נגישות

גיליון 33 – הקשר בין הגנום לתזונה, מאי 11

NUTRIGENETICS - תזונה גנטית - הקשר בין הגנום לתזונה, ד"ר רות בירק

ד"ר רות בירק
מחלקת תזונה, פקולטה למדעי הבריאות, מרכז אוניברסיטאי אריאל

תזונה גנטית (Nutrigenetics), או תזונה מותאמת אישית, הינו תחום מחקר חדש יחסית בעולם התזונה, המתבסס על ההנחה שבעתיד ההמלצות התזונתיות יותאמו בעתיד אישית לכל אדם על בסיס הגנום שלו. תחום התזונה הגנטית עוסק באינטראקציה של רקע גנטי וסביבה (תזונה ואורח חיים). מחקרים בתחום זה הראו באופן ברור שרקע גנטי משפיע על התזונה, ולהיפך: למרכיבי מזון ספציפיים יש השפעה על תפקוד גנים (תחום מחקר זה נקרא Nutrigenomics).

הגנום האנושי – השונות הגנטית
הגנום האנושי (דנ"א) מכיל את המידע שעל פיו כל תא מתאי גופנו מתרבה, מתקיים ומתפקד, ומהווה מעין "ספר הוראות". ה"שפה" הגנומית מורכבת מארבע אותיות (בסיסים) A,C,G,T. החומר הגנטי (הדנ"א) מורכב מכ-3 מיליארד אותיות. "אותיות" אלו מרכיבות "משפטים" ארוכים, הדחוסים במבנים מוארכים (בדומה לספריות) הנקראים כרומוזומים. החומר הגנטי האנושי מאורגן ב-23 זוגות כרומוזומים הנמצאים בכל תא מתאי גופנו. רק חלק (קטן, כ- 1.5%) מ"משפטים" אלו מהווה משפטים בעלי משמעות פונקציונאלית, הנקראים גנים, המשמשים כקוד (תבנית) ליצירת יחידות פעילות (חלבונים). החלבונים הם יחידות מבנה פונקציונאליות המבצעות את טווח הפעולות בתאי הגוף. פרויקט הגנום האנושי, שהסתיים בתחילת שנות האלפיים, פענח את כל רצף הבסיסים של כל הדנ"א האנושי באדם בודד. בשנים האחרונות חלה התקדמות טכנולוגית אשר איפשרה קביעת רצף הבסיסים של הדנ"א באנשים רבים. על פי מידע זה אפשר להעריך את השונות הגנטית בין בני האדם. נמצא שמכלול הדנ"א שמרכיב את הגנום האנושי זהה בכ-99.9% אצל כל בני האדם. מכאן שהשונות הגנטית (Polymorphism) בין כל בני האדם נובעת מכ-0.1% מסך הגנום. השונות בין בני האדם היא אשר מגדירה את הייחודיות של כל אדם ואדם, המתבטאת במראהו, בתפקודו, באישיותו, בבריאותו ובנטייתו המולדת לפתח מחלות. שונות זו מפוזרת על פני כל הגנום ועוברת בתורשה מדור לדור. ישנם מספר סוגי שונויות, הכוללים בין השאר (3):
1. שינויים במספר חזרות של רצפים בני 2 עד 4 "אותיות" (.(Microsatellite Repeats
2. שינויים ב"אות" אחת בגנום (SNP = Single Nucleotide Polymorphisms) .
3. שינויים במספר העותקים של אותו גן או של מספר גנים המופיעים ברצף בגנום (CNV = Copy Number Variations) .
4. שינויים על גבי הרצף הגנטי – (Epigenetic) (סקירה בגליון זה).

בהקשר של מחלות בכלל ותזונה בפרט, סוג השונויות הנחקר ביותר הינו ה -SNPs. שינוי נקודתי זה מתרחש אחת לכ-1000 בסיסים ("אותיות") לאורך כל רצף הגנום, ומהווה את השונות ברזולוציה הגבוהה ביותר בין בני האדם; כיוון שגנום האדם מכיל 3 ביליון זוגות בסיסים, תיאורטית ישנן כ- 3 מיליון אפשרויות להבדלים כאלו בין שני בני אדם. היות ויש משמעות גם לשילובים של שינויים שונים, הרי שהשונות המתאפשרת היא רבה עוד יותר. במידה ושינוי מתרחש בחלק פונקציונאלי של גן הוא יכול לגרום לשינוי פונקציונאלי בכמות החלבון, במבנה שלו או בפעילותו.
ישנם מקרים בהם שינוי ברצף הדנ"א בגן כלשהו הינו משמעותי עד כדי כך שהשינוי בכמות או בפעילות התוצר החלבוני גדול וגורם למחלה תורשתית כתלות בתפקידו הספציפי של החלבון הפגום. רוב המחלות התורשתיות הן מונוגניות, כלומר נגרמות משינוי בודד (מוטציה) בגן אחד הגורם לפגם משמעותי בחלבון. קיימות מחלות רבות כאלו, אך כל אחת מהן נדירה יחסית באוכלוסייה. למשל בהקשר תזונתי, אחת המחלות התורשתיות הראשונות שנתגלו היא פנילקטונוריה, ((Phenylketonuria – PKU – מחלה תורשתית הנגרמת כתוצאה מגן פגום שגורם לייצור אנזים פנילאלנין הידרוקסילאז פגום וכתוצאה מכך להצטברות כמויות גדולות של פנילאלנין בגוף בכלל ובמערכת העצבים בפרט, דבר הגורם, בהיעדר טיפול, לירידה בכושר קוגניטיבי עד כדי פיגור שכלי כבר מגיל צעיר. הטיפול, נכון להיום, הינו בעיקרו תזונתי באמצעות דיאטה קפדנית, נטולת חומצת האמינו פנילאלנין.
לעומת זאת, רוב המחלות האנושיות השכיחות, כמו סוכרת, מחלות לב והשמנת יתר, הן מחלות כרוניות שמתפתחות במהלך החיים וקשורות קשר הדוק לאורח חיים, כלומר לתזונה ולפעילות גופנית. מחלות אלו מוגדרות כמחלות מסובכות (Complex), כיוון שהן נגרמות ממכלול של שונויות גנטיות (לא משמעותיות עד אובדן תפקוד חלבוני) בגנים רבים ומגורמים סביבתיים, בעיקר מתזונה ופעילות גופנית. במקרה של מחלה מסובכת (Complex), ההשפעה של כל אחת מהשונויות הגנטיות על ההתפתחות והסיכוי לחלות במחלה הינה מועטה, אך מכלול השינויים הגנטיים מהווה פקטור מרכזי בהתפתחות המחלה במיוחד על רקע "סביבה תומכת מחלה", כגון דיאטה עשירה בקלוריות במקרה של השמנת יתר.

תזונה גנטית הינו תחום מולטי-דיסציפלינרי הממפה את ההשפעה של התזונה והשונות הגנטית האישית על הסיכון לפתח מחלות כרוניות (תלויות תזונה). ברור היום מעבר לכל ספק שאנשים בעלי שונויות גנטיות ספציפיות מושפעים יותר או פחות מגורמים תזונתיים.

נמצא שמכלול הדנ"א שמרכיב את הגנום האנושי זהה בכ-99.9% אצל כל בני האדם. מכאן שהשונות הגנטית (Polymorphism) בין כל בני האדם נובעת מכ-0.1% מסך הגנום. השונות בין בני האדם היא אשר מגדירה את הייחודיות של כל אדם ואדם, המתבטאת במראהו, בתפקודו, באישיותו, בבריאותו ובנטייתו המולדת לפתח מחלות

שונות והשלכות תזונתיות
כיוון שישנה שונות בגנום של בני האדם, בהכרח גם התפקוד של תוצרי הגנים שלהם יהיה שונה בתגובה לשינויים תזונתיים. כלומר, שונות זו יכולה להסביר לדוגמא כיצד קורה ששני אנשים אשר צורכים את אותה דיאטה להרזיה לא ירדו במשקל באותה מידה. לדוגמה, לאחרונה התגלה ששונות גנטית בגן FTO מקושרת ל-BMI (Body Mass Index). לאנשים בעלי שונות מסוימת בגן זה נטייה סטטיסטית מובהקת להתפתחות מוקדמת של השמנה יתרה הן כילדים והן כמבוגרים. במחקר נמצא אף, שילדים בעלי שונות זו בגן צורכים יותר מזון. לא ידוע עדיין מהו המנגנון הביולוגי של שונות זו. עבודות ראשונות בתחום מצביעות על שונות בבקרה של צריכת מזון. יש לציין שנמצאה שונות בגנים נוספים המקושרים ל-BMI. לכן, הרכבת תמונה מלאה של הסיכוי הגנטי המוגבר או המופחת ל-BMI גבוה כרוכה במיפוי הגנום האישי של כל אדם (סקירה במאמר בגליון זה).
דוגמה נוספת יכולה להסביר מדוע אדם אחד יכול לצרוך דיאטה עשירה בכולסטרול ולהיות בעל ערכים תקינים של כולסטרול בדם, ולעומתו אדם אחר שצורך את אותה דיאטה יהיה בעל ערכים גבוהים ומסוכנים של כולסטרול בדם. Apo E הוא חלבון בעל תפקיד מרכזי במשק הכולסטרול בגוף. תפקידו העיקרי של חלבון זה הוא בפינוי עודפי הכולסטרול מהגוף בחזרה לכבד לצורך סילוקו מהגוף. אפשר לחלק את האוכלוסייה לתתי-אוכלוסיות לפי השונות בגן Apo E. השונות השכיחה ביותר באוכלוסיה היא Apo E3. נמצא שאנשים המשתייכים לתת-הקבוצה עם השונות Apo E4 הם בעלי סיכון הגבוה בכ-40-50% לחלות במחלות לב, הינם בעלי נטייה לרמות כולסטרול גבוהות בדם, ויש להם סיכון מוגבר לפתח תופעות לוואי בריאותיות הנובעות מעישון וכן סיכון מוגבר לחלות בסוכרת. מחקרים הראו ש- Apo E4 הוא בעל אינטראקציה חזקה עם הסביבה, כלומר מושפע מן התזונה ומאורח החיים. הסיכון המוגבר של אנשים עם שונות Apo E4 לחלות בסוכרת הוא רק כאשר הם בעלי משקל עודף. אם אנשים אלו משנים את התזונה לתזונה דלת שומן, שומרים על משקל תקין, אינם מעשנים ונמנעים משתיית אלכוהול, הם יכולים להוריד את כל הסיכונים הבריאותיים הנובעים מהשונות הגנטית של Apo E4 (3).
דוגמא זו ואחרות לשונות גנטית בין בני האדם הניחו את היסודות לגישה שמבוססת על ההבנה החדשה שלנו את הגנום האישי (השונות האישית), ואת הצורך בהתאמה תזונתית אישית.

בעתיד הקרוב יהיה אפשר "לתפור" תזונה אישית מבוססת מחקר לכל אדם עם היוולדו, וכך למנוע התפתחות מחלות ולשפר את בריאותו של האדם

תזונה גנטית אישית
מיפוי הגנום, וכתוצאה מכך האפשרות הטכנית למפות שינויים בין בני האדם, יחד עם מחקר תזונתי מולקולרי-גנטי העוסק במיפוי הקשר בין תזונה וגנים, הביאו להנחת היסודות להתאמה אישית של התזונה (Personalized Nutrition). אי אפשר לשנות את הגנום אבל אפשר להתאים את הסביבה, ובעיקר את התזונה, ל"תפקוד" הגנטי שלנו. כיום, סקירה שלמה של השונות הגנטית אינה מוצעת עדיין כחלק מאבחון בריאותי ותזונתי לציבור הרחב. בדרך כלל, התאמה של תזונה לשונות ספציפית בגן מוצעת לאחר שכבר נמצאו שינויים בריאותיים, וגם זאת רק אם ידוע מחקרית על הקשר בין שונות מסוימת בגן והתזונה המתאימה. נוסף לכך, ישנו חשש מצד האוכלוסייה שמידע גנטי אישי "ידלוף" וישמש גופים לאפליה על בסיס המידע הגנטי. חשש זה מנופח לעתים למימדים מוגזמים, כיוון שהשונות הגנטית מפוזרת אצל כל האנשים, כך שהסיכונים המוגברים או המופחתים לפתח מחלות שונות קיימים במידה זו או אחרת אצל כל בני האדם. כלומר, אין קבוצת אנשים שאצלה מצויים הגנים "הרעים" בלבד וקבוצה אחרת שלה יש את הגנים "הטובים" בלבד. העובדה שהשונות בגנים "מעורבבת" אצל כל אדם ואדם ויוצרת מעין חותמת אישית של שונות, היא הבסיס לקביעת התזונה האישית. בשלב זה, ניתן למפות שונות במספר יחסית מצומצם של גנים שהוכחו כחשובים למצב תזונתי. נכון להיום, עדיין יש צורך במחקר רב כדי להשלים ולמפות את כל השונות הגנטית באוכלוסייה ובעיקר את האינטראקציות הרבות בין גנים לתזונה, כלומר את המשמעות של שונות גנטית והשפעתה על הדיאטה (4,5). נוסף לכך, למרות היכולת הטכנית למפות את הגנום, העלות למיפוי שלם של גנום אישי עדיין יקרה מאוד ולכן לא אפשרית כשירות לכלל האוכלוסייה. בעתיד הקרוב, כך מקווים תזונאים מולקולריים, יהיה אפשר "לתפור" תזונה אישית מבוססת מחקר לכל אדם עם היוולדו ובכך למנוע התפתחות מחלות ולשפר את בריאותו של האדם. התזונה הגנומית מאפשרת ליישם מדיניות בריאות המבוססת על מניעה (prevention) ולא תזונה "אקוטית" מבוססת מחלה.

References:
1. Mariman EC. Future nutrigenetics: in search of the missing genetic variation. J Nutrigenetic Nutrigenomics.2009;2(4-5):257-62.

2. Kaput J, Ordovas JM, et al.The case for strategic international alliances to harness nutritional genomics for public and personal health. Br J Nutr 2005;94:623-32.

3. Ronald J, Akey JM. Genome-wide scans for loci under selection in humans. Humun Genomics. 2005;2(2):113-25.

4. Subbiah MTR. Nutigenetics and nutraceuticals: the next wave riding on personalized medicine. Translational medicine 2007;149:55-6.

5. Rimbach G, Minihance AM. Nutrigenetics and personal nutrition: how far have we progressed and are we likely to get there? Proceedings of the nutrition Society 2009;68:162-72.