרקמות נמצאים תחת בקרה של שעון יממתי (38). התערבות בגנים של השעון (Bmall, Clock, Periods) ב- SCN ואף באזורים פריפריאליים בלבד, מלווה בהשמנה, הזדקנות מוקדמת ורגישות גבוהה יותר לגידולים סרטניים לצד שיבוש במדדים צירקדיאניים (יממתיים) כגון איבוד המקצב היממתי המסודר.
עכברים הומוזיגוטיים למוטציה בגן Clock הציגו קשר בין הפרעה בסנכרון השעון (בשל הפגם הגנטי) להתפתחות כבד שומני בשילוב היפרגליקמיה, היפרטריגליצרידמיה, היפרכולסטרולמיה והיפרלפטינמיה (39). מוטציות בגנים Bmal ו- clock יוצרות שיבוש במקצבים של גלוקוז וטריגליצרידים בדם (40), ונקשרות עם הפרעות בוויסות גלוקוז (Impaired glucose tolerance) (41). בתאי שומן עכבריים תחת השמנה ישנו ביטוי מוחלש של clock עם איבוד המקצב היממתי של ביטוי אדיפונקטין, ובאופן כללי ביטוי מוחלש של אדיפונקטין (42). לאדיפוציטוקינים ככלל ישנה השפעה חזקה על הרגישות לאינסולין, מטבוליזם הגלוקוז ועל טרשת העורקים, ולכן ממצאי מחקר זה מחזקים את הסברה שהפרעות במקצב היממתי עומדות במרכז הקשר שבין דיאטה עתירת שומן לתסמונת המטבולית.
בעבודה שבוצעה ע"י EM Scott ועמיתיה נבחנה בבני אדם מידת הנטייה לפתח תסמונת מטבולית תוך התייחסות למס' הפלוטייפים (Haplotypes) בגן clock המקודד לחלבון זה שכאמור בעל תפקיד מרכזי בתהליך יצירת המקצב היממתי של הגוף. תוצאות מחקר זה הראו שני הפלוטייפים שונים בגן כאשר נבדקים בעלי ההפלוטייפ הראשון (CGC) נמצאו בעלי שכיחות נמוכה של תסמונת מטבולית, מסת גוף והיקפי מותן וירך נמוכים ורמת לפטין נמוכה בפלסמה בהשוואה להפלוטייפ השני (CAT) (43). תוצאות אלו מלמדות שמידת עמידות הגוף בפני השמנה ותסמונת מטבולית עשויה להיות מושפעת גנטית ממידת תפקודו התקין של השעון הפנימי. בעכברים הומוזיגוטיים למוטציה mPer2 דווח על תפקוד לקוי של השעון היממתי (44). עכברים אלו, תחת חשיפה לקרינת גמא (γ) הציגו רגישות רבה יותר להתפתחות גידולים סרטניים בתאי התימוס עם ירידה מובהקת באפופטוזיס בהשוואה לזן הבר (45), ממצאים המעידים על מעורבותו של גן השעון mPer2 בדיכוי התפתחות גידולים סרטניים באמצעות מנגנון ויסות תהליכים כתוצאה מנזקים ב- DNA. בבני אדם ישנן עדויות לשכיחות גבוהה של סרטן השד בעת חשיפה לשעות תאורה שאינן מסודרות, בין אם בעבודת משמרות ובין כאשר ישנה חשיפה כרונית לתאורה מלאכותית בשעות החשיכה (69-71). 
לסיכום, תוצאות אלו מלמדות כי קיים קשר בין פעילות השעון הפנימי (המרכזי והפריפריאלי) של האורגניזם לבין מסלולים מטבוליים שונים, לרבות בקרת המשקל, כך ששיבוש של האחד משפיע על האחר, ולהיפך, ובמקרים רבים מלווה בהשמנה, תחלואה מטבולית, סרטן וירידה בתוחלת חיים.

כיצד ניתן ליישם את המחקר?
אם קראתם עד כאן וודאי יעניין אתכם כיצד ניתן ליישם את הבנת המנגנון העומד מאחורי שעון ביולוגי, והמסלולים הביוכימיים המושפעים ממנו. יהיה אורך המחזור היממתי שלנו ככל שיהיה, אך לא ניתן יהיה להתכחש לעובדה שאנחנו "תקועים" בכוכב לכת שאינו מתכנן לשנות את מסלולו בעתיד הקרוב. אז עד שימצא כוכב אישי עבור כל אדם שמתאים בדיוק לצרכיו נצטרך למצוא שימושים אחרים לידע שרכשנו. אחד השימושים האפשריים הוא שימוש בפרמטרים של השעון כביומרקרים למצבים פתולוגיים שונים. בהחלט ייתכן מצב שבו, אם נוכל למדוד בקלות ובנוחות בבני אדם, פרמטרים שיעידו על תפקוד השעון כגון חוזקו, יכולת הסנכרון שלו ומשך המחזור היממתי – נוכל לקבוע את מידת רגישותו של פרט מסוים לפתח מחלה כלשהי. בשנת 2012 פרסמה קבוצה מפלורידה (ארה"ב) מחקר שבראשו עמדה Laura A Solt (46), אשר הציג ניסיון מוצלח להסיט את פעילות השעון בעכברים בעלי מוטציית חסר לשני רצפטורים נוקליאריים המעורבים בפעולת השעון, וזאת באמצעות הזרקת אגוניסט לחלבונים אלו. Joseph Bass במאמרו מ-2012 (47) התייחס לעבודה זו, וטבע את המונח Time in a Bottle, המתאר את החזון של פיתוח מולקולות פרמקולוגיות שיהיה ביכולתן לטפל במגוון סימפטומים ומחלות באמצעות וויסות מלאכותי של גנים וחלבונים של השעון (47). במדע כמו במדע, גילויים בתחום אחד עשויים להשפיע על תחומי מחקר שמלכתחילה אינם היו כוונת המשורר, ולכן סביר שעוד יתגלו שימושים שלא צפו החוקרים. כך למשל, גילויים מסוג זה עשויים להשפיע על תחום אחר כגון חקר החלל שבמסגרתו ישנם מאמצים רבים להקים מושבות קבע על המאדים. סביר שלאור האמור, המתנדבים האמיצים יחשפו למחזוריות תאורה הארוכה ב- 39 דקות ו-35.2 שניות (אורך היממה על פני מאדים) בהשוואה למחזוריות על פני כדור הארץ – עובדה שעל פניה עשויה להיות בעלת השפעה חיובית על בני אדם (בשל אורך המחזור הממוצע שהוזכר לעיל) אך בעלת השלכות בלתי ידועות על אורגניזמים ומיקרואורגניזמים אחרים כמו המיקרוביום למשל.

לסיכום
סביבת החיים על פני כדור הארץ מכתיבה לנו חיים במחזוריות של 24 שעות. בטבע לתא החי ולאורגניזם כולו קיים שעון פנימי, שעוצב בידי האבולוציה, ואשר קוצב את כלל הפעילויות הפיזיולוגיות וההתנהגותיות למחזורים בני כ- 24 שעות. מידת המרחק של מקצב האורגניזם מהמחזוריות של כדור הארץ מאלצת את האורגניזם, ובכלל זה בני אדם, להסתנכרן בכל יום מחדש עם המקצב הסביבתי. ישנן עדויות שפעולה מסוג זה, וכמוה גם שיבושים אחרים במקצב השעון הפנימי של האורגניזם, גובה עלויות פיזיולוגיות שבאות לידי ביטוי בין היתר בהשמנה, ובעלייה בשיעור התחלואה בתסמונת המטבולית ובסוגי סרטן שונים. התפתחות המחקר בתחום עשויה לסייע באיתור גורמי סיכון למחלות אלו בבני אדם, ואף לתרום לפיתוח תרופות, אשר עשויות להקטין את השפעתם המזיקה של השיבושים בתפקוד השעון הפנימי.

לידים
1. למרות, שניסויים בבני אדם הינם מסובכים אתית ומעשית, מתועדות בספרות תוצאות לפיהן אורך מחזור יממתי ממוצע בבני אדם עומד על 24 שעות ו-30 דקות. גם מחזוריות כדור הארץ אינה 24 שעות בדיוק, באזור קו המשווה מתארך הזמן בין זריחה לזריחה לקראת הקיץ, למקצב ארוך מ- 24 שעות לעומת החורף שבו מתקצר המרווח למקצב קצר מ-24 שעות
2. מהגרים החיים בקו רוחב תת-ארקטי מראים מתאם שלילי בין רגישות להשמנה והפרעות מטבוליות לבין קו הרוחב של מדינת המוצא שלהם: שיעורי השמנת היתר והפרעות מטבוליות בקרב מהגרים שהיגרו מקווי רוחב נמוכים לקווי רוחב גבוהים, היו גבוהים יותר מאלו שבמהגרים שהיגרו לאותם קווי רוחב גבוהים מאזורים הקרובים יותר לקו המשווה
3. השמנה, היפרטריגליצרידמיה וערכי HDL נמוכים הופיעו ביחד ובשכיחות גבוהה יותר באופן מובהק בעובדי משמרות, ממצא המעיד ככל הנראה על מתאם בין אורח חיים המקיים הפרה כרונית של תפקוד השעון לבין התסמונת המטבולית
4. בבני אדם ישנן עדויות לשכיחות גבוהה של סרטן השד בעת חשיפה לשעות תאורה שאינן מסודרות, בין אם בעבודת משמרות ובין כאשר ישנה חשיפה כרונית לתאורה מלאכותית בשעות החשיכה

ביבליוגרפיה
[1] S. Panda, J. B. Hogenesch, et al., Circadian rhythms from flies to human., Nature. 2002; 417: 329–335.
[2] T. Roenneberg and M. Merrow, Circadian clocks – the fall and rise of physiology, Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2005; 6: 965–971.
[3] M. H. Hastings, A. B. Reddy, et al., A clockwork web: circadian timing in brain and periphery, in health and disease, Nat. Rev. Neurosci. 2003; 4: 649–661.
[4] M. H. Hastings, Circadian Clocks, Curr. Biol. 1997; 7: R670–R672.
[5] J. S. Takahashi, Molecular neurobiology and genetics of circadian rhythms in mammals, Annu Rev Neurosci. 1995; 18: 531–553.
[6] D. A. Bechtold, J. E. Gibbs, et al., Circadian dysfunction in disease, Trends Pharmacol. Sci. 2010; 31: 191–198.
[7] E. Van Cauter, K. Spiegel, et al., Metabolic consequences of sleep and sleep loss, Sleep Med. 2008; 9: S23–S28.
[8] K. Spiegel, E. Tasali, et al., Effects of poor and short sleep on glucose metabolism and obesity risk., Nat. Rev. Endocrinol. 2009; 5: 253–61.
[9] M. Abe, E. D. Herzog, et al., Circadian rhythms in isolated brain regions., J. Neurosci. 2002; 22: 350–356.
[10] R. M. Buijs, C. G. van Eden, et al., The biological clock tunes the organs of the body: Timing by hormones and the autonomic nervous system, J. Endocrinol. 2003; 177: 17–26.
[11] a Kalsbeek, I. F. Palm, et al., SCN outputs and the hypothalamic balance of life., J. Biol. Rhythms. 2006; 21: 458–469.
[12] I. N. Karatsoreos and R. Silver, Minireview: The neuroendocrinology of the suprachiasmatic nucleus as a conductor of body time in mammals., Endocrinology. 2007; 148: 5640–7.
[13] M. Stoneking, H. Harpending, et al., Resetting of Circadian Time in Peripheral Tissues by Glucocorticoid Signaling, 2000; 289: 2344–2347.
[14] P. J. D. J. C. Dunlap, J. J. Loros, Chronobiology Biological Timekeeping – chapter 3, in: Chronobiol. Biol. Timekeep., : pp. 67–105.
[15] R. Refinetti, Circadian Physiology TABLE 6.1, in: Circadian Physiol., Second., Boca Raton: CRC Press: p. 221.
[16] C. A. Czeisler, J. F. Duffy, et al., Stability, precision, and near-24-hour period of the human circadian pacemaker., Science. 1999; 284: 2177–2181.
[17] T. Endo, S. Honma, et al., After-effect of entrainment on the period of human circadian system, Jpn.J.Physiol. 1999; 49: 425–430.
[18] R. Refinetti, Circadian Physiology chapter 5.1.1, in: Circadian Physiol., Second., Boca Raton: CRC Press: p. 154.
[19] C. S. Pittendrigh and D. H. Minis, Circadian systems: longevity as a function of circadian resonance in Drosophila melanogaster., Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 1972; 69: 1537–9.
[20] C. a. Wyse, Does human evolution in different latitudes influence susceptibility to obesity via the circadian pacemaker?: Migration and survival of the fittest in the modern age of lifestyle-induced circadian desynchrony, BioEssays. 2012; 34: 921–924.
[21] P. H. Lahmann, L. Lissner, et al., Differences in body fat and central adiposity between Swedes and European immigrants: the Malmö Diet and Cancer Study., Obes. Res. 2000; 8: 620–631.
[22] M. R. Smith, H. J. Burgess, et al., Racial differences in the human endogenous circadian period, PLoS One. 2009; 4: 1–7.
[23] P. Lankinen, Geographical variation in circadian eclosion rhythm and photoperiodic adult diapause in Drosophila littoralis, J. Comp. Physiol. A. 1986; 159: 123–142.
[24] M. K. Satralkar, V. L. Keny, et al., Latitudinal variation in oviposition rhythm of Drosophila ananassae strains originating from the equator to subtropics, Biol. Rhythm Res. 2007; 38: 391–398.
[25] R. Yammouni, A. Bozzano, et al., A latitudinal cline in the efficacy of endogenous signals: evidence derived from retinal cone contraction in fish., J. Exp. Biol. 2011; 214: 501–508.
[26] B. E. H. van Oort, N. J. C. Tyler, et al., Circadian organization in reindeer., Nature. 2005; 438: 1095–1096.
[27] W. Lu, Q. J. Meng, et al., A Circadian Clock Is Not Required in an Arctic Mammal, Curr. Biol. 2010; 20: 533–537.
[28] T. C. Erren and R. J. Reiter, Defining chronodisruption, J. Pineal Res. 2009; 46: 245–247.
[29] B. Karlsson, a Knutsson, et al., Is there an association between shift work and having a metabolic syndrome? Results from a population based study of 27,485 people., Occup. Environ. Med. 2001; 58: 747–752.
[30] Y. Suwazono, M. Dochi, et al., A longitudinal study on the effect of shift work on weight gain in male Japanese workers., Obesity (Silver Spring). 2008; 16: 1887–1893.
[31] N. Croce, M. Bracci, et al., [Body mass index in shift workers: relation to diet and physical activity], G. Ital. Med. Lav. Ergon. 2007; 29: 488–489.
[32] L. K. Fonken, T. G. Aubrecht, et al., Dim light at night disrupts molecular circadian rhythms and increases body weight., J. Biol. Rhythms. 2013; 28: 262–71.
[33] M. W. Hurd and M. R. Ralph, The significance of circadian organization for longevity in the golden hamster., J. Biol. Rhythms. 1998; 13: 430–436.
[34] a. J. Davidson, M. T. Sellix, et al., Chronic jet-lag increases mortality in aged mice, Curr. Biol. 2006; 16: 7–10.
[35] A. Kohsaka, A. D. Laposky, et al., High-fat diet disrupts behavioral and molecular circadian rhythms in mice., Cell Metab. 2007; 6: 414–21.
[36] M. R. Ralph and M. Menaker, A Mutation of the Circadian System in Golden Hamsters, 1988; 555: 13–15.
[37] T. a. Martino, G. Y. Oudit, et al., Circadian rhythm disorganization produces profound cardiovascular and renal disease in hamsters, Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2008; 3: 1257–1259.
[38] B. Staels, When the Clock stops ticking, metabolic syndrome explodes., Nat. Med. 2006; 12: 54–55; discussion 55.
[39] G. I. and E. M. Turek FW. , Corinne Joshu , Akira Kohsaka , Emily Lin, Obesity and metabolic syndrome in circadian Clock mutant, Science (80-. ). 2005; 308: 1043–1045.
[40] R. D. Rudic, P. McNamara, et al., BMAL1 and CLOCK, Two Essential Components of the Circadian Clock, Are Involved in Glucose Homeostasis, PLoS Biol. 2004; 2: e377.
[41] D. J. Kennaway, J. a Owens, et al., Metabolic homeostasis in mice with disrupted Clock gene expression in peripheral tissues., Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2007; 293: R1528–R1537.
[42] H. Ando, H. Yanagihara, et al., Rhythmic messenger ribonucleic acid expression of clock genes and adipocytokines in mouse visceral adipose tissue, Endocrinology. 2005; 146: 5631–5636.
[43] E. M. Scott, A. M. Carter, et al., Association between polymorphisms in the Clock gene, obesity and the metabolic syndrome in man, Int. J. Obes. 2008; 32: 658–662.
[44] B. Zheng, D. W. Larkin, et al., The mPer2 gene encodes a functional component of the mammalian circadian clock., Nature. 1999; 400: 169–173.
[45] L. Fu, H. Pelicano, et al., The Circadian Gene Period2 Plays an Important Role in Tumor Suppression and DNA-Damage Response In Vivo, Cell. 2002; 111: 1055.
[46] L. a Solt, Y. Wang, et al., Regulation of circadian behaviour and metabolism by synthetic REV-ERB agonists., Nature. 2012; 485: 62–8.
[47] J. Bass, Time in a bottle., Midwifery Today Int. Midwife. 2011; 42–4, 67–8.