נגישות

גיליון 33 – הקשר בין הגנום לתזונה, מאי 11

גנטיקה - חוליה באטיולוגיה של השמנה, ד"ר רות בירק

ד"ר רות בירק
מחלקת תזונה, הפקולטה למדעי הבריאות, מרכז אוניברסיטאי, אריאל.

כיום אין ספק כי השמנה המוגדרת כמחלה מסובכת נגרמת משילוב של גורמים סביבתיים וגורמים גנטיים. פולימורפיזמים גנטיים רבים הינם בעלי משקל משמעותי בקביעת הסיכוי להשמנהאולם , בדומה למחלות מסובכות רבות, כל פולימורפיזם בודד שזוהה עד עתה תורם תרומה יחסית קטנה לסיכוי להשמנה.
זיהוי השוניות הגנטיות התורמות לסיכוי המוגבר להשמנה בכלל האוכלוסייה הוא בעל חשיבות רבה ויאפשר בעתיד מתן המלצות תזונתיות ותרופתיות פרטניות יותר עלבסיס נטייה גנטית (Personalized medicine and personalized nutrition).

השמנה (obesity) היא מצב מטבולי המאופיין בעודף משקל הגוף. שכיחות ההשמנה באוכלוסייה העולמית גדלה באופן מדאיג במהלך העשורים האחרונים. כיום כ-30% מהאוכלוסייה העולמית הבוגרת, בעיקר בארצות מפותחות כארצות הברית, אירופה ואף ישראל, מוגדרים כבעלי השמנה יתרה לפי מדד מסת גוף (BMI>30). תופעה זו הביאה את ארגון הבריאות העולמי להגדיר השמנה כמגיפה של המאה ה-21. ההערכה היא כי למעלה מ-60% מהאוכלוסייה הבוגרת בארצות הברית סובלת מהשמנה או עודף משקל (overweight) ואחוז הילדים ובני הנוער בעלי משקל עודף (אחוזון ≥95) או בסיכון גבוה לעודף משקל (אחוזון≥ 85) דומה לזה שבאוכלוסייה הבוגרת (2, 1). השמנה איננה רק בעיה רפואית כשלעצמה אלא מעלה משמעותית את הסיכוי לפתח הפרעות מטבוליות ומחלות רבות, ביניהן תנגודת לאינסולין, דיסליפידמיה, היפרגליקמיה, מחלת לב כלילית, סוכרת מסוג 2, אסטמה, דום נשימה בשינה, יתר לחץ דם, וכן סוגי סרטן מסוימים (3, 1).
השמנה מוגדרת כמחלה מולטי-פקטוריאלית הנגרמת משילוב של גורמים סביבתיים וגנטיים. בשנים האחרונות, מחקר ההשמנה עוסק רבות בזיהוי הגורמים הגנטיים המעלים את הסיכוי לפתח השמנה על רקע סביבה עשירה קלורית.

כיום ברור כי השמנה נגרמת על ידי שילוב של גורמים סביבתיים וגורמים תורשתיים. מחקרים המבוססים על חקר משפחות, מקרי אימוץ והשוואות בין תאומים זהים לתאומים לא זהים הראו שהמרכיב התורשתי בהשמנה הוא משמעותי ומהווה בין 40-70%.

האם הסביבה הינה גורם עיקרי או בלעדי להשמנה?
שיבוש המאזן הקלורי בגוף האדם הוא הסיבה הפיזיולוגית העיקרית להשמנה. כאשר הצריכה הקלורית עולה על ההוצאה הקלורית היומית נוצרת עלייה במספר (היפרפלסיה) ובעיקר בגודל (היפרטרופיה) תאי השומן בגוף האדם. שינוי פיזיולוגי זה נובע בעיקרו משינויים בסביבה האנושית המעודדים השמנה: שינויים הגורמים להפחתה בהוצאה האנרגטית היומית במקביל לעלייה מתמדת בצריכה הקלורית. גורמים אלו כוללים בין השאר אורח חיים "נייח" המתבטא בירידה בכמות הפעילות הגופנית, זמינות רבה וגישה קלה למזון (בעיקר מזון מעובד), גידול בגודל המנות ועלייה בצפיפות הקלורית למנה. בעקבות שינויים אלו שחלו בעשורים האחרונים במיוחד בארצות המפותחות, נוצרה חוסר התאמה לסביבה הביולוגית: כלומר, יכולתנו לווסת את משקל האדם אינה עומדת בקנה אחד עם קצב השינוי הסביבתי "מעודד ההשמנה" (“Obesogenic” environment). כתוצאה מכך, חלקם באוכלוסייה של האנשים הסובלים מעודף משקל והשמנה גדל עם השנים (4).

השונויות הגנטית, כלומר הפולימורפיזמים הללו עשויים להשפיע על הבדלים ביולוגיים בין בני אדם במסלולים המסובכים המעורבים בוויסות מזון, החל משונות במרכזי השליטה בתיאבון ובשובע במערכת העצבים המרכזית וכלה ביכולת לאגור ולחמצן חומצות שומן ופחמימות.

גנטיקה – חוליה באטיולוגיה של השמנה
כיום ברור כי השמנה נגרמת לא רק על ידי גורמים סביבתיים, אלא גם על ידי גורמים תורשתיים. מחקרים המבוססים על חקר משפחות, מקרי אימוץ והשוואות בין תאומים זהים לתאומים לא זהים הראו שהמרכיב התורשתי בהשמנה הוא משמעותי ומהווה בין 40-70% (5-8).
במהלך השנים הועלו מספר תיאוריות לכוח המניע הגנטי הגורם לברירה גנטית המעודדת השמנה:

תיאוריות המבססות את תפקיד הגנטיקה בהשמנה
בשנת 1962 הציע לראשונה החוקר ג'ימס ניל (9) תיאוריה הגורסת כי נטייה ביולוגית להשמנה נגרמת על ידי גנטיקה. התיאוריה, המכונה The thrifty Genotype theory"", גורסת כי חשיפה מתמדת לרעב על פני ההיסטוריה האבולוציונית האנושית גרמה לשמירה של שינויים גנטיים המעודדים מנגנונים מטבוליים המונעים רעב ומתעדפים מנגנוני השמנה . תיאוריות נוספות שהועלו, כוללות בין השאר את תיאורית התיכנות הגנטי "nutritional programming" או אפיגנטיקה, המבוססת על שינויים אפיגנטיים על החומר הגנטי שמתרחשים בתקופת העוברות, הכוללים שינויים בביטוי או דיכוי מנגנונים מטבוליים והמושפעים מתזונת האם (פירוט והסבר לגבי מנגנונים אפיגנטיים ניתן למצוא במאמר אחר בחוברת זו). תיאוריית נוספת, ה- Reproductive fitness hypothesis"", מניחה שקיים תיעדוף להעמדת צאצאים: על פי תאוריה זו, במשך ההתפתחות האבולוציונית, זוגות פוריים יותר היו בממוצע בעלי משקל גבוה יותר מזוגות בתת-משקל, ולכן צאצאים בעלי נטייה גנטית להשמנה שרדו יותר. יש לציין שקיימות עוד תיאוריות לבסיס הגנטי להשמנה, וככל הנראה אף אחת מהתיאוריות לא יכולה להסביר לבדה את כל ההבדלים הגנטיים בין אנשים בעלי BMI גבוה לאנשים בעלי משקל נורמאלי. נכון להיום הבסיס הגנטי המסביר את ההבדלים הגנטיים בין אנשים בעלי נטייה גבוהה להשמנה לבין אנשים בעלי נטייה מופחתת להשמנה הינו שילוב של התיאוריות השונות.

פולימורפיזם Polymorphism
פרויקט הגנום האנושי, שהסתיים בתחילת שנות האלפיים, פענח את כל רצף הבסיסים של כל הדנ"א האנושי ואיפשר להעריך את כל השונות הגנטית בין בני האדם. נמצא שמכלול הדנ"א שמרכיב את הגנום האנושי זהה בכ-99.9% אצל כל בני האדם. מכאן שהשונות הגנטית (Polymorphism) בין כל בני האדם נובעת מ-0.1% מסך הגנום. שונות זו מפוזרת על פני כל הגנום ולרוב עוברת בתורשה מדור לדור. השונות בין בני האדם היא שמגדירה את הייחודיות של כל אדם ואדם, המתבטאת במראהו, בתפקודו, באישיותו, בבריאותו ובנטייתו המולדת להתפתחות מחלות. השונות יכולה להתבטא למשל בשינויים ב"אות" אחת בגנום (SNP = Single Nucleotide Polymorphism) או בשינוי במספר העותקים של אותו גן או קבוצת גנים המופיעים ברצף בגנום (CNV = Copy Number Variation). אם השינוי מתרחש בחלק פונקציונאלי של גן , הוא יכול לגרום למחלות תורשתיות שונות או לשונות תורשתית בין בני אדם, כתלות בתפקידו הספציפי של החלבון הפגום. רוב המחלות התורשתיות הן מחלות מונוגניות (נגרמות משינוי בגן אחד הגורם לפגם בחלבון מסוים) והן נדירות יחסית באוכלוסייה. למרות נדירותן, מחלות תורשתיות נדירות אלו תרמו ותורמות הרבה לחקר והבנת האטיולוגיה של השמנה באוכלוסיה הכללית, בשל הזיהוי של מנגנונים ומעגלים מטבוליים הקשורים לוויסות מזון, כגון מסלול הלפטין-מלנוקורטין, שהתגלה ממוטציות בגנים אילו בחיות. דוגמאות למחלות גנטיות הגורמות בין היתר להשמנה יתרה הן: תסמונת פרדר ווילי (Prader-Willi Syndrome) הנגרמת מפגם באזור בכרומוזום 15 המוחתם אפיגנטית, ותסמונת ברדט בידל (Bardet-Biedl syndromel) שיכולה להיגרם מפגם בכל אחד מלפחות 15 גנים שונים. כל אחת ממחלות נדירות אלו נגרמת ממוטציה (שינוי נקודתי) בגן אחד בלבד (מודל מנדליאני של הורשה). מחלות מסוג זה מסבירות כ- 5% ממגיפת ההשמנה הכלל עולמית (10).
לעומת זאת, רוב המחלות האנושיות השכיחות, כמו סוכרת, מחלות לב והשמנת יתר, הן מחלות כרוניות שמתפתחות במהלך החיים וקשורות קשר הדוק לאורח חיים, כלומר לתזונה ולפעילות גופנית. מחלות אלו מוגדרות כמחלות מסובכות (Complex), כיוון שהגורמים להן הם מכלול של שינויים גנטיים רבים ושל גורמים סביבתיים שהעיקרי בהן הוא התזונה. בהיבט הגנטי, מגיפת ההשמנה אצל כלל האוכלוסייה מושפעת ממספר רב של שונויות גנטיות המכונות פולימורפיזמים. כל פולימורפיזם בנפרד תורם תרומה קטנה יחסית להשמנה, אולם יחדיו התרומה של כל הפולימורפיזמים היא משמעותית. הזיהוי של שונויות גנטיות אילו באוכלוסיה הכללית הינו מאתגר במיוחד מחקרית ומצריך שימוש בטכניקות מולקולאריות חדשניות וגישות מחקריות ייחודיות הכוללות: Genome-wide association studies (GWAS) , Genome-Wide Linkage Scan וcandidate gene approach- וכן לאחרונה גם שיטות חדשניות לקביעת רצף ה-DNA (next generation sequencing/ massive parallel sequencing). חלק מהאתגרים כולל: מיפוי אוכלוסיות גדולות (בשל האפקט היחסית קטן של כל שונות גנטית), מיפוי אוכלוסיות בעלי ספקטרום רחב של BMI (למיפוי אפקט המשקל), מיפוי קבוצות אתניות שונות (בשל רקע גנטי שונה בין קבוצות אתניות), מיפוי וחזרה של המחקר (להגדלת המובהקות הסטטיסטית). מחקר זה מאופיין בעלויות גבוהות של המיפוי הגנטי (מאות דולרים לכל נחקר) והתחשבות באינטראקציה של הגנום עם הסביבה. ההתפתחויות הטכנולוגיות המואצות של השנים האחרונות מזרזות ויזרזו את גילוי האזורים הגנטיים המשפיעים על הסיכוי להשמנה, בשל העובדה שהן מאפשרות סקירה מהירה, רחבה וזולה יותר של הגנום. בנוסף, מחקרים אילו מחייבים מחקרי המשך פונקציונליים (functional genetics) החוקרים את המנגנון הביוכימי והמולקולרי ששונה בעקבות השונות הגנטית.

גנים ספציפיים
ב 15 שנים האחרונות התגלו מעל 200 אזורים גנטיים (loci) העשויים להשפיע על הסיכוי להשמנה, אולם רק מקצתם (מעט מעל 20) נתמכו על ידי חמישה מחקרים לפחות. הסברה היא שהפולימורפיזמים הללו עשויים להשפיע על הבדלים ביולוגיים בין בני אדם במסלולים המסובכים המעורבים בוויסות מזון, החל משונות במרכזי השליטה בתיאבון ובשובע במערכת העצבים המרכזית וכלה ביכולת לאגור ולחמצן חומצות שומן ופחמימות.
מבין כל הפולימורפיזם המשפיעים על השמנה שהתגלו עד היום נמצא פולימורפיזם אחד שהינו בעל ההשפעה היחסית הגדולה ביותר. בשנת 2007 שלושה מחקרים פורצי דרך שנערכו בקרב אוכלוסיה אירופית לבנה (11-13) זיהו כי הגן Fat mass and obesity gene (FTO) קשור קשר הדוק להשמנת ילדים, ומשחק, קרוב לודאי, תפקיד משמעותי בקביעת נטיית האדם להשמנה. הגילוי התאפשר הודות לטכניקה חדשה (GWAS) המאפשרת סקירה של כלל הגנום האנושי וע"י כך זיהוי גנים הקשורים למחלות. לכל אדם יש שני עותקים (אללים) של הגן FTO. החוקרים מצאו כי סיכוייו של אדם הנושא לפחות אלל אחד מסוג A (המוגדר כאלל בר-סיכון) להיות שמן גבוהים פי 1.67 מאדם שאינו נושא אלל זה. זאת ועוד, אדם הנושא שני עותקים של האלל A (הומוזיגוט) שוקל בממוצע 3 ק"ג יותר מהומוזיגוטים לאלל T, המוגדר כאלל בעל אפקט מגן מהשמנה. מחקר זה בדק אוכלוסייה ספציפית (אירופאים לבנים), אך בהמשך נתמכו ממצאים אלו על ידי מספר רב של מחקרים באוכלוסיות שונות [נסקר על ידי Fawcett and Barroso, 2009 (14)]. כמעט בכל האוכלוסיות שנבדקו (למעט אוכלוסיות אסיאתיות, אפריקאיות ואפרו-אמריקאיות) מצאו קשר הדוק בין השמנה לבין הפולימורפיזם הנ"ל בגן FTO. יתרה מכך, בהמשך זוהו מספר פולימורפיזמים נוספים בגן הקשורים גם הם להשמנה.
לאחרונה, נחקר ה- FTO בעכברי מעבדה באמצעות מודלים של "השתקת הגן" (Knock out). מודלים אילו הוכיחו כי לפולימורפיזמים הללו קיים הסבר פונקציונאלי (16,15). אולם, למרות מחקרים רבים עדיין לא ברור לחלוטין מהו המנגנון הביולוגי האחראי לקשר בין החלבון המקודד על ידי גן ה- FTO להשמנה. מחקרים שנעשו בחיות מעבדה (18, 17) גילו כי רמת הביטוי של ה- FTO שונה במצב של האכלת יתר לעומת מצב של צום מלא, אולם לא ברור אם הבדלים אלו הם הגורמים להשמנה, או לחילופין, האם הם תוצאה של ההשמנה. אחת הסברות גורסת שרמת הביטוי של ה- FTO גבוהה בהיפותלמוס, אזור הקשור לתחושת רעב במוח האדם, ולכן נוכחות או אי נוכחות של הגן משפיעה רבות על איתותי המוח במצבי רעב.

מאמץ מחקרי מואץ ממפה את השוניות הגנטיות הקשורות להשמנה במטרה לאפשר איבחון וטיפול מותאם אישית להשמנה.

לסיכום
כיום אין ספק כי השמנה נגרמת משילוב של גורמים סביבתיים וגורמים גנטיים. פולימורפיזמים גנטיים רבים הינם בעלי משקל משמעותי בקביעת הסיכוי להשמנה, אולם כל פולימורפיזם בודד תורם תרומה יחסית קטנה לסיכוי להשמנה. נכון להיום, השונויות שהתגלו מסבירות רק אחוזים בודדים בסיכוי של אדם לפתח השמנה. כיוון שהמרכיב הגנטי מהווה כ 40-70% מהסיכוי להשמנה, שונויות רבות עדיין לא התגלו. כמו כן, סביר ששילובים שונים של השונויות הגנטיות הידועות בגנים שונים הינן בעלות אפקט אדיטיבי, וכי ההשפעה של שילובים אלו תתברר במחקרים בשנים הקרובות. הפולימורפיזמים הגנטיים השונים משפיעים על מנגנונים מרכזיים ופריפריאליים בחילוף החומרים של האדם כגון יכולת גדילה או קביעת מידת היכולת של גופנו לאגור ולחמצן חומצות שומן ופחמימות. או מאידך, כפי שהודגם במקרה של גן ה- FTO, הם עשויים להשפיע על המוח, ספציפית על אזורים הקשורים ברעב ושובע.
היום ברור שזיהוי הגנים התורמים לתופעת ההשמנה בכלל האוכלוסייה הוא בעל חשיבות רבה ועשוי לאפשר בעתיד מתן המלצות תזונתיות ותרופתיות פרטניות יותר על בסיס נטייה גנטית (Personalized medicine and personalized nutrition).

References:

1. Qi L, Cho YA. Gene-environment interaction and obesity. Nutr Rev 2008;66: 684-94

2. Kelly T, Yang W, et al. Global burden of obesity in 2005 and projections to 2030. Intern J Obesity 2008;32:1431-37.

3. Deram S, Villares SM. Genetic variants influencing effectiveness of weight loss strategies. Arquivos brasileiros de endocrinologia e metabologia 2009;53:129-38.

4. Lee YS. The role of genes in the current obesity epidemic. Ann Ac Med 2009;38:45-43.

5. Selby JV, Newman B, et al. Evidence of genetic influence on central body fat in middle-aged twins. Human biology; an international record of research 1989;61:179-94.

6. Turula M, Kaprio J, et al.Body weight in the Finnish Twin Cohort. Diab Res Clin practice 1990;10 Suppl 1:S33-36.

7. Moll PP, Burns TL, Lauer RM. The genetic and environmental sources of body mass index variability: the Muscatine Ponderosity Family Study. American J human genet 1991;49:1243-55.

8. Wardle J, Carnell S, et al. Evidence for a strong genetic influence on childhood adiposity despite the force of the obesogenic environment. Am J clin nutr 2008;87:398-40.

9. Neel JV. Diabetes mellitus: a "thrifty" genotype rendered detrimental by "progress"? American J human genet 1962;14: 353-62.

10. Frooqi S, ORahilly S. Monogenic obesity in Humans. Annu.Rev.Med 2005;56:443-58.

11. Dina C, Meyre D, et al. () Variation in FTO contributes to childhood obesity and severe adult obesity. Nature Genet 2007;39:724-26.

12. Scuteri A, Sanna S, et al. Genome-wide association scan shows genetic variants in the FTO gene are associated with obesity-related traits. PLoS genetics 2007;3: e115.

13. Frayling TM, Timpson NJ, et al. A common variant in the FTO gene is associated with body mass index and predisposes to childhood and adult obesity. Science 2007;316:889-94.

14. Fawcett KA, Barroso I The genetics of obesity: FTO leads the way. Trends Genet 2010; 26:266-27.

15. Fischer J, Koch L, et al. Inactivation of the Fto gene protects from obesity. Nature 2009;458:894-98.

16. Church C, Lee S, et al. A mouse model for the metabolic effects of the human fat mass and obesity associated FTO gene. PLoS genetics 2009;5: e1000599.

17. Fredriksson R, Hagglund M, et al. The obesity gene, FTO, is of ancient origin, up-regulated during food deprivation and expressed in neurons of feeding-related nuclei of the brain. Endocrinology 2008;149: 2062-71.

18. Tung YC, Ayuso E, et al. Hypothalamic-specific manipulation of Fto, the ortholog of the human obesity gene FTO, affects food intake in rats. PloS one 5: e8771