נגישות

גיליון 33 – הקשר בין הגנום לתזונה, מאי 11

גנטיקה של הפרעות אכילה, ד"ר רחל בכנר, גב' אילת בורד ופרופ' ריצ'רד אבשטיין

ד"ר רחל בכנר, פסיכיאטריה של המבוגר, המרכז הרפואי האוניברסיטאי הדסה, עין כרם, ירושלים ובית הספר ע"ש רותברג, האוניברסיטה העברית בירושלים
גב' אילת בורד, המחלקה לפסיכולוגיה, הפקולטה למדעי החברה, האוניברסיטה העברית בירושלים
פרופ' ריצרד אבשטיין, המחלקה לפסיכולוגיה, הפקולטה למדע ואמנות, אוניברסיטת סינגפור, סינגפור

קיים מחקר ענף, הבוחן את הגורמים התורמים, משמרים ומאפיינים את הסובלים מהפרעות אכילה. השפעות משפחתיות, התפתחותיות וחברתיות-תרבותיות תורמות בבירור לסיכון
מעבר לגורמים סביבתיים, קיים גורם גנטי ברור. מחקרי משפחות הראו נטייה משפחתית לקיומן של הפרעות אכילה ותכונות הקשורות להן, וסדרה של מחקרי תאומים הבהירו כי נטייה זו מושפעת במידה רבה מגורמים גנטיים אדיטיביים. בנוסף, בעשור האחרון אנו עדים למחקרי אסוציאציה וזיקה של אנורקסיה ובולימיה, המתעתדים לזהות אזורי גנום וגנים מועמדים המעורבים בסיכון להפרעות מסכנות חיים אלו.

בשלושת העשורים האחרונים חלה עליה רבה בעניין הציבורי בהפרעות אכילה (אנורקסיה נרבוזה, בולימיה נרבוזה והפרעות אכילה לא ספציפיות), בעקבות החשיפה להשפעתן ההרסנית על הפרט בחברה המערבית. לאור זאת, קיים מחקר ענף בתחום זה, הבוחן את הגורמים התורמים, משמרים ומאפיינים את הסובלים מהפרעות אלו. השפעות משפחתיות, התפתחותיות וחברתיות-תרבותיות תורמות בבירור לסיכון להפרעות אכילה. Polivy & Herman1 סקרו את גורמי הסיכון הידועים והמוסכמים ביותר בספרות עד כה, והדגישו, בין השאר, את השפעת המדיה ואידיאל הרזון המקובל, כמו גם היסטוריה של התמכרויות במשפחה וסגנון הורות נוקשה וביקורתי. מעבר לגורמים סביבתיים אלו, קיים גורם גנטי ברור. מחקרי משפחות הראו נטייה משפחתית לקיומן של הפרעות אכילה ותכונות הקשורות להן, וסדרה של מחקרי תאומים הבהירו כי נטייה זו מושפעת במידה רבה מגורמים גנטיים אדיטיביים2. בנוסף, בעשור האחרון אנו עדים למחקרי אסוציאציה וזיקה של אנורקסיה ובולימיה, המתעתדים לזהות אזורי גנום וגנים מועמדים המעורבים בסיכון להפרעות מסכנות חיים אלו.

השיעור המשותף של אנורקסיה ובולימיה בקרובים מדרגה ראשונה של נשים הסובלות מאנורקסיה גבוה פי שישה מזה שבקרב קרוביהן של נבדקות הביקורת

משפחתיות באנורקסיה נרבוזה
אנורקסיה נרבוזה הינה אחת ההפרעות הפסיכיאטריות המשפחתיות ביותר. במחקר משפחות קפדני, הכולל ניתוח עיוור של נתוני ראיונות משפחתיים, נמצא כי השיעור המשותף של אנורקסיה ובולימיה בקרובים מדרגה ראשונה של נשים הסובלות מאנורקסיה גבוה פי שישה מזה של קרוביהן של נבדקות הביקורת3. מחקרי משפחות מאוחרים יותר מצאו בעקביות שיעורים גבוהים יותר של הפרעות אכילה בקרב קרובים של נשים הסובלות מאנורקסיה בהשוואה לקרובי נבדקות הביקורת4,5. מחקרים אלו מציעים סיכון גבוה פי 7-12 בקרב קרובים מדרגה ראשונה של נשים הסובלות מהפרעות אכילה, ופי 20.3 עבור גברים4.
כאשר השוו קרובים מדרגה ראשונה ושניה של נשים הסובלות מאנורקסיה מול קרובים מדרגה ראשונה או שניה של נשים הסובלות ממחלה פסיכיאטרית אחרת, נמצא סיכון גבוה פי שלושה לאנורקסיה ופי 2.5 לבולימיה בקרב קרוביהן של הסובלות מאנורקסיה6. כמו כן, בקרב קרוביהן של נשים הסובלות מאנורקסיה (אך לא מבולימיה) נמצאו שיעורים גבוהים יותר משמעותית של אנורקסיה לאורך החיים, בהשוואה לקרוביהן של נבדקות הסובלות מהפרעות פסיכיאטריות חמורות7. הסיכון לקיומה של הפרעת אכילה כלשהי בקרב קרובים של נשים הסובלות מאנורקסיה גבוה פי חמישה עד עשרה מכפי הסיכון בקרב קרוביהן של הסובלות מהפרעות פסיכיאטריות אחרות, כתלות בסוג ההפרעה.
בעוד שמחקרי משפחות אינם יכולים להבחין בין גורמים גנטיים וסביבתיים, מערכי תאומים מאפשרים לנו לקבוע את השפעתן האטיולוגית היחסית של הגנטיקה, הסביבה המשותפת והייחודית על נטייה משפחתית ואת מידת התורשתיות המשוערת.

תורשתיות באנורקסיה נרבוזה
מערך תאומים משווה בין זוגות תאומים זהים (מונו-זיגוטיים), אשר חולקים כ-100% מהמטען הגנטי שלהם, ובין תאומים לא-זהים (די-זיגוטיים), החולקים כ-50% המטען הגנטי. רוב התאומים, זהים ולא-זהים, חולקים סביבה משותפת, כך ששיעור התאמה שונה עבור תכונה מסוימת מאפשר לנו להסיק בנוגע להשפעה הגנטית על תכונה זו. בחקר הפרעות אכילה, מחקרי תאומים מראים בעקביות תרומה ניכרת של גורמים גנטיים נוספים על משפחתיות באנורקסיה נרבוזה8,9,10. עבור נשים הסובלות מאנורקסיה, Wade ושותפיה10 דיווחו על תורשתיות משוערת של 58%, עם יתרת שונות המיוחסת לגורמים סביבתיים ייחודיים. עבור תאומות בגיל ההתבגרות, Klump ושותפיה9 דיווחו על תורשתיות של 76%. השונות הנותרת בשני המחקרים הוסברה טוב יותר על ידי גורמים סביבתיים ייחודיים, מאשר על ידי סביבה משותפת.
מספר מחקרים חקרו אוכלוסיות תאומים תוך שימוש במדידה מתמשכת של דפוסי אכילה מעוותים או עמדות מקושרות. הראשון8 חקר את שאלון הפרעות האכילה (Eating Disorders Inventory11) ודיווח על תורשתיות משוערת של 1.0 עבור סולם 'דחף לרזון', זאת על אף טעויות תקן גדולות יחסית. מחקר תאומים נוסף12 דיווח על שיעורי תורשתיות של 28-52% עבור
תתי-סולמות ה- EDI. בשני מדגמים של תאומים בגיל ההתבגרות, בגילאי 11 ו-17 ממחקר התאומים של מינסוטה, נמצאו הבדלים בולטים בין שתי קבוצות הגיל בשאלון ה- EDI13. על אף שבקבוצת התאומים טרום גיל ההתבגרות נמצאו השפעות גנטיות נוספות על תרומת השפעת הסביבה המשותפת, אפקט הסביבה המשותפת נעלם בבגרות וגורם הגנטיקה הופך לתורם הדומיננטי לשונות בציוני הפרעות האכילה14. ממצאים אלו מציעים כי גורם הגיל משפיע הן על המבנה הגנטי והן על המקורות הסביבתיים לנטייה להפרעות אכילה.

עבור נשים הסובלות מאנורקסיה, דיווחו על תורשתיות משוערת של 58%, עם יתרת שונות המיוחסת לגורמים סביבתיים ייחודיים. עבור תאומות בגיל ההתבגרות, דיווחו על תורשתיות של 76%

ניתוחי זיקה בהפרעות אכילה
ניתוח זיקה הינו שיטה סטטיסטית המשמשת לקישור בין תפקודיות גנים ובין מיקומם הכרומוזומלי. קרן Price בז'נבה מימנה סדרת מחקרי זיקה גנטיים אשר הניבו ממצאים מעניינים בנוגע לאנורקסיה ולבולימיה. Kaye ושותפיו15 תיארו את השיטות והמדגם בהם נעשה שימוש בחיפושם אחר מוקד הפגיעות לאנורקסיה, שהיה מחקר הזיקה הראשון שנעשה עבור אנורקסיה. אף על פי שלא נמצאה עדות לזיקה במחקר זה, שני מחקרים נוספים ומעט שונים מצאו עדות כזו. עד כה, הזיקה המובהקת היחידה שנמצאה לאנורקסיה הינה לתת-הסוג המגביל (Restrictive) של ההפרעה, המאופיין בהימנעות ממזון ולא בהתקפי זלילה, הקאות או שיטות טיהור אחרות. Grice ושותפיה16 חקרו משפחות, בהן לפחות שני קרובים המאובחנים עם אנורקסיה מגבילה. זיקה מובהקת נמצאה בכרומוזום 1p. חשיבותו של פנוטיפ מדויק ומצומצם לשם הפחתת שונות גנטית הודגשה במחקר זה, לאור העובדה שבמחקר שעשה שימוש מדגם הטרוגני של סובלים מאנורקסיה (מתתי-סוגים שונים), נמצאה עדות חלשה בלבד לזיקה.
באופן דומה, כינוס משתנים התנהגותיים לניתוח זיקה17, כגון 'דחף לרזון' ו'אובססיביות' (הידועים כתכונות הקשורות לאנורקסיה), הוביל לגילוי מספר אזורי עניין בכרומוזומים 1 ,2 ו- 13. למרות שנתונים אלו נראים מלהיבים, הם אינם מציעים גנים מועמדים חזקים כאטיולוגיים לאנורקסיה. Bulik ושותפיה18 מסבירים כיצד שלושת מאמרי הזיקה על אנורקסיה האירו 27 אזורים של "זיקה אפשרית", שניים מהם מובהקים אך טרם שוחזרו. Bulik ושותפיה19 הם היחידים שדיווחו על זיקה משמעותית בבולימיה לכרומוזום 10, בייחוד כאשר המדגם הוגבל למשפחות בהן ישנם דיווחים רבים על הקאה-יזומה. אזורים בכרומוזומים 10p13, 1q31.1, 4q35.2, ו- 8q13.1 הראו זיקה לאובססיביות, גיל תחילת הווסת, חרדה, דאגה יתרה מטעויות, אובססיות קשורות במזון ומסת גוף מינימאלית לאורך החיים, כולם ידועים כקשורים בהפרעות אכילה20. כאמור, ממצאים אלו טרם שוחזרו. כפי שצוין ע"י Bulik ושותפיה18, ממצאים נוכחיים ממחקרי זיקה מייצרים מידע טנטטיבי. הם עשויים להצביע על גנים הרלוונטיים אטיולוגית להפרעות אכילה, או לייצר רמזי שווא.

תוך שימוש בגישת האנדופנוטיפ, חוקרים יכולים להבחין בין גורמים גנטיים שונים המשחקים תפקיד בחלקים מסוימים של התנהגות האכילה, מה שעשוי להוביל להבנה טובה יותר של אלו גנים שונים בהפרעות אכילה

מחקרי אסוציאציות בהפרעות אכילה
מחקרים גנטיים רבים בהפרעות אכילה התמקדו במערכות סרוטונרגיות, דופאמינרגיות ואופיאטיות משום שהן מעורבות במסלולים מרכזיים של איזון אנרגיה21. שיבושים במערכת הנוירוטרנסמיטר סרוטונין מתרחשים באנשים הסובלים מאנורקסיה ובולימיה ונוטים להיוותר יציבים גם לאחר החלמה, מה שמעלה את הסברה כי ליקוי בתפקוד הסרוטונרגי הינו מאפיין פרה-מורבידי, התורם לפגיעות להפרעות אכילה22. הגן הנבדק ביותר בהקשר זה הינו serotonin 5-HT2A receptor. מספר מחקרים דיווחו על עליה באלל A של הווריאנט 5-HT2 בנשים הסובלות מהפרעות אכילה בהשוואה לנשים בריאות23,24,25,26, אך באחרים לא נמצא דפוס דומה27,28. מטה-אנליזה שבוצעה לא זיהתה על אסוציאציה שכזו29. כמו כן, לא נמצאה אסוציאציה בין ווריאנט הגן 5-HT2A ובין בולימיה24,25,29. במחקר אשר בדק גנים מועמדים לאנורקסיה באזור הזיקה 1p33-36 אשר תואר קודם לכן, מוקדי Serotonin 1D ו- Delta opioid receptor הדגימו אסוציאציה מובהקת לאנורקסיה30. גנים אלו נחקרו שנית ע"י Brown ושותפיה31, אשר מצאו גם כן עדות לאסוציאציה עם אנורקסיה. ממצאים אלו באשר לאסוציאציה עם רצפטורים אופיאטיים מעניינים במיוחד משום שמערכות אופיאטיות טבעיות נמצאו כמעורבות בשליטה על רעב ושובע במחקרי חיות ובמחקרים בבני-אדם, המבוססים על שימוש באגוניסטים ואנטגוניסטים פרמקולוגיים32,33. אופיאטים עשויים לתווך היבטים הדוניסטיים של אכילה כחלק ממערכת הגמול במוח34,35, ובנוסף, הינם מעורבים בהשתוקקות למזון ובבולימיה36.
המערכת הדופאמינרגית נמצאה גם כן כמעורבת באנורקסיה. פעילות נוירונלית דופאמינרגית מווסתת התנהגויות האכלה, פעילות מוטורית, והתנהגויות המוּנָעות מגמול, כמו גם צריכת סמים. עדויות ממחקרי בע"ח מציעות כי נוירונים דופאמינרגיים ב- Nucleus accumbens ובאזורים לימביים מעורבים בשינויי גמול ובחיפוש אחר חידושים37,38. צריכת מזון מובילה לעליה בשחרור הדופאמין במעגלים נוירונליים המתווכים היבטים מהנים של אכילה, ומניעת מזון ממושכת מנמיכה את רמות הדופאמין. אכילת יתר או זלילה עשויות להוות ניסיון פיצוי לשם השבת רמות הדופאמין לרמת הבסיס, וישנה עדות ממחקרי הדמיה להפרעה בפעילות הדופאמינרגית באנורקסיה39. במחקר שנערך ע"י Bergen ושותפיו30 ריבוי פולימורפיזמים של גן Dopamine D2 receptor נמצאו כקשורים באנורקסיה. עם זאת, יש לציין כי ממצא זה טרם שוחזר בהצלחה. גן NTRK2, המתפקד במוח כרצפטור לפקטור נוירו-טרופי (חלבון המתווך את השפעת מערכת העצבים על תהליך התזונה), נמצא כמשחק תפקיד בסיכון לאנורקסיה40, ואסוציאציה בין הפרעות אכילה ובין הגן NTRK3 נמצאה לאחרונה גם כן41. ממצאים אלו מציעים כי כלל המערכת הנוירו-טרופית עשויה לתווך פגיעות להפרעות אלו.
גישות גנטיות ישירות כגון ניתוחי זיקה ואסוציאציה, המתאימות להפרעות הנגרמות עקב מוטציה בגן בודד, יעילות פחות בחקר הרקע הגנטי של התנהגויות מורכבות ושל הפרעות בהן גנים רבים נמצאים באינטראקציה אלו עם אלו, ועם השפעות סביבתיות. מחקרים המתמקדים בגנים מועמדים ספציפיים מטבעם לוקים בחוסר-דיוק של הפנוטיפ (הביטוי ההתנהגותי של המופע הגנטי) בהתנהגויות מורכבות, כגון הפרעות פסיכיאטריות42. ההשפעה המשותפת של מספר גנים בשילוב עם גורמים סביבתיים על הפנוטיפ המורכב צריכה להילקח בחשבון. מאחר ומספר גנים מעורבים, גודל האפקט של כל גן בודד צפוי להיות קטן וייתכן ואף הינו ממוסך ע"י גנים אחרים מאותו המסלול הנחקר. על מנת לקדם את הבנתנו באשר לרקע הגנטי של התנהגויות מורכבות, הכרחי להגדיל את עוצמת המחקר הגנטי באמצעות הגדלת אוכלוסיית המחקר והתמקדות בשילוב אפקטים גנטיים זניחים בכלל המערכת או המסלול.
דבר זה אינו פשוט כלל ועיקר. גישה אלטרנטיבית הינה לזהות את מורכבות הפנוטיפ ולפרקו ליחידות פנוטיפיות קטנות וספציפיות, עבורן ניתן לספק הסבר ביולוגי או סביבתי שיחשוף את הגנטיקה43. המונח אנדופנוטיפ נטווה ע"י Gottesman & Shields44 ב- 1973: "פנוטיפ פנימי (שאינו גלוי ללא אמצעי-עזר) המתווך בין הגן ובין המחלה עצמה". אנדופנוטיפ הוא תורשתי ונוכח בשילוב עם ההתנהגות המורכבת הנחקרת, הינו בלתי תלוי במצב זמני בו מצוי האדם ונצפה לעתים קרובות יותר בקרב בני משפחה, מאשר בקרב האוכלוסייה הכללית42,45,46. הגדרת האנדופנוטיפ נוסחה בניסיון לחשוף את הרקע הגנטי של התנהגויות והפרעות מורכבות. פחות גנים מעורבים בפנוטיפ התנהגותי צר יותר, כמו גם רעיונות והגדרות שונים של מאפיינים ביולוגיים של הפרעה, מפשטים את החיפוש אחר מוקד גנטי תורם.
כך או כך, ישנה עדיין מחלוקת באשר ליעילותה של גישת האנדופנוטיפ. למרות שמטה-אנליזה של מחקרי אסוציאציה שנערכו תוך שימוש בגישה זו הראתה כי גדלי האפקט של המיקומים שנחקרו אינם גדולים יותר מאלו שנמצאו במחקרים גנטיים של הפנוטיפ השלם47, נראה כי גישת האנדופנוטיפ קידמה גישה גנטית מוצלחת יותר48-52. על אף שתחומי פסיכיאטריה שונים אימצו מחקר של אנדופנוטיפים, רק ארבע התייחסויות נמצאו בתחום הפרעות האכילה53-56. עם זאת, לא נראה כי גישות מסורתיות יותר מקרבות אותנו להבנת המנגנונים שמאחורי הפרעות האכילה, וכתוצאה מכך מונח האנדופנוטיפ מקבל יותר ויותר תשומת לב. תוך שימוש בגישת האנדופנוטיפ, חוקרים יכולים להבחין בין גורמים גנטיים שונים המשחקים תפקיד בחלקים מסוימים של התנהגות האכילה, מה שעשוי להוביל להבנה טובה יותר של אלו גנים שונים בהפרעות אכילה. יתרה מכך, מחקר האנדופנוטיפים של הפרעות האכילה עשוי לסייע בזיהוי מאפיינים המושפעים גנטית, ולספק מידע באשר ל'פיגומים' הביולוגיים עליהם יש להשתית את הקריטריונים לאבחנה נכונה של הפרעות אלו18,57. מהלך זה עשוי להוביל להגדרת מערכת סיווג הומוגנית לשם תיאור וזיהוי הפרעות אכילה בהתבסס על אנדופנוטיפים ביולוגיים של התנהגויות אכילה.

References:

1. Polivy J, & Herman, P. 2002. Causes of Eating Disorders. Annual Review of Psychology. 53:187-213.
2. Wade TD, Bulik CM, Neale M, Kendler KS. 2000. Anorexia nervosa and major depression: shared genetic and environmental risk factors. American Journal of Psychiatry.157:469-71
3. Gershon ES, Schreiber JL, Hamovit JR, Dibble ED, Kaye WH, Nurnberger JI, et al. 1983. Anorexia nervosa and major affective disorders associated in families: A preliminary report. In S. B. Guze, F. J. Earls & J. E. Barrett (Eds.), Childhood Psychopathology and Development (pp. 279-284). New York: Raven Press.
4. Lilenfeld, L, Kaye, W, Greeno, CG, Merikangas KR, Plotnicov K, Pollice C, et al. 1998. A controlled family study of anorexia nervosa and bulimia nervosa: psychiatric disorders in first-degree relatives and effects of proband comorbidity. Arch.Gen.Psychiatry. 55:603-610
5. Strober M, Freeman RN, Lampert C, Diamond J, & Kaye W. 2000. Controlled family study of anorexia nervosa and bulimia nervosa: Evidence of shared liability and transmission of partial syndromes. Am. J. Psychiatry.157:393-400
6. Strober M, Morrell W, Burroughs J, Salkin B, & Jacobs C. 1985. A controlled family study of anorexia nervosa. J. Psychiatr. Res.19:239-24
7. Strober M, Lampert C, Morrell W, Burroughs J., & Jacobs C. 1990. A controlled family study of anorexia nervosa: evidence of familial aggregation and lack of shared transmission with affective disorders. Int. J. Eat. Disord.9:239-253
8. Holland A, Sicotte N, &Treasure J. 1988. Anorexia nervosa: evidence for a genetic basis. J. Psychosom. Res.32:561-571
9. Klump KL, Miller KB, Keel PK, McGue M, &Iacono WG. 2001. Genetic and environmental influences on anorexia nervosa syndromes in a population-based twin sample. Psychol. Med.31:737-740
10. Wade TD, Bulik CM, Neale MC, &Kendler K. 2000. Anorexia nervosa and major depression: Shared genetic and environmental risk factors. Am.J.Psychiatry. 157:469-447
11. Garner D, Olmsted MP, Polivy J, &Garfinkel PE 1984. Comparison between weight-preoccupied women and anorexia nervosa. Psychosom. Med.46:255-266
12. Rutherford J, McGuffin P, Katz RJ, & Murray RM. 1993. Genetic influences on eating attitudes in a normal female twin population. Psychol. Med.23:425-436
13. Klump,KL, McGue M, &Iacono WG. 2000. Age differences in genetic and environmental influences on eating attitudes and behaviors in preadolescent and adolescent female twins. J. Ab. Psychol. 109:239-251
14. Klump KL, McGue M, &Iacono WG. 2003. Differential heritability of eating attitudes and behaviors in prepubertal versus pubertal twins. Int. J. Eat. Disord.33:287-292
15. Kaye WH, Lilenfeld LR, Berrettini WH, Strober M, Devlin B, et al. 2000. A search for susceptibility loci for anorexia nervosa: methods and sample description. Biol. Psychiatry 47:794–803
16. Grice DE, Halmi KA, Fichter MM, Strober M, Woodside DB, et al. 2002. Evidence for a susceptibility gene for anorexia nervosa on chromosome 1. Am. J. Hum. Genet. 70:787–92
17. Devlin B, Bacanu SA, Klump KL, Bulik CM, Fichter MM, et al. 2002. Linkage analysis of anorexia nervosa incorporating behavioral covariates. Hum. Mol. Genet. 11:689–96
18. Bulik CM, Slof-Op’tLandt MC, van Furth EF, Sullivan PF. 2007. The genetics of anorexia nervosa.Annu. Rev. Nutr. 27:263–75
19. Bulik CM, Devlin B, Bacanu SA, Thornton L, Klump KL, et al. 2003. Significant linkage on chromosome 10p in families with bulimia nervosa. Am. J. Hum. Genet. 72:200–7
20. Bacanu SA, Bulik CM, Klump KL, Fichter MM, Halmi KA, et al. 2005. Linkage analysis of anorexia and bulimia nervosa cohorts using selected behavioral phenotypes as quantitative traits or covariates. Am. J.Med. Genet. B Neuropsychiatr. Genet. 139B:61–68
21. Spiegelman BM, Flier JS. 2001. Obesity and the regulation of energy balance. Cell 104:531–43
22. Kaye WH, Frank GK, Bailer UF, Henry SE, Meltzer CC, et al. 2005. Serotonin alterations in anorexia and bulimia nervosa: new insights from imaging studies. Physiol. Behav. 85:73–81
23. Collier DA, Arranz MJ, Li T,Mupita D, Brown N, Treasure J. 1997. Association between 5-HT2A gene promoter polymorphism and anorexia nervosa. Lancet 350:412
24. Enoch MA, Kaye WH, Rotondo A, Greenberg BD, Murphy DL, Goldman D. 1998. 5-HT2A promoter polymorphism—1438G/A, anorexia nervosa, and obsessive-compulsive disorder. Lancet 351:1785–86
25. Nacmias B, Ricca V, Tedde A, Mezzani B, Rotella CM, Sorbi S. 1999. 5-HT2A receptor gene polymorphisms in anorexia nervosa and bulimia nervosa. Neurosci. Lett. 277:134–36
26. Sorbi S, Nacmias B, Tedde A, Ricca V, Mezzani B, Rotella CM. 1998. 5-HT2A promoter polymorphism in anorexia nervosa. Lancet 351:1785
27. Campbell DA, Sundaramurthy D, Markham AF, Pieri LF. 1998. Lack of association between 5-HT2A gene promoter polymorphism and susceptibility to anorexia nervosa. Lancet 351:499
28. Hinney A, Ziegler A, Nothen MM, Remschmidt H, Hebebrand J. 1997. 5-HT2A receptor gene polymorphisms, anorexia nervosa, and obesity. Lancet 350:1324–25
29. Ziegler A, Hebebrand J, Gorg T, Rosenkranz K, Fichter M, et al. 1999. Further lack of association between the 5-HT2A gene promoter polymorphism and susceptibility to eating disorders and a metaanalysis pertaining to anorexia nervosa. Mol. Psychiatry 4:410–12
30. Bergen AW, Van Den Bree MB, Yeager M,Welch R, Ganjei JK, et al. 2003. Candidate genes for anorexia nervosa in the 1p33–36 linkage region: serotonin 1D and delta opioid receptor loci exhibit significant association to anorexia nervosa. Mol. Psychiatry 8:397–406
31. Brown KM, Bujac SR, Mann ET, Campbell DA, Stubbins MJ, Blundell JE. 2007. Further evidence of association of OPRD1&HTR1D polymorphisms with susceptibility to anorexia nervosa. Biol. Psychiatry 61:367–73
32. Berridge KC, Robinson TE. 1998. What is the role of dopamine in reward: hedonic impact, reward learning, or incentive salience? Brain Res. Brain Res. Rev. 28:309–69
33. Kirkham TC, Cooper SJ. 1988. Attenuation of sham feeding by naloxone is stereospecific: evidence for opioid mediation of orosensory reward. Physiol. Behav. 43:845–47
34. Drewnowski A, Shrager EE, Lipsky C, Stellar E, Greenwood MR. 1989. Sugar and fat: sensory and hedonic evaluation of liquid and solid foods. Physiol. Behav. 45:177–83
35. Van Ree JM, Niesink RJ, VanWolfswinkel L, Ramsey NF, Kornet MM, et al. 2000. Endogenous opioids and reward. Eur. J. Pharmacol. 405:89–101
36. YeomansMR, Wright P, Macleod HA, Critchley JA. 1990. Effects of nalmefene on feeding in humans. Dissociation of hunger and palatability. Psychopharmacology (Berl.) 100:426–32
37. Comings DE, Blum K. 2000. Reward deficiency syndrome: genetic aspects of behavioral disorders. Prog.Brain Res. 126:325–41
38. Wise RA, Bozarth MA. 1984. Brain reward circuitry: four circuit elements “wired” in apparent series. Brain Res. Bull. 12:203–8
39. Frank GK, Bailer UF, Henry SE, Drevets W, Meltzer CC, et al. 2005. Increased dopamine D2/D3 receptor binding after recovery from anorexia nervosa measured by positron emission tomography and [11c]raclopride. Biol. Psychiatry 58:908–12
40. Ribases M, Gratacos M, Badia A, Jimenez L, Solano R, et al. 2005. Contribution of NTRK2 to the genetic susceptibility to anorexia nervosa, harm avoidance and minimum body mass index. Mol. Psychiatry 10:851–60
41. Mercader JM, Saus E, Aguera Z, Bayes M, Boni C, et al. 2008. Association of NTRK3 and its interaction with NGF suggest an altered cross-regulation of the neurotrophin signaling pathway in eating disorders. Hum. Mol. Genet. 17:1234–44.
42. Bearden CE, Freimer NB. 2006. Endophenotypes for psychiatric disorders: ready for primetime? Trends Genet. 22:306
43. Cannon TD, Keller MC. 2006. Endophenotypes in the genetic analyses of mental disorders. Annu. Rev.Clin. Psychol. 2:267–90
44. Gottesman II, Shields J. 1973. Genetic theorizing and schizophrenia, Br. J. Psychiatry.122:15–30
45. deGeus EJC, Boomsma DI. 2001. A genetic neuroscience approach to human cognition. Eur. Psychol.6:241–53
46. Gottesman II, Gould TD. 2003. The endophenotype concept in psychiatry: etymology and strategic intentions. Am. J. Psychiatry 160:636–45.
47. Flint J, Munafo MR. 2007. The endophenotype concept in psychiatric genetics. Psychol. Med. 37:163–80
48. Cannon TD, Gasperoni TL, van Erp TG, Rosso IM. 2001. Quantitative neural indicators of liability to schizophrenia: implications for molecular genetic studies. Am. J. Med. Genet. 105:16–19
49. Cannon TD, Thompson PM, van Erp TG, Toga AW, Poutanen VP, et al. 2002. Cortex mapping reveals regionally specific patterns of genetic and disease-specific gray-matter deficits in twins discordant for schizophrenia. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99:3228–33
50. Glahn DC, Therman S, Manninen M, Huttunen M, Kaprio J, et al. 2003. Spatial working memory as an endophenotype for schizophrenia. Biol. Psychiatry 53:624–26
51. Heinz A, Romero B, Gallinat J, Juckel G, Weinberger DR. 2003. Molecular brain imaging and the neurobiology and genetics of schizophrenia. Pharmacopsychiatry36(Suppl. 3):S152–57
52. Prasad KM, Chowdari KV, Nimgaonkar VL, Talkowski ME, Lewis DA, Keshavan MS. 2005. Genetic polymorphisms of the RGS4 and dorsolateral prefrontal cortex morphometry among first episode schizophrenia patients. Mol. Psychiatry 10:213–19
53. Holliday J, Tchanturia K, Landau S, Collier D, Treasure J. 2005. Is impaired set-shifting an endophenotype of anorexia nervosa? Am. J. Psychiatry 162:2269–75
54. Shroff H, Reba L, Thornton LM, Tozzi F, Klump KL, et al. 2006. Features associated with excessive exercise in women with eating disorders. Int. J. Eat. Disord. 39:454–61
55. Steiger H, Gauvin L, Joober R, Israel M, Ng Ying Kin NM, et al. 2006. Intrafamilial correspondences on platelet [3H-]paroxetine-binding indices in bulimic probands and their unaffected first-degree relatives. Neuropsychopharmacology31:1785–92
56. Wade TD, Bulik CM. 2007. Shared genetic and environmental risk factors between undue influence of body shape and weight on self-evaluation and dimensions of perfectionism. Psychol. Med. 37:635–44
57. Treasure JL. 2007. Getting beneath the phenotype of anorexia nervosa: the search for viable endophenotypes and genotypes. Can. J. Psychiatry 52:212–19