נגישות

גיליון 33 – הקשר בין הגנום לתזונה, מאי 11

הגנטיקה של האתלטיקה, ד"ר ניר עינון, ד"ר רות בירק

ד"ר ניר עינון, ד"ר רות בירק
המחלקת לתזונה, הפקולטה למדעי הבריאות, מרכז אוניברסיטאי, אריאל.

השאלה העיקרית כיום אינה האם ישנו מרכיב גנטי ביכולות של ספורטאי עילית, אלא זיהוי ואפיון הפרופיל הגנטי המייחד פנוטיפ של ספורטאי עילית.
המחקר העוסק במיפוי הפרופיל הגנטי של ספורטאי עילית מצביע כי מספר גדול של גנים מעורב בקביעת תכונה זו. עד כה נמצאו מעל 200 שונויות גנטיות הקשורות ליכולת ספורטיבית כללית כשנכון להיום, כ-23 שונויות גנטיות נמצאו כמשפיעות על יכולת האדם להגיע להישגים ספורטיביים ברמה העילית, וברור שאלו אינם הגנים היחידים המעורבים בכך.

ספורטאי עילית מוגדרים כספורטאים המתחרים ברמה לאומית או בינלאומית גבוהה ומייצגים מיזוג נדיר של פוטנציאל גנטי והשפעות סביבתיות. למרות שגורמים סביבתיים כגון אימון גופני ותזונה הכרחיים לעיצובו של ספורטאי העילית, אך נראה כי אלו לבדם אינם מספיקים על מנת להגיע להישגים ולביצועי ספורט יוצאי דופן (1). על מנת להגיע להישגים שכאלה, על ספורטאי העילית להיות מצויד בתכונות ביולוגיות ייחודיות שהינן תוצר של תורשה ולא של אימון כזה או אחר.
פיזיולוגית, ניתן לסווג את ענפי הספורט השונים על בסיס אופי המאמץ הגופני המבוצע בהם: מאמץ אירובי ומאמץ אנאירובי. מאמץ גופני אירובי מאופיין בדרך כלל בפעילות ממושכת המתבצעת ברמת עצימות מתונה. במאמץ מסוג זה מיוצרת אנרגיה בעיקר באמצעות המערכת האירובית, בה נדרשת נוכחות של חמצן בתאי השריר. העברת החמצן מן האטמוספרה אל תוך תא השריר כרוכה בהפעלת מנגנונים פיזיולוגיים הקשורים למערכות גוף שונות כגון ריאות, לב, כלי דם ושרירים. לעומת זאת, מאמץ גופני בעל פעילות עצימה המתבצעת בטווחי זמן קצרים מאופיין בייצור אנרגיה אנאירובי, כך שכמות החמצן אשר משתתפת בתהליך ייצור האנרגיה היא מזערית בלבד. המנגנונים האנאירובים (ללא נוכחות חמצן), כוללים ניצול מצבורי קריאטין פוספאט וגליקוגן הנמצאים בשרירים (2). ניתן להשתמש במרחקי ריצה שונים על מנת להדגים את ההבדל הקיים בין סוגי המאמצים השונים. לדוגמא, במרחק ריצה קצר של עד 400 מ' הפעילות היא בעיקרה אנאירובית, בריצה למרחקים הנעים בין 1500-800 מ' יש שילוב של פעילות אנאירובית עם אירובית ואילו במרחקי ריצה מעל ל- 1500 מ' עיקר הפעילות הינה אירובית.
דה מור וחב' (3) הדגימו, במחקר רב היקף על תאומים לא זהים, כי הגורמים הגנטיים מהווים כ-66% בקביעת היכולת להיות ספורטאי עילית כששאר היכולת נתרמת על ידי הסביבה. חשוב לציין, שספורטאי עילית הוא פנוטיפ מורכב ושלמרות שהמרכיב הגנטי משמעותי ביותר, הרי שהסביבה תורמת גם היא את חלקה. ומכאן, השילוב שבין הסביבה לגנים הוא זה שיקבע בסופו של דבר את היכולת להגיע להישג ספורטיבי ברמה העילית. הגורמים התורשתיים יכולים לקבוע במידה רבה את היכולת ההישגית על ידי השפעה על המדדים הפיזיולוגיים הקשורים למאמץ גופני. לדוגמא, שונות גנטית במערכת הקרדיווסקולארית, או במערכות הקשורות בנשימה התאית עשויות להשפיע על צריכת החמצן המרבית הקשורה במאמצים אירוביים-סיבולתיים, ואילו שונות גנטית בשרירי השלד עשויה להשפיע על יכולתם להתכווץ בזמן מאמץ אנאירובי. מחקרים שנעשו בתאומים מדגימים כי כ-50%-60% מהשונות במסת שריר השלד תלויים בגורמים תורשתיים (4).
השאלה העיקרית כיום אינה האם ישנו מרכיב גנטי ביכולות של ספורטאי עילית, אלא זיהוי ואפיון הפרופיל הגנטי המייחד פנוטיפ של ספורטאי עילית. המחקר העוסק במיפוי הפרופיל הגנטי של ספורטאי עילית מצביע כי מספר גדול של גנים מעורב בקביעת תכונה זו. עד כה נמצאו מעל 200 שונויות גנטיות הקשורות ליכולת ספורטיבית כללית כשנכון להיום, כ-23 שונויות גנטיות נמצאו כמשפיעות על יכולת האדם להגיע להישגים ספורטיביים ברמה העילית, וברור שאלו אינם הגנים היחידים המעורבים בכך (5).

הגורמים התורשתיים מסבירים טווח רחב (20% עד 75%( מתגובותיו הפיזיולוגיות של האדם לאימון, והשונות במדדים הפיזיולוגיים אצל נבדקים כתגובה לאותה תוכנית אימון בדיוק היא גדולה מאוד

גנטיקה ופעילות גופניתראשיתו של מחקר
עדות ראשונה להשפעה גנטית על יכולת האדם לבצע מאמץ גופני נצפתה במחקרים שהשוו מדדים פיזיולוגיים הקשורים למערכת הלב-ריאה לפני ואחרי תקופת אימונים אירוביים. מירב המידע הגיע ממחקרם של קלוד בושאר וחב' המכונהStudy HERITAGE(6) המשמש עד היום כציון דרך בחקר הגנטיקה והפעילות הגופנית. במחקר זה, ניסתה קבוצת החוקרים למצוא את הקשר בין שונויות גנטיות לבין תגובותיו הפיזיולוגיות של האדם במנוחה ובמאמץ גופני. למעלה מ 700 נבדקים (נשים וגברים), השייכים ל-130 משפחות ברחבי ארצות הברית עסקו, משך 20 שבועות, באימונים אירוביים מבוקרים בעצימות של 60% עד 80% מצריכת החמצן המרבית שלהם. הנבדקים הונחו שלא לשנות את הרגלי התזונה במהלך כל תקופת המחקר. במחקר נלקחו מדדים פיזיולוגיים במצבי מנוחה, מאמץ תת מרבי ומאמץ מרבי. תוצאות המחקר היו מפתיעות ופורצות דרך כאחד. נמצא כי הגורמים התורשתיים מסבירים טווח רחב (20% עד 75%( מתגובותיו הפיזיולוגיות של האדם לאימון, והשונות במדדים הפיזיולוגיים אצל נבדקים כתגובה לאותה תוכנית אימון בדיוק היא גדולה מאוד. מבין המשתנים הפיזיולוגיים שנבדקו כדאי להזכיר את צריכת החמצן המרבית (7), צריכת החמצן שנמדדה בזמן הסף האנאירובי, (8) ונפח הפעימה ותפוקת הלב בזמן מאמץ תת מרבי (9). המסקנה המתבקשת היא שהשוני הגדול בין הנבדקים נובע מפוטנציאל גנטי שונה.

נמצא כי 72% מהספורטאים האנאירוביים היו הטרוזיגוטים לחלבון ה- 3 actinin α התקין , כלומר מייצרים חלבון בעל מבנה ארוך. כלומר, אצל הספורטאים האנאירוביים החלבון ארוך יותר ובשל כך מנגנוני הכיווץ של הסיבים הלבנים בשריר יהיו יעילים יותר.

גנטיקה וספורטאי עילית
בשני העשורים האחרונים מתמקד המחקר של גנטיקה של ספורטאים בניסיון לאתר את הפולימורפיזמים הספציפיים העשויים להיות קשורים ביכולת או בחוסר יכולת להגיע להישגים ספורטיביים. מחקרים אלו הינם בעיקר מסוג Case-control studies, ובודקים בדרך כלל את ההשפעה של שונות גנטית מסוימת על ביצועים ספורטיביים ברמה העילית ביחס לקבוצת ביקורת. במחקר פורץ דרך, מונטגומרי וחב' (10) היו הראשונים לזהות כי שונות גנטית בגן ACE קשורה לביצועיהם של ספורטאי עילית. ACE (Angiotensin Converting Enzyme) הינו האנזים האחראי להפיכת האנגיוטנסין Ι, חלבון שאינו פעיל, לאנגיוטנסין ΙΙ, החלבון הפעיל. ACE חשוב בתפקוד המערכת הקרדיווסקולרית ושרירי השלד במהלך פעילות גופנית (11). ידוע על שונות גנטית בגן זה המאופיינת בתוספת (Insertion ) או חסר (Deletion) של 287 בסיסים ברצף הדנ"א. לכן, מכונה השונות הגנטית הזו ACE ID . שונות גנטית זו נחשבת לשונות פונקציונלית מכיוון שבנוכחות האלל D הפעילות החלבונית של האנזים מהירה יותר. נמצא כי רוב מטפסי הרים המתמחים בפעילות גופנית המצריכה צריכת חמצן גבוהה ומדמה פעילות אירובית אינטנסיבית הם הטרוזיגוטים או הומוזיגוטים לאלל I. החוקרים הסיקו שאלל זה עשוי להיות חשוב להשגת תוצאה מיטבית בפעילויות אירוביות כמו ריצת מרתון או תריאטלון.
אבן היסוד לבדיקת מידת ההשפעה של שונות גנטית מכל סוג היא השוואה בין אוכלוסיות שונות. הסיבה לכך היא כי קיים סיכוי ששונות גנטית כלשהי תופיע בשכיחות גבוהה באוכלוסיה אחת, ובאוכלוסיה אחרת תופיע השונות בשכיחות נמוכה יותר. לכן, פורסמו בשנים האחרונות מחקרים בקבוצות אוכלוסיה שונות שנועדו לאושש, מחד גיסא, או להפריך, מאידך גיסא, את מסקנתם של מונטגומרי וחב'. ואכן, שונות זו נבדקה לאחר מכן במספר קבוצת של ספורטאי עילית. בעוד האלל I היה שכיח יותר בקרב ספורטאי סבולת בקבוצות אתניות שונות (12-15) האלל D היה שכיח יותר בקרב ספורטאים אנאירוביים המתמחים בריצות קצרות (17,16). אולם, התוצאות לגבי שונות זו אינן חד משמעיות. הדוגמא הטובה ביותר לכך היא שכיחות זהה של האללים בין קבוצת רצי מרתון קנייתים (18) ולאחרונה אתיופיים, (19)הנחשבים למובילים בעולם בתחום ריצות המרתון, לבין קבוצת הביקורת. המסקנה המתבקשת היא ששונות זו עשויה לתרום את חלקה ליכולתם של ספורטאי עילית אך היא ככל הנראה אינה השונות היחידה החשובה על מנת להגיע להישג שיא בענפי ספורט אירוביים.
דוגמא נוספת לשונות גנטית העשויה להשפיע על הפוטנציאל הספורטיבי היא שונות בגן המכונה ACTN3, גן המקודד לחלבון הנקרא אלפא אקטינין 3 (3Actinin- α). אלפא אקטינין (α actinins) הם חלבונים הממוקמים בשרירי השלד האחראית לכיווץ השריר. 2 actinin- α היא תת יחידה של משפחת ה-אלפא אקטינין (actinins α) המצויה בכל סוגי סיבי השריר. לעומתה 3 actinin- α היא תת יחידה המצויה רק בסיבי שריר לבנים , מסוג ΙΙ, המאופיינים בכיווץ מהיר וחזק. בשנת 1999 (20) מצאה קבוצת חוקרים מאוניברסיטת סידני באוסטרליה, שונות גנטית חדשה בגן ה- ACTN3 , המקודד לחלבון ה-3 , actinin המתבטאת בהחלפת חומצה אמינית ארגינין (R) בקוד הגנטי המכונה "סוף פסוק"* (Nonsense mutation). בקרב חלק מהאוכלוסייה בה מופיעה השונות (הקוד הגנטי "סוף פסוק") נוצר חלבון קצר יותר ולכן לא נורמלי. הקבוצה מצאה כי השונות הגנטית הזו אינה קשורה במחלות. אנשים ללא שונות גנטית זו מאופיינים בחלבון בעל מבנה תקין וארוך יותר. מבנה ארוך זה של החלבון, הנמצא כאמור בסיבי שריר מסוג ΙΙ, עשוי לתת יתרון לספורטאים המתמחים בענפים אנאירוביים, בעיקר בזכות יכולתם של שרירי השלד לשחרר אנרגיה בקצב מהיר.
על מנת לאושש את התיאוריה הנ"ל התבצעו מספר מחקרים בקבוצות אתניות שונות. המחקר הראשון שנערך בתחום זה השווה בין קבוצה של ספורטאי עילית אוסטרליים לקבוצת ביקורת שכללה 436 נבדקים שאינם ספורטאים (21). ספורטאי העילית חולקו ל-2 קבוצות: 107 ספורטאים המתחרים בענפי ספורט אנאירוביים כדוגמת, ריצות למרחקים קצרים, קפיצה לגובה וקפיצה לרוחק ו-194 ספורטאי עילית המתחרים בענפי ספורט אירוביים, כדוגמת ריצת מרתון, רכיבה על אופניים וטריאתלון. נמצא כי 72% מהספורטאים האנאירוביים היו הטרוזיגוטים לחלבון ה- 3 actinin α התקין , כלומר מייצרים חלבון בעל מבנה ארוך. אחוז זה נמצא גבוה משמעותית מקבוצת הספורטאים האירוביים (54%) וקבוצת הביקורת (56%). יתרה מכך, 6% בלבד מהספורטאים האנאירוביים היו הומוזיגוטיים לחלבון הקצר, לעומת 24% ו-18% בקרב ספורטאי הסבולת וקבוצת הביקורת, בהתאמה. כלומר, אצל הספורטאים האנאירוביים החלבון ארוך יותר ובשל כך מנגנוני הכיווץ של הסיבים הלבנים בשריר יהיו יעילים יותר.
ניאמי ומג'אמה (22) בדקו את שכיחות השונות הגנטית בגן ה-ACTN3 בקרב 89 ספרינטרים, 52 אתלטי עילית המתחרים בענפי ספורט אירוביים ו-120 לא ספורטאים ששימשו כקבוצת ביקורת. שכיחות האללים היתה זהה אצל שלושת הקבוצות, אולם בקבוצת הספרינטרים בעלת ההישגים המהירים ביותר מבין הספרינטרים (על פי הישגיהם בריצת 100 מ'), שכיחות ההטרוזיגוטים היתה גבוהה משמעותית (52%) לעומת השכיחות בקבוצת הספורטאים האירוביים (34%). זאת ועוד, אף לא אחד מהספרינטרים היה הומוזיגוט לחלבון הקצר, לעומת שכיחות של 15% אצל רצי הסבולת. כלומר, תוצאות המחקר אוששו את הממצאים כי מידת הנוכחות של הגן הארוך תקבע את הפוטנציאל של ספורטאי אנאירובי להגיע להישגים ברמה גבוהה.
תמיכה נוספת לממצא זה נמצאה במחקרם של פפדימיטריו וחבר' (23) שסקרו את אותה שונות גנטית בקרב ספורטאי עילית מיוון. הממצאים העידו כי שכיחות ההטרוזיגוטיים (66% ) גבוהה יותר בקרב 73 ספורטאי עילית אנאירוביים בהשוואה ל- 54% בלבד בקרב קבוצת הביקורת. בנוסף, חשפו החוקרים כי %48 מספורטאי העילית האנאירוביים שהשתתפו במחקר היו הומוזיגוטיים לחלבון הארוך בהשוואה ל-25% בלבד בקבוצת הביקורת. כלומר, לאחוז גדול יותר מקבוצת הספרינטרים יהיה חלבון ארוך יותר, ובכך סיכוייהם לפתח כוח בקצב מהיר יגדלו משמעותית.
במחקר שנערך על קבוצה של 155 ספורטאים ישראלים (24) נמצא גם כן כי שכיחות ההטרוזיגוטיים והומוזיגוטיים לחלבון הארוך גבוהה משמעותית בקרב ספורטאים אנאירוביים לעומת ספורטאים אירוביים וקבוצת ביקורת. יתרה מכך, החוקרים מצאו כי בקרב הספורטאים המחזיקים בתוצאה הטובה ביותר בריצת 100 ו-200 מ', שכיחות ההומוזיגוטיים לחלבון הארוך היא הגבוהה ביותר. כלומר, ככל שהספורטאי יהיה ברמת ביצוע טובה יותר כך תגדל השפעתה של השונות הגנטית הזו.
בהתחשב במחקרים הללו ואחרים, נראה כי השונות הגנטית בגן ה-ACTN3 חשובה מאוד בהגעה להישג שיא בענפי ספורט אנאירוביים, אולם הסברה היא שקיימות שונויות גנטיות אחרות התורמות גם הם לתכונה זו.

נראה כי השונות הגנטית בגן ה-ACTN3 חשובה מאוד בהגעה להישג שיא בענפי ספורט אנאירוביים, אולם הסברה היא שקיימות שונויות גנטיות אחרות התורמות גם הם לתכונה זו

מבט לעתיד
כיום ברור מעבר לכל ספק כי על מנת להצליח בענף ספורט ברמה העולמית נדרשות תכונות גנטיות מיוחדות. מעבר לכך נראה כי הצלחה בענף ספורט כזה או אחר היא תכונה פוליגנטית, כלומר מספר רב של גנים מעורבים ביצירת הפרופיל הגנטי להצלחה בספורט. המחקרים המוצגים לעיל מהווים דוגמא לשונויות גנטיות הקיימות בין ספורטאים מסוגים שונים. מעבר לכך, הנתונים מתארים את השונות הקיימת בתוך ענף ספורט ספציפי ומבדילים בין הרמות השונות של ספורטאים מאותו ענף.
בעתיד, יתמקדו החוקרים מהתחום בניסיון לאתר שונויות גנטיות נוספות התורמות להצלחה בספורט, ובנוסף, בעזרת גנטיקה פונקציונלית, ינסו להוכיח כי אכן שונויות אלו משפיעות על היכולות הפיזיולוגיות.

References:

. Bray MS. Genomics, genes, and environmental interaction: the role of exercise. J Appl Physiol 2000;88:788-92.
2. Spencer MR, Gastin PB. Energy system contribution during 200- to 1500-m running in highly trained athletes. Med Sci Sports Exerc 2001;33: 157-62.
3. De Moor MH, Spector TD, et al. Genome-wide linkage scan for athlete status in 700 British female DZ twin pairs. Twin Res Hum Genet 2007;10: 812-20.
4. Simoneau JA, Bouchard C. Genetic determinism of fiber type proportion in human skeletal muscle. Faseb J 1995;9:1091-5.
5. Williams AG, Folland JP. Similarity of polygenic profiles limits the potential for elite human physical performance. J Physiol 2008;586:113-21.
6. Bouchard C, Leon AS, et al. The HERITAGE family study. Aims, design, and measurement protocol. Med Sci Sports Exerc 1995;27:721-9.
7. Bouchard C, An P, et al. Familial aggregation of VO(2max) response to exercise training: results from the HERITAGE Family Study. J Appl Physiol 1999;87:1003-8 .
8. Gaskill SE, Rice T, et al. Familial resemblance in ventilatory threshold: the HERITAGE Family Study. Med Sci Sports Exerc 2001;33:1832-40.
9. An P, Rice T, et al. Familial aggregation of stroke volume and cardiac output during submaximal exercise: the HERITAGE Family Study. Int J Sports Med 2000;21:566-72.
10. Montgomery HE, Marshall R, et al. Human gene for physical performance. Nature 1998;393:221-2.
11. Jones A, Woods DR. Skeletal muscle RAS and exercise performance. Int J Biochem & Cell biol 2003;35:855-66.
12. Gayagay G, Yu B, et al. Elite endurance athletes and the ACE I allele–the role of genes in athletic performance. Hum Genet 1998;103:48-50.
13. Myerson S, Hemingway H, et al. Human angiotensin I-converting enzyme gene and endurance performance. J Appl Physiol 1999;87:1313-16.
14. Alvarez R, Terrados N, et al. Genetic variation in the renin-angiotensin system and athletic performance. Eur J Appl Physiol 2000;82:117-20.

15. Collins M, Xenophontos SL, et al. The ACE gene and endurance performance during the South African Ironman Triathlons. Med Sci Sports Exerc 2004;36:1314-20.
16. Nazarov IB, Woods DR, et al. The angiotensin converting enzyme I/D polymorphism in Russian athletes. Eur J Hum Genet 2001;9:797-801.
17. Woods D, Hickman M, et al. Elite swimmers and the D allele of the ACE I/D polymorphism. Hum Genet 2001;108:230-32.
18. Scott RA, Moran C, et al. No association between Angiotensin Converting Enzyme (ACE) gene variation and endurance athlete status in Kenyans. Comp Biochem Physiol 2005;141:169-75.
19. Ash GI, Scott RA, et al. No Association between ACE Gene Variation and Endurance Athlete Status in Ethiopians. Med Sci Sports Exerc 2011;43: 590-97.
20. North KN, Yang N, et al. A common nonsense mutation results in alpha-actinin-3 deficiency in the general population. Nat Genet 1999;21:353-54.
21. Yang N, MacArthur DG, et al. ACTN3 genotype is associated with human elite athletic performance. Am J Hum Genet 2003;73: 627-31.
22. Niemi AK, Majamaa K. Mitochondrial DNA and ACTN3 genotypes in Finnish elite endurance and sprint athletes. Eur J Hum Genet 2005;13: 965-69.
23. Papadimitriou ID, Papadopoulos C, et al. The ACTN3 gene in elite Greek track and field athletes. Int J Sports Med 2008;29:352-55.
24. Eynon N, Duarte JA, et al. ACTN3 R577X polymorphism and Israeli top-level athletes. Int J Sports Med 2009;30:695-98