נגישות

גיליון 33 – הקשר בין הגנום לתזונה, מאי 11

תיאור מקרה - CF

אודיל אזולאי
דיאטנית קלינית M.A,  יחידה לתזונה ודיאטה ב"ח השרון פ"ת ושרותי בריאות כללית
 
 
ד"ר כורש ג'וסף  השתמש לראשונה במושג "אפידמיולוגיה הפוכה" ב- 1999 בכנס נפרולוגי בארה"ב ומשך תשומת לב רבה. מונח זה מתאר מצב שבו גורמי סיכון למחלות קרדיווסקולריות (CVD) באוכלוסיה הכללית הופכים להיות מגינים בצורה פרדוקסלית במטופלי המודיאליזה.
עודף משקל, יתר לחץ דם, כולסטרול וקראטינין גבוהים, הידועים כגורמים מסורתיים למחלות קרדיווסקולריות, נמצאו כתורמים להישרדות גבוהה יותר במטופלי דיאליזה, ולהיפך": היפואלבומינמיה, אנורקסיה, משקל ירוד ולחץ דם נמוך, המשקפים מצב תזונתי ירוד, מנבאים יותר  תמותה קרדיווסקולרית.
כפועל יוצא מכך, הנורמות, ההנחיות וההמלצות למטופלי דיאליזה ייחודיות ושונות מאלו המוגדרות לריאים ולקבוצות סיכון אחרות.
 
ד"ר כורש ג'וסף  השתמש לראשונה במושג "אפידמיולוגיה הפוכה" ב- 1999 בכנס נפרולוגי בארה"ב ומשך תשומת לב רבה. מונח זה מתאר מצב שבו גורמי סיכון למחלות קרדיווסקולריות (CVD) באוכלוסיה הכללית הופכים להיות מגינים בצורה פרדוקסלית במטופלי המודיאליזה (1).
נושא זה נבדק מאז במחקרים רבים במטרה לצמצם תמותה ותחלואה.
עודף משקל, יתר לחץ דם, כולסטרול וקראטינין גבוהים, הידועים כגורמים מסורתיים למחלות קרדיווסקולריות, נמצאו כתורמים להישרדות גבוהה יותר במטופלי דיאליזה, ולהיפך: היפואלבומינמיה, אנורקסיה, משקל ירוד ולחץ דם נמוך, המשקפים מצב תזונתי ירוד, מנבאים יותר  תמותה קרדיווסקולרית (2).
בסקירה זו נבדוק בקצרה את כל אחד מהגורמים הללו ועל  סמך תוצאות אלו, את ההמלצות התזונתיות למטופלי המודיאליזה.
 
 
משקל ומסת גוף ( (BMI
 
באוכלוסיה הכללית קיים קשר חזק בין עודף משקל לבין הישרדות נמוכה בעיקר בשל עליה בסיכון ל- CVD. נמצא שאצל מטופלי המודיאליזה BMI נמוך יותר בהשוואה לאוכלוסיה הבריאה באותו גיל ומין 3)) בנוסף, הוכיחו שבדיאליזה BMI גבוה לא מעלה סיכון תמותה אלא מנבא הישרדות טובה יותר, וכן  נמצא  כגורם עצמאי להישרדות ללא קשר למצב התזונתי או לרמת אלבומין בדם.
Fleishmann וחבריו (4) עקבו אחרי 1346 מטופלי המודיאליזה וניסו לבדוק את הקשר בין BMI לתמותה ומספר ימי אשפוז.
נמצא שעל כל עליה ביחידה  של BMI מעל 27.5 ק"ג\מ² הסיכון היחסי לתמותה (RR) יורד ב- 30% ((p<0.04 ולהיפך - על כל ירידה ביחידה של   BMI מתחת ל 20 ה-  RR עלה ב 60% ((p<0.01 .כמו כן נמצא ש-  BMIגבוה יותר היה קשור במספר אשפוזים קטן יותר וגם   במשך אשפוז קצר יותר.
מחקר נוסף בדק קשר בין הישרדות לאחר 5 שנים בדיאליזה לבין BMI ב- 1675 מטופלי דיאליזה.  נמצא ש במטופלים עם  BMIמעל 30 ההישרדות הייתה גבוהה יותר מאשר ב BMI נמוך: %39.8 מול  32.3% ( (p<0.001(5).
לאור תוצאות  מחקרים אלו ואחרים BMI תקין נקבע מעל 23 ק"ג\מ² באוכלוסיית חולי דיאליזה.
על מנת להשיג משקל תקין, המלצה היא לצרוך 35 קק"ל לק"ג ליום עד גיל 60 ובין 30-35 קק"ל לק"ג ליום למטופלים מעל 60. זאת, לא מפני שההוצאה האנרגטית הבסיסית  גבוהה בדיאליזה, אלא כדי להשיג מאזן חנקן חיובי ומשקל תקין.
 
יתר לחץ דם
 
הגורם השני המעלה תמותה מ-CVD באוכלוסיה הכללית הוא לחץ דם גבוה. ידוע עוד משנות ה-90 תפקידו המכריע  ותרומתו לעליה בסיכון לאירועים מוחיים וקרדיו ווסקולריים )6). במטופלי  דיאליזה הודגם שלחץ דם גבוה גורם להיפרטרופיה של החדר השמאלי (Left ventricular hypertrophy:LVH) ועל סיבוך זה יש הסכמה מלאה בין החוקרים השונים לגבי פרוגנוזה רעה.
במסגרת התסמונת של "אפידמיולוגיה הפוכה " בקשו לבדוק האם  לחץ דם גבוה משפיע  על ההישרדות של מטופלי המודיאליזה. Zarger וחבריו 7)) עקבו  אחרי לחץ דם של  5000 מטופלי דיאליזה.
בחולים  עם לחץ דם סיסטולי  שקטן מ- 110 מ"מ כספית עלה  הסיכון לתמותה פי 4 מאשר באלו עם לחץ דם סיסטולי תקין.
באוכלוסיה של 432 מטופלי המודיאליזה ו-711 מטופלי דיאליזה פריטונאלית (CAPD) הראו שכל ירידה של 10  מ"מ כספית בלחץ דם עורקי מלווה בעליה בתמותה ב- 36% ( (p<0.009(8).
מניחים, שאחת הסיבות לכך היא שלחץ דם נמוך משקף נוירופטיה היקפית  המופיעה  במצב אורמיה. בנוסף, לחץ דם נמוך יותר מלווה לרוב  בקו-תחלואה  כגון  היפואלבומינמיה, איסכמיה לבבית ואי ספיקת לב.
יש לזכור שלחץ דם, הנמדד לפני חיבור לדיאליזה, קשור בעליה במשקל בין הטיפולים  ומטופל שאינו עולה במשקל בין הדיאליזות מצביע על כך שאינו אוכל ושותה דיו.
לכן  מומלץ  שעליה במשקל בין הטיפולים תהיה בין 4-4.5% ממשקל היבש (9) וכדי לשמור על לחץ דם תקין. על מנת לא לצבור עודף נוזלים  ולמנוע עליות חדות בלחץ הדם  יש במקביל להגביל שתייה  ולהקפיד על דיאטה דלת נתרן (בין 2-3 גרם ליום).
נוכל לסכם  שלחץ דם מתנהג כמוU-Shaped  שכשגבוה מדי או נמוך מדי מעלה סיבוכים ותמותה (10).
בהתבסס על נתונים אלו, הנחיות ה - Dialysis outcome quality initiative) DOQI) הן: 140/90 מ"מ כספית לפני דיאליזה ולא פחות מ- 130/80 לאחריה) ,11), מה שבאוכלוסייה כללית מוגדר  כיתר לחץ דם.
 
כולסטרול גבוה בסרום
 
באוכלוסיה הכללית, כולסטרול גבוה מהווה גורם סיכון לתחלואה ותמותה מ- CVD חד משמעית.  האם  המצב הפוך באוכלוסיית הדיאליזה?
בעבודה הראשונה בנושא  שפורסמה ב- 1990 ע"י   Lowrie  וחבריו ( (12הראו  ש- RR במטופלי המודיאליזה לתמותה ברמות כולסטרול מתחת ל-  100 מ"ג% הוא  פי  4יותר מאשר ברמה תקינה של  150 מ"ג%  ובין 100-150 מ"ג%  RR שווה ל- 3.5. האם טוטל או LDL?
Iseki וחבריו13) ) בדקו 1167  מטופלי המודיאליזה והדגימו שרמת כולסטרול בדם גבוהה יותר הייתה קשורה  להישרדות גבוהה יותר מאשר בקרב אלו עם כולסטרול נמוך.
אלא שממצאים אלו אינם תואמים את העובדה  שמטופלים עם אי ספיקת כליות כרונית סובלים מסיבוכים קרדיוווסקולרים למרות שרמות ה- LDL הן נמוכות יחסית לאוכלוסייה בריאה.
במצב אורמי נצפתה  ירידה בפירוק LDL וליפופרוטאיןLp(a) , ומשערים שהם עוברים תהליכים מוגברים של חמצון. בנוסף קיימת  ירידה בייצור LDL שלא תתבטא ברמות LDL  בדם כי שני התהליכים קורים במקביל ומפצים אחד על  השני. קצב ייצור של Lp(a)   במטופלי המודיאליזה אינו שונה מהאוכלוסייה הבריאה,  אך זמן מחצית החיים ארוך יותר ועוברים שינויים  עלי ידי מקרופגים ויווצרו תאי קצף באנדותל, ובכך מגדילים  סיכון ל CVD. לכן, ניתן לסכם שלא הרמות עצמן  של Lp(a)  ו-LDL  מהוות סיכון אלא איכות המטבוליזם (14).
לאור ממצאים אלו, בהנחיות ה- DOQI רמת כולסטרול תקינה בדם נקבעה מעל  150 מ"ג% (15). רמת  כולסטרול נמוכה מ- 150 מ"ג  %משקפת תת-תזונה  וגם  PEM( Protein energy malnutrition המגבירה סיכון לתמותה.
 
קראטינין בסרום
 
באוכלוסיה הכללית נמצא שאפילו עליה קטנה בקראטינין בסרום הינה גורם עצמאי לסיכון CVD. טרם התחלת דיאליזה, עלית קראטינין בסרום  מצביעה על הידרדרות בתפקוד הכלייתי. במטופלי דיאליזה קראטינין בדם כבר אינו משקף את מספר הנפרונים המתפקדים אלא  מסת שריר, אכילת בשר ויעילות הדיאליזה.
כבר בשנות ה- 90 בעבודה של  Lowrie וחבריו (12) הראו שקראטינין נמוך מנבא תמותה בחולי דיאליזה. במחקר פרוספקטיבי שנמשך שנתיים של Funk וחבריו (16) על 5388 מטופלי המודיאליזה נמצא  שככל שקראטינין בדם גבוה יותר כך תמותה נמוכה יותר.
גם קראטינין גבוה יותר משקף דיאטה עשירה יותר בחלבונים ובכך מצב תזונתי טוב יותר. לכן ב- DOQI נקבע שקראטינין תקין הינו מעל 10 מ"ג. על מנת להשיג רמה זו ההמלצה לצריכת  חלבונים היא 1-1.2 גר' חלבון/ק"ג/יום, המהווים  50% יותר מה-   RDAשל אנשים בריאים, בניסיון  לפצות על איבודי חלבון בזמן הדיאליזה ועל מצב קטבולי כמעט לטנטי שגורר אחריו  תת-תזונה.
שכיחות PEM במטופלי המודיאליזה  אכן גבוהה מאוד ונעה בין 20-60% ומצב דלקתי בין 15-50%.
שיעור התמותה  השנתי של מטופלי דיאליזה  גבוה מאוד ועומד על  20%.כ- 50% משיעור תמותה זה הינם סיבות קרדיווסקולריות, למרות שהחולים לא סובלים מגורמי הסיכון המסורתיים  כמו שהבהרנו לעיל. ההסבר מורכב  ממשולש שקודקודיו הם תת-תזונה (Malnutrition), סטרס דלקתי (Inflammation) וטרשת עורקים (Atherosclerosis) המוכר כ- MIA Syndrome שביחד גורמים לסטרס חמצוני ולהתקדמות מהירה של טרשת עורקים. מטופלים בעלי תת משקל ו/או קריאטנין ו/או כולסטרול נמוכים עלולים לסבול מן הסינדרום ואף להיות בסיכון לתמותה כתוצאה ממנו (17).
 
ציטוקינים וגורמי דלקת
 
הקשר בין PEM למחלות קרדיווסקולריות טמון בדלקת. אחד ההסברים הוא שגורם פרואינפלמטורי בשילוב עם כשלון כלייתי גורם  לשחרור ציטוקינים המדכאים תאבון.  כתוצאה מאכילה בלתי  מספקת המטופלים חשופים לקטבוליזם מוגבר, פירוק חלבון ותת-תזונה. לאור זאת, האלבומין יורד לרמה לא תקינה (מתחת ל-4 גרם/ליטר) אשר בסופו של דבר יביא  לתהליך טרשת מואץ ולתמותה קרדיוווסקולרית מוגברת.
באוכלוסייה הכללית לא נמצא קשר בין רמות אלבומין נמוכות לבין תמותה, לכן  ניתן להסיק שרמת אלבומין אינה הגורם הישיר האחראי לתמותה. הסיבות להיפואלבומינמיה הן  תת-תזונה ואכילה בלתי מספקת של קק"ל וחלבון, איבודים של חלבונים וחומצות אמינו בזמן ההמודיאליזה (1-3 גרם חלבון לדיאליזה) וכתוצאה  ממצב הדלקת יש  מעבר של אלבומין מהמדור האקסטרא- צלולורי לאינרצלולרי. כך מובילה תת-תזונה לדלקת עם  שחרור מוגבר של  אינטרלוקין 6. אינטרלוקין 6 ידוע כמווסת עיקרי של דלקת וקשור לאטרוסקלרוזיס, Left ventricular hypertrophy  ותמותה מ-  CVD(18). הדלקת מתבטאת ברמות גבוהות של  C-Reactive Protein (CRP) מעל 8-10 מ"ג/ליטר.  CRPגבוה משקף עליה באינטרלוקינים 1  ו- TNF (Tumor Necrosis Factor). ציטוקינים אלו גורמים לאיבוד שריר, קטבוליזם מוגבר, וגם לירידה בייצור אלבומין. במקביל יש עלייה בהוצאה האנרגטית הבסיסיתREE  Resting Energy    Expenditure שמביאה  לאיבוד משקל   ולתת-תזונה, ולבסוף במטופלים אלו תורמת לתהליך טרשתי מואץ. כמו שניתן להבין קודקודי המשולש קשורים זה בזה ואחד מחריף את האחר. לכן  רוב המאמץ שלנו מתרכזים  במתן טיפול אופטימאלי בכדי למנוע תת-תזונה ודלקת כי הם השחקנים הראשיים בתופעת "היפוך גורמי הסיכון" והתמותה הקרדיוווסקולרית. טיפול להורדת שומנים כמו סטטינים נמצא בשימוש נרחב בחולי דיאליזה למרות רמות נמוכות של כולסטרול בדם  בשל פעולתם כאנטיאינפלמטורים, ולכן אין להפחית מינונם. השמנה ודיסליפידמיה באוכלוסיית מושתלי כליה  מהווים גורמי סיכון כמו באוכלוסייה הכללית ולא כמו במטופלי דיאליזה  (19).
המושג "אפידמיולוגיה הפוכה" מתבטא גם במחלות נוספות כגון אי ספיקת לב כרונית, מחלת ריאות כרוניות ,דלקת פרקים, בקשישים  וב-  (20) AIDS . באי ספיקת לב נמצא קשר בין ירידה במשקל לבין שיפעול צטוקינים  ותמותה מוגברת. בדלקת פרקים מדברים גם על קכקסיה בגלל תהליך דלקתי מוגבר.  בקשישים רמת אלבומין נמוכה ו- CRP גבוה  מנבאים תמותה מוגברת וירידה בתפקוד. למרות זאת, עדיין נדרשים מחקרים נוספים כדי להבין האם    BMIנמוך, כולסטרול נמוך ולחץ דם נמוך הם סמנים למצבי קו-תחלואה שיובילו  בסופו של דבר לתמותה מוגברת, או שהם  בעצמם הסיבה האמיתית לתמותה.
 
לסיכום
 
לאוכלוסיות אלו לא ניתן להמליץ על אותן הנחיות  כמו לאוכלוסייה הכללית אלא להגדיר מחדש מהן הנורמות התקינות בכל אחד מהפרמטרים. בנוסף יש  ולרכז  את מאמצינו  בצמצום שכיחות תת התזונה והדלקת שהם ליבת התופעה והאחראים לתמותה המוגברת.
 
לידים:
1.      ההנחיות לטיפול בלחץ דם הן: 140/90 מ"מ כספית לפני דיאליזה ולא פחות מ- 130/80 לאחריה ,מה שבאוכלוסייה כללית מוגדר  כיתר לחץ דם,
2.        ורמת כולסטרול כללי  תקינה בדם נקבעה מעל 150 מ"ג%.
3.      קראטינין גבוה יותר משקף דיאטה עשירה יותר בחלבונים ובכך מצב תזונתי טוב יותר. לכן ב- DOQI נקבע שקראטינין תקין הינו מעל 10 מ"ג. על מנת להשיג רמה זו ההמלצה לצריכת  חלבונים היא 1-1.2 גר' חלבון/ק"ג/יום, המהווים  50% יותר מה-   RDA של אנשים בריאים, בניסיון לפצות על איבודי חלבון בזמן הדיאליזה ועל מצב קטבולי שגורר אחריו  תת-תזונה
 
 
 
 
References
1. Kalantar-Zadeh K. What is so bad about reverse epidemiology anyway? Semin Dial  2007 ;20:593-601.
2. Kalantar-Zadeh K, Balakrishnan VS. The kidney disease wasting: inflammation, oxidative stress, and diet-gene interaction. Hemodial Int. 2006;10:315-25.
3. Kuhner RF:  Body weight and  mortality. Nutr Rev 1993;51:127-36.
4. Fleishmann E, Teal N, et al. Influence of excess weight on mortality and hospital stay in 1346 hemodialysis patients. Kidney Int  1999;55:1560-67.
5. Abbott KC, Glanton CN, et al. Body mass index, dialysis mortality and survival:
Kidney Int  2004;65:597-605.
6. Sykowski PA, D'agostino RB, et al. Secular trends in long term sustained hypertension, long term treatment and cardiovascular mortality. The Framingham study 1950 to 1990. Circulation. 1996;93:697-703.
7. Zager RG, Nikolic L, et al. « U » curve association of blood pressure and mortality in hemodialysis patients. Kidney Int 1998; 54:561-69.
8. Foley RN, Parfrey  PS, et al. Impact of hypertension on cardiomyopathy morbidity and mortality in end-stage renal disease.  Kid Int 2005;49:1379-85.
9. Fouque D, Vennegoor M, et al. EBPG Guidelines  on nutrition. Nephrol  Dial  Transp 2007;(supp 2) ii 45 – ii 87.
10. Lacson E Jr, Lazarus JM. The association  between blood pressure and mortality in ESRD-not different from the general population?  Semin Dial. 2007;20:510-7.
11. National Kidney Foundation: K / DOQI clinical practice guidelines for cardiovascular disease in dialysis patients. Am J Kid Dis. 2005; 45:S1-S153.
12. Lowrie EG, Lew NL. Death risk in hemodialysis patients: The predictive value of commonly measured variables and an evaluation of death rate differences between facilities. Am J Kid Dis 1990;15:458-82.
13. Iseki K, Yamazato M, et al. Hypocholesterolemia is a significant predictor of death in a cohort of chronic hemodialysis patients. Kidney Int 2002;61:1887-93.
14. Kronenberg F, Ikewaki K, et al. Kinetic studies of atherogenic lipoproteins in hemodialysis patients: do they tell us more about their pathology? Semin Dial. 2007;20:554-60.
15. K/DOQI – National Kidney Foundation: Clinical practice guidelines for nutrition in chronic renal failure. Am J Kid Dis. 2000;35:S1-S40.
16. Funk JC, Burdick RA, et al. Significance of serum creatinine values in new end-stage renal disease patients. Am J Kid Dis 1999;34:694-701.
17. Qiang Yao, Roberto Pecoits-Filho, et al. Traditional  and non traditional risk factors as contributors to Atherosclerotic Cardiovascular Disease in end-stage renal disease. Scand J Urol nephrol  2004;38:405-16.
18. Balakrishnan VS, Rao M. Genetics and reverse epidemiology among patients on chronic hemodialysis. Semin Dial. 2007;20:570-6.
19. Chavalitdhamrong D, Danovitch GM, et al. Is there a reversal of reverse epidemiology in renal transplant recipients? Semin Dial. 2007;20:544-8.
20. Horwich TB, Fonarow GC. Reverse epidemiology beyond dialysis patients: chronic heart failure, geriatrics, rheumatoid arthritis, COPD and AIDS. Semin Dial. 2007;20:549-53.