נגישות
Review 3

גיליון 3 – המחקר מנקודת מבטו של המטפל הקליני

שיטות מחקר ברפואה – מחקרים קליניים לעומת מחקרים תצפיתיים, פרופ' מנפרד ס. גרין

פרופ' מנפרד ס. גרין המרכז הלאומי לבקרת מחלות, משרד הבריאות והחוג לאפידמיולוגיה,
הפקולטה לרפואה ע"ש סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב

מחקרים תצפיתיים וניסויים קלינים הם המחקרים הנפוצים ביותר ברפואה קלינית. לכל אחת משיטות מחקר אלה יש יתרונות וחסרונותניתן להתייחס לניסוי הקליני האקראי והמבוקר כתקן הזהב לכל סוגי המחקרים במובן של הקפדה על תכנון נכון ובקרת איכותבמידה ומחקרים תצפיתיים מתוכננים בקפידה, כך שנעשה כל מאמץ להפחית את ההטיות בשלב התכנון, תיקוף כל הכלים וביצוע בקרת איכות מדוקדקת, ניתן להתייחס אליהם כתורמים חשובים למדע.

רוב המחקרים הביו-רפואיים עוסקים במושג של סיבתיות. Rothman & Greenland (1) הציגו את הנושא כדלקמן: "כל אחד מתחיל את חייו כמדען ומייצר מאגר הסברים לסיבתיות למה שמתרחש בסביבתו. כל אחד גם מתחיל את חייו כפילוסוף פרגמטי ומפתח את התיאוריה, כי אירועים ומצבים בטבע הנם גורמים בעלי השפעות מסוימות, או שהם תוצאות של גורמים ספציפיים". הפילוסוף Karl Popper טען, כי לא ניתן להוכיח היפותזות מדעיות, אלא ניתן רק להראות שהן מתאימות לתצפיות (1). Popper טען, כי אם ההיפותזה מתאימה לתצפית, אזי ההיפותזה נכונה רק כהסבר זמני למה שרואים בטבע. כאשר ההיפותזה אינה עקבית עם תצפיות אחרות, ניתן להחליפה בהיפותזה טובה יותר. לכן, בכל תהליך מחקרי יש צורך להגדיר היפותזה הכוללת סיבתיות, ואשר ניתנת לבדיקה במחקר אמפירי. כמו כן, יש לתכנן את המחקר בהתאם למטרתו, שהיא איסוף ראיות בעד או נגד הקשר בין הגורם והתוצאה.

אחת מהמטרות העיקריות של מחקר רפואי היא להוכיח קשר בין חשיפה לגורם כלשהו ותוצאה בריאותית. החשיפה יכולה להיות "טבעית" כמו זיהום אוויר, רכיבי תזונה או פעילות גופנית, או "מלאכותית" כמו נטילת תרופה או ביצוע פעולה כירורגית. המחקרים המיועדים להוכיח קשר בין החשיפה והתוצאה הם מחקרים מעבדתיים, תצפיתיים או ניסויים קליניים. במאמר זה, אתייחס למחקרים תצפיתיים ולניסויים קליניים.

ההבדל בין מחקר תצפיתי לניסוי קליני נובע ממידת השליטה שיש לחוקר על גורם החשיפה. לחוקר במחקר תצפיתי אין, או כמעט שאין, שליטה על גורם החשיפה, בעוד שבניסוי קליני לחוקר יש שליטה מלאה או חלקית על הגורם. כאשר בודקים את הראיות להוכחת קשר סיבתי בין חשיפה לתוצאה, מקובל להתייחס לניסוי הקליני כאל תקן הזהב. כלומר שינוי במצב בריאותי כתוצאה מחשיפה מבוקרת לגורם כלשהו נחשב כראיה חזקה לקשר סיבתי בין הגורם והתוצאה. מסיבה זו, מקובל לדרג את אמינות הממצאים על פי סוגי המחקר מהם הופקו, כך שממצא מניסוי קליני נחשב לבעל הדירוג הגבוה ביותר, בעוד שממצאים ממחקרים תצפיתיים נחשבים כראיה חלשה יותר.

מחקרים תצפיתיים וניסויים קלינים הם המחקרים הנפוצים ביותר ברפואה קלינית. המחקרים התצפיתיים האנליטיים כוללים לרוב את מחקרי העוקבה, מקרה-ביקורת או חתך. המבנה הוא כזה, שהחוקר בודק את הקשר בין רמת החשיפה לבין התוצאה הבריאותית, המתרחשים באופן טבעי, ללא התערבות החוקר. למרות שניסויים קליניים נחשבים כתקן הזהב לביסוס הקשר בין גורם לתוצאה, ערכם המוסף לביסוס ההבדלים שבין השפעות טיפוליות, בנוכחות ממצאים קודמים ממחקרים תצפיתיים, אינה מוחלטת. לאחרונה פורסמו שתי עבודות שהצביעו על כך שלעתים קרובות מחקרים תצפיתיים מעניקים תוצאות דומות לאלה של ניסויים קליניים ולכן יתכן כי היה ניתן לבסס את מדיניות הטיפול על המחקרים התצפיתיים (2,3). מאמר המערכת המלווה את המאמרים חולק באופן חד משמעי על אלה הגורסים שניתן לבסס את הטיפול הרפואי על תוצאות מחקרים תצפיתיים בלבד (4).

ויכוח זה מדגיש את החלוקה של מדענים לשני מחנות: אלה המאמינים בחוזקם של מחקרי תצפית מתוכננים היטב לצורך הוכחת קשר סיבתי ואלה הרואים בניסויים קלינים את הדרך היחידה לקבל מסקנה מבוססת על קשר סיבתי. לחוקר הניסויי, מחקרים תצפיתיים נראים כבעלי הטיות רבות, עד כדי המסקנה שהם חסרי תועלת ומבלבלים בכל הנוגע להשוואת סוגי טיפול שונים. במקרה הטוב, יתייחסו המצדדים במחקר הניסויי למחקרים התצפיתיים כ"ברירת המחדל" לביסוס החלטה קלינית, כאשר אין סיכוי לבצע ניסוי קליני בשל שיקולי עלות או שיקולים אתיים.

ביקורת חשובה על מחקרי התצפית היא, שהם נוטים "להגביר" את ההשפעה החיובית של "הטיפול", בהשוואה לניסויים קליניים, אקראיים ומבוקרים (2,3). מחשבה זו מבוססת על האמונה כי מחקרים תצפיתיים נוטים להיות מוטים בשל הבחירה הבלתי אקראית של ה"מטופלים" ל"קבוצת הטיפול" ו"לקבוצת הביקורת". עמדה זו משקפת במידה רבה את ערעור כושרם של מחקרי תצפית לבסס את הקשר שבין גורם לתגובה.

בכדי להשוות באופן אובייקטיבי את המעלות והחסרונות של מחקרי תצפית לעומת ניסויים קלינים, חשוב להבדיל בין הטיות בלתי ניתנות למניעה במחקרי התצפית לבין הטיות שמוטמעות בעצם הגישה התצפיתית. הגישה הקיצונית גורסת שתוצאות כל מחקרי התצפית הן חסרות ערך בשל אי היכולת לשלוט בגורמי החשיפה. עמדה זו עומדת בסתירה נוכח מספר גדול מאוד של מחקרים תצפיתיים שהעניקו מידע רב ערך. Concato et al )3 ) העירו בנושא זה כי "האמונה הפופולרית שרק ניסוי אקראי ומבוקר מעניק תוצאות אמיתיות ושכל המחקרים התצפיתיים מוליכים שולל, חוטאת לטיפול הרפואי, למחקר הקליני ולחינוך העוסקים במקצועות הבריאות".

העבודות האחרונות בהן הושוו תוצאות מחקרים תצפיתיים עם אלה של ניסויים קליניים (2,3) מנסות מבחינות רבות להצדיק את קיום מחקרי התצפית. העובדה, שמחקרים תצפיתיים מעניקים לעיתים קרובות תוצאות דומות לאלה של הניסויים הקליניים, אינה מפתיעה. עם זאת, הצגת התוצאות מלווה לעיתים קרובות בפליאה בשל הספקנות המלווה את המחקרים התצפיתיים. לתוצאות הניסויים הקליניים נוטים להתייחס כאל קובעי הסיבתיות ואילו לתוצאות המחקרים התצפיתיים מתייחסים כאל מצביעים על כיוון הסיבתיות.

שלושת הקטגוריות העיקריות להטיות המלוות מחקרים תצפיתיים: בחירה, מידע (או סיווג) ובלבול (או ערפול), גורמים לחוקרים לחשוש מהסקת מסקנות מהתוצאות. הביקורת החשובה ביותר על מחקרים תצפיתיים נובעת מ"בחירה עצמית" ומגורמים מבלבלים. במחקרים תצפיתיים, ניתן לטפל בגורמים מבלבלים בשלב התכנון (כגון הגבלה) או בשלב ניתוח הנתונים. יוצא לכן, שאם המחקר מתוכנן כהלכה וניתוח הנתונים מתקן לגורמים המבלבלים, הרי שהשאלות החשובות שנותרות הן האם אכן אותרו כל הגורמים המבלבלים והאם הם נמדדו כהלכה. הנימוק הבסיסי לניסויים קלינים אקראיים הוא הצורך לשלוט בהטיות שמלוות מחקרים תצפיתיים. רנדומיזציה (חלוקה אקראית) אמורה להפחית, ואפילו לבטל כליל, הטיות בלבול ובחירה (כך מגבירה את התוקף הפנימי). בדרך זו, החוקר יכול להיות משוחרר מבירור הגורמים המבלבלים ושימוש בשיטות מתמטיות/ סטטיסטיות כדי לבטל את השפעתם. יתרה מכך, באופן זה יהיה פחות סווג מוטעה של התוצאים, בשל המעקב הצמוד אחר המשתתפים בניסוי הקליני. עם זאת, ההטיה שאינה נשלטת בניסויים קליניים היא הטיה שבבחירה (היענות) הקשורה בתוקף החיצוני. יוצא לכן, שבהשוואה עם מחקרים תצפיתיים, התכנון והאנליזה של תוצאות ניסויים קליניים הנם פשוטים למדי.

ניתן להצביע על קווים בולטים במחקרים תצפיתיים. בחירת אוכלוסיית המחקר הנה השלב הראשון. כמו כן, ההיענות למחקר הנה חשובה במיוחד במידה וקיים חשש שההשתתפות או אי ההשתתפות במחקר קשורים למשתני חשיפה ותוצאה. לדוגמה: אם נושא המחקר הינו לבדוק את הקשר בין שימוש בתוספי מזון לבין עישון, אזי היענות נמוכה במיוחד בקרב אלה שאינם משתמשים בתוספי תזונה ומעשנים יחליש את הקשר הנצפה בין שני הגורמים הללו. בחירה נכונה של קבוצת הביקורת במחקרי מקרה-ביקורת חשובה ביותר וליקויים בחלק זה של המחקר עלולים לעוות את תוצאות המחקר בצורה קיצונית. בכל מחקר, הקפדה על שיטות המדידה ותיקוף של כלי המחקר הנם בעלי חשיבות עליונה.

"אי היציבות" היחסית של מחקרים תצפיתיים היא אחת הסיבות העיקריות לכך שחוזרים עליהם פעמים רבות. זוהי לעיתים הדרך היחידה לשכנע את קהיליית החוקרים שהממצאים תקפים. למעשה, גורם נוסף תורם לאי היציבות של המחקרים הללו. ההשקעה הכספית הנדרשת לביצוע ניסויים קליניים רבה בהשוואה לזו של מחקרים תצפיתיים. ניסויים קליניים ממומנים לעיתים תכופות על ידי חברות תרופות ומלווים בחוקים קשיחים לגבי בקרת איכותם. עוזר המחקר הממונה על ניטור הניסויים הקליניים ימונה לתפקיד דומה במחקרים תצפיתיים רק לעיתים נדירות. הפרוטוקולים של ניסויים קליניים מתוכננים בדרך כלל בקפידה רבה. ניטור מצב החולים מבוצע בדקדוק ונרשם בתיק נפרד לכל חולה. בתחום הבריאות, מחקרים תצפיתיים נחשבים בדרך-כלל לעמוד השדרה של המחקרים האפידמיולוגיים. הניסוי הקליני, שנכלל אף הוא בשיטות המחקר האפידמיולוגי, דומה יותר לניסוי מעבדתי. המשותף לכל המחקרים המעבדתיים, הבסיס של הניסוי הקליני הוא, שגורם החשיפה מצוי בשליטת החוקר. מהיבטים רבים נראה שהניסוי הקליני נכלל ברפרטואר האפידמיולוגי בכורח, כברירת מחדל. למעשה, רוב הניסויים הקליניים מתוכננים ומבוצעים לא על ידי אפידמיולוגים, ורק אפידמיולוגים מעטים מבצעים או משתתפים בניסויים קליניים. לעומת זאת, מחקרים תצפיתיים זמינים יותר לחוקרים מאחר והם דורשים פחות מימון, ומבוצעים לעיתים רבות על ידי העוסקים במקצועות הבריאות בעלי הכשרה פורמלית מועטה, אם בכלל, באפידמיולוגיה. המחקרים עלולים להיות בעלי תכנון ובקרת איכות לקויים. פיינשטיין ושותפיו (5) הדגישו את הצורך לתכנן ולבצע מחקרים תצפיתיים בהקפדה על איכות כמו בניסויים הקליניים.

דוגמה טובה לספקנות המלווה את תוצאות המחקרים התצפיתיים היא בתחום השערות הקשר בין תזונה לבין מחלות לב. ההשפעה של הפחתת רמת הכולסטרול בדם על מחלת לב כלילית מצויה בדיונים בספרות באופן בולט משנות ה- 50. מחקרי מקרה-ביקורת, מחקרי חתך ומחקרי עוקבה רבים עסקו בנושא זה במשך שנים רבות. רובם הוכיחו קשר חיובי בין רמת הכולסטרול בדם והסיכון למחלת לב כלילית, ההסבר הביולוגי לכך היה קביל ותוצאות רבות גם תמכו בהשפעת תזונה עשירה בחומצות שומן רוויות על רמת הכולסטרול בדם. עם זאת, רק בשנת 1984, כאשר פורסמו תוצאות הניסוי הקליני של ה- LRCבארה"ב למניעה ראשונית של מחלת לב כלילית, יצא ארגון הלב האמריקאי (AHA) בהמלצה מפורשת לאוכלוסייה לשנות את התזונה כדי להפחית את רמת הכולסטרול בדם (6). המחקר הקליני היה נחוץ כדי לשכנע את אלו שנוטים להתייחס בספקנות לתוצאות מחקרים תצפיתיים, ללא קשר לכמות המידע שהצטברה עד אז.

הדרך שבה הקהילה המדעית הרפואית מעריכה את הערך היחסי של סוגי מחקרים שונים משתקפת במערכת המשמשת למדרוג מחקרים ומתבססת על כושרם להוכיח קשר סיבתי. שירותי המניעה של ארצות הברית (7) מדווחים על רמות הוכחה הקשורות בקשר הסיבתי. רמת ההוכחה החזקה ביותר מתייחסת למחקרים קליניים אקראיים. אחר-כך מחקרים קלינים בלתי אקראיים ואחריהם מחקרים תצפיתיים (עוקבה, מקרה-ביקורת וחתך). ניתן להתבלבל לעיתים בין רמות ההוכחה ובין טיב המחקר. לדוגמא, מחקר חתך מצוין יכול להוות הוכחה טובה יותר לקשר מאשר ניסוי קליני שתוכנן באופן לקוי. הדוגמאות המובאות במקרים המצוטטים בשני מאמרים ב NEJM צריכות להיבדק באור זה. השאלה שצריך לשאול אינה האם המחקר הניב תוצאות שונות, אלא איך ניתן להשוות ביניהם בהתחשב באיכותם.

לסיכום לכל אחת משיטות המחקר יש יתרונות וחסרונות. ניתן להתייחס לניסוי הקליני האקראי והמבוקר כתקן הזהב לכל סוגי המחקרים במובן של הקפדה על תכנון נכון ובקרת איכות. במידה ומחקרים תצפיתיים, כמו מחקרי עוקבה ומקרה-ביקורת, מתוכננים בקפידה כך שנעשה כל מאמץ להפחית את ההטיות בשלב התכנון, תיקוף כל הכלים וביצוע בקרת איכות מדוקדקת, ניתן להתייחס אליהם כתורמים חשובים למדע. העלות הנמוכה יחסית והלוגיסטיקה הפשוטה משפיעים על העובדה שהספרות המדעית מתבססת בעיקר על המחקרים התצפיתיים. מן הראוי לכן, שמדענים מומחים בתכנון, ביצוע ואנליזה של מחקרים כאלה יבצעו אותם. References:

1. Rothman KJ, Greenland S. Modern Epidemiology. Second Edition. Philadelphia: Lippincott-Raven, 1998. 2. Benson K, Hartz AJ. A comparison of observational studies and randomized, controlled trials. N Engl J Med 2000;342:1878-1886. 3. Concato J, Shah N, Horwitz RI. Randomized, controlled trials, observational studies, and the hierarchy of research designs. N Engl J Med 2000;342:1887-1892. 4. Pocock SJ, Elbourne DR. Randomized trials or observational tribulations. N Engl J Med 2000;342:1907-1909. 5. Feinstein AR, Horwitz RI. Double standards, scientific methods, and epidemiologic research. N Engl J Med 1982;307:1611-1617. 6. Rifkind B. Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention Trial: results and implications. Am J Cardiol 1984;54:30C-34C. 7. Preventive Services Task Force. Guide to clinical preventive services: report of the U.S. Preventive Services Task Force. 2nd ed. Baltimore: Williams and Wilkins, 1996.

נספח: שיטות מחקר רפואי – סקירה תמציתית

שיטת המחקר

מאפיינים

יתרונות

חסרונות

דוגמא

מחקר עוקבה (Cohort Studies)

מאותרת   עוקבה של אנשים חופשיים ממחלה.

האנשים מסווגים לפי חשיפתם לגורם המשוער למחלה.

בודקים הופעת המחלה (הארעות) במשך תקופת המחקר.

שיעורי הארעות המחלה בקבוצה החשופה מושווים   לשיעורי ההארעות בקבוצה הבלתי חשופה.

חשיפה לגורם הסיכון נמדדת לפני תחילת המחלה.

היארעות המחלה יכולה להימדד.

יכולת לבדוק קשרים של גורם החשיפה עם מחלות   רבות.

אין הטיה בבחירת קבוצת ביקורת.

תקופת מעקב בדרך   כלל ארוכה ולכן תוצאות המחקר מתקבלות לאחר זמן ממושך.

לא תמיד ניתן לאתר את כל האנשים במשך תקופת   המעקב.

בדרך כלל נדרש מספר גדול של נבדקים.

בדרך כלל יקר יחסית.

שינויים במשך הזמן בקריטריונים ובשיטות

לא מתאים למחלות נדירות.

בדרך כלל לא ניתן לבדוק קשר עם חשיפות מעבר   לתוכנן.

במחקר הישראלי על מחלת לב כלילית בשנת 1963   נבדקו 10,000 עובדי מדינה לגורמי סיכון משוערים למחלת לב כלילית במשך 23 שנים.   בוצע מעקב על כל אלה שאינם סובלים ממחלת לב כלילית.

מחקרי מקרה-ביקורת (Case-control studies)

מחקר שמתחיל עם זיהוי אנשים החולים במחלה   וקבוצת ביקורת מתאימה המורכבת מאנשים שאינם חולים במחלה.

הקשר בין גורם חשיפה למחלה נבדק על ידי השוואת   החולים והלא חולים בהתייחס לתדירות הופעת הגורם או רמתו בכל אחת מן הקבוצות.

 

הכיוון למחקר הינו מהמחלה לחשיפה.           

ניתן לביצוע מהיר.

הטיה כתוצאה מבעיית איתור נבדקים בתקופה ממושכת   כמו במחקר מעקב.

נדרש מספר קטן יחסית של נבדקים.

בדרך כלל זול יותר ממחקר מעקב.

מתאים למחלות נדירות.

אין בעיה של שינויים במשך הזמן בקריטריונים   לאבחנות ובשיטות.

החשיפה לגורם   הסיכון לא נמדדת לפני תחילת המחלה.

היארעות המחלה לא ניתנת למדידה.

תיתכן הטיה בבחירה של קבוצת הביקורת.

לא ניתן למצוא קשרים עם מחלות מעבר למחלה   שנבחרה

לצורך   הערכת הקשר בין איידס ושימוש בסמים, קבוצה של 40 חולי איידס הושוו ל- 60 גברים   בריאים בהתייחס לצריכת סמים.

מחקר חתך (מחקר הימצאות)

מחקר שבו קשר בין מחלה ומשתנים אחרים נבחנים   כאשר הם קיימים באוכלוסייה מוגדרת בנקודת זמן או תקופה מסוימת.

הקשר יכול להיבדק בשתי דרכים:

במונחים של הימצאות מחלה בתת קבוצות של   אוכלוסייה המוגדרות בהתאם לקיום או היעדר של גורמים חשופים, או במונחים של הימצאות   של משתני החשיפהבקבוצת החולים לעומת קבוצת הבריאים.

מחקר חתך מבוסס על קוהורט מוגדר, כולל נבדקים   עם מחלה. מטבעו, הוא יכול להיות רק רטרוספקטיבי.

אין הטיה בבחירה של קבוצת הביקורת.

ניתן לבצע בצורה מהירה

אין אובדן נבדקים בתקופת המעקב.

אין שינויים במשך הזמן בקריטריונים לאבחנה   ובשיטות

יכול להניב קשרים עם מחלות רבות.

החשיפה לגורם   הסיכון לא נמדדת לפני תחילת המחלה.

היארעות המחלה לא יכולה להימדד.

בדרך כלל נדרש מספר גדול של נבדקים

יחסית יקר בהשוואה למחקר מקרה-ביקורת.

לא מתאים למחלות נדירות.

3,000   תושבים של עיר קטנה, בגילאי 20-65, הוזמנו להיבחן לגורמי סיכון לאוטם חריף בשריר   הלב. מתוכם, ל- 100 הייתה היסטוריה של אוטם חריף בשריר הלב. הקשר בין היסטוריה   משפחתית של מחלת לב ואוטם חריף בשריר הלב מוערך במחקר זה על ידי השוואה בין   המקרים של אוטם חריף בשריר הלב   קודם לבין שאר 2,900 הנבדקים. מתוך 100   הנבדקים, ל- 20 הייתה היסטוריה של מחלת לב בעוד שמתוך שאר הנבדקים ל- 300 הייתה   היסטוריה של מחלת לב.

 

סוגי ניסויים קליניים

ניסויים קליניים (נקראים גם מחקרי התערבות או מחקרים טיפוליים) ניסוי קליני הינו ניסוי לקביעת ההשפעה של תהליך התערבות (בדרך כלל פעולה מניעתית או טיפולית), ויחידת ההקצאה היא לכל נבדק בנפרד.

סוג ניסוי

מאפיינים

דוגמא

ניסויים טיפוליים (Therapeutic trials)

ניסוי טיפולי בודק את יעילותו של טיפול הניתן   לאנשים שיש להם כבר את המחלה.

ניסוי קליני מבוקר להשוואת כריתת שד פשוטה   לעומת כריתת שד רדיקלית לטיפול בסרטן השד.

ניסויי התערבות בגורמי סיכון (Risk factor intervention trials)

בניסויי התערבות בגורמי סיכון, מבצעים פעולות   לשינוי הרמות של גורמי הסיכון לפני התפתחות המחלה באנשים עם סיכון גבוה לפתח את   המחלה.

ניסוי התערבות להשוואת ההשפעות של תזונה רגילה   עם תזונה דלת שומן רווי בהיארעות מחלת לב כלילית בקרב אנשים בעלי סיכון גבוה לפתח את המחלה.

 

ניסויי מניעה (Prevention trials)

טיפול מניעתי ניתן לאנשים ללא מחלה ו/או לפני   שהם מפתחים את המחלה.

ניסויים קליניים על יעילות החיסון נגד דלקת כבד   נגיפית מסוג A   במניעת המחלה.