נגישות

גיליון 57 - שמנים ושומנים במזון - יוני 2019

שומנים רוויים: היבטים מטבוליים ובריאותיים

פרופסור אורן תירוש, בית הספר למדעי התזונה, המכון לביוכימיה מדעי המזון והתזונה, הפקולטה לחקלאות, מזון וסביבה, האוניברסיטה העברית בירושלים
ההתייחסות ההיסטורית לשומן רווי כמזיק נגזרה ממחקרים אפידמיולוגיים מסוימים. לעומת זאת הערכה של עדויות אקולוגיות ושל מחקרי התערבות בנושא מראים תכונות רבות של שומן רווי, שאינן מזיקות, ואף מועילות לבריאות ולעיכוב של התפתחות מחלות. ההתייחסות הכוללנית לשומן רווי נוטה להכללה, ולכן היא עלולה להיות שגויה בחלק מהמקרים. למקור חומצות השומן הרוויות, לשילוב, ולפעולה ההדדית ביניהם חשיבות מכרעת לגבי הפן הבריאותי.

שומן ושומן רווי הינם מרכיבים חיוניים בתזונה. שומן הינו אחד ממקורות המזון החיוניים לגופנו. שומן חשוב לצורך גדילה והזדקנות בריאה. צריכה של כמות מספקת של שומן בתפריט עשויה לאזן ולהפחית את צריכת הפחמימות. ההבנה כיום היא, שעדיף בריאותית לכוון את צריכת השומן לכיוון הגבוה של 35 אחוז מסך האנרגיה הנצרכת מהמזון לפי ההמלצות.  ההתייחסות ההיסטורית לשומן רווי כמזיק נגזרה ממחקרים אפידמיולוגיים מסוימים. לעומת זאת הערכה של עדויות אקולוגיות ומחקרי התערבות בנושא מראים תכונות רבות של שומן רווי, שאינן מזיקות, ואף מועילות לבריאות ולעיכוב של התפתחות מחלות. 
חשוב להבין את המערכות הביוכימיות של גופנו אל מול הרכב רקמת השומן על מנת לקבל תמונה ברורה לגבי מהות התזונה הדרושה לבריאות אופטימלית, וזאת עוד לפני הערכה אפידמיולוגית של השפעת השומן הרווי על בריאות אוכלוסיית צרכנים.  ההתייחסות הכוללנית לשומן רווי, ולשומן כמזון בפרט, נוטה להכללה, ולכן בחלק מהמקרים התייחסות זו עלולה להיות שגויה. לסוגי חומצות השומן, לשילוב, ולפעולה ההדדית ביניהם חשיבות מכרעת לגבי הפן הבריאותי. למשל ישנם הבדלים בין שומן רווי שמקורו בחלב לבין שומן רווי שמקורו מרקמות מהחי. מאמר זה יציג את מהות ההבדלים והשלכותיהם האפשריות על בריאות האדם. 

מבט היסטורי
מחקר 7 הארצות, שהחל באמצע המאה ה-20, הינו המחקר האפידמיולוגי האנליטי הגדול הראשון, שבדק פרמטרים של אורח חיים ותזונה מול התפתחות גורמי סיכון למחלות כלי דם לבביות (קרדיווסקולריות). המחקר ציין קורלציה בין הממוצע של צריכת שומן רווי בדיאטה בקרב האוכלוסיות במחקר לבין הגברת תמותה ממחלות קרדיווסקולריות לאורך מעקב של 10 שנים. מחקר 7 הארצות והקורלציה בין שינויים פתולוגיים בהרכב הליפידים בדם עמד בסתירה לאחת מאוכלוסיות המחקר עצמו מהולנד Zutphen Study T. באוכלוסייה זו לא נמצאה כל קורלציה בין צריכת שומן רווי לבין הגברת גורמי סיכון קרדיווסקולריים והגברת תמותה   "In the Zutphen Study saturated fat intake of individuals was not related to either serum cholesterol or (Coronary heart disease) CHD mortality"[1]. 
במחקרים שהתנהלו מאז, כולל מאמרי מטא אנליזה, לא נמצא כל קשר בין צריכת שומן רווי לבין התפתחות מחלות קרדיווסקולריות, מה שהוביל להצעה של ה- European Food Safety Authority  שאין צורך להתייחס לסוג חומצת שומן באופן פרטני, אלא למכלול צריכת השומן בדיאטה ,[2, 3] נעשו מחקרים נוספים, שכללו מאות אלפי נבדקים סביב העולם, והתקבלה תוצאה חוזרת שאין קשר בין הגברת צריכה של שומן רווי באחוזים מסך הדיאטה להגברת תמותה ממחלות כלי דם לבביות. בנוסף מחקרים אלו מראים שצריכת שומן ממוצרי חלב מאפשרת אפילו הגנה כנגד התפתחות מחלות מטבוליות דוגמת סוכרת מסוג 2 [4]. צריכה מוגברת של מוצרי חלב נקשרה להפחתת סיכון לתמותה כללית, לתמותה ממחלות שאינן קשורות למחלה לבבית, ולהפחתת הסיכון לשבץ ולהתפתחות מחלה לבבית [5]. בנוסף לא נמצא שיש סיכון מוגבר בצריכת מוצרים כגון חמאה שהינם עתירי שומן חלב. יש אם כן חשיבות בהבנת האספקטים הביוכימיים של הרכב השומן, צריכת שומן והשומן הרווי על מנת להבין את ההקשר הבריאותי.  

צריכת שומנים ותהליכי הזדקנות
אחרי שלבי הגדילה ולאורך חיי האדם יש חשיבות מכרעת לתזונה ולתזונת ליפידים בפרט לקידום תהליך הזדקנות תקין. הזדקנות בחלקה מוכתבת כצורה מתוכננת ומתוכנתת, ובחלקה נגזרת מאירועים אקראיים. שילוב זה של גורמים מוביל ליציאה הדרגתית מאיזון בתהליכים ביוכימיים ואנזימתיים אל מחוץ לטווחים הרצויים [6]. תהליך זה נראה בברור בשינויים בהרכב הגוף בתהליך ההזדקנות. גופנו צובר לאורך העשורים תוספת של 35 אחוזי שומן בממוצע בהרכב הגוף,  בעוד שיש ירידה חדה בכמות המים בגוף (בעקר בנוזל הבין תאי) [7]. חשוב לאזן בין תוצרי הליפידים שאנו מיצרים והמטבוליטים הפעילים שלהם בגופנו, שכן יציאה מ- optimal set points   של פעילויות מטבוליות עלולה לזרז הזדקנות. המטרה התזונתית שלנו היא לספק את ההרכבים הנכונים על מנת לאפשר תפקוד תקין ככל האפשר למערכת החיסון, למניעת מחלות כרוניות ונוירודגנרטיביות, ולהגעה לתהליך הזדקנות מוצלח ובריא. תזונת ליפידים נכונה הינה גורם משמעותי בהצלחה לקדם תהליכים אלו [8-10]. 
באופן מפתיע שינויים בהרכב הליפידים וירידה ברמות כולסטרול בסרום עם הגיל נקשרו להגברת תמותה ממחלות מטבוליות כרוניות, ואף לתמותה ממחלות מדבקות  all-cause mortality)) [11, 12]. יש לזכור שצריכת כולסטרול הולכת יד ביד עם צריכה של שומן רווי ממקורות מזון זהים.
רקמות אנושיות מכילות כמות גדולה יותר של שומן בלתי רווי לעומת רווי .[13] הדבר מצביע על מערכת יעילה של הפיכת שומן רווי מיצור עצמי או ממקור חיצוני לחד בלתי רווי. יש לראות את המערכת המייצרת שומן מסוגים שונים לצורכי הגוף כמערכת מבוקרת היטב. מדידות שנעשו באנשים בעלי משקל נורמלי הראו, שהרכב השומן הפנימי נוטה יותר לכיוון חומצות שומן רוויות מאשר הרכב השומן החיצוני שנוטה יותר לכיוון שומן חד בלתי רווי (כמות זהה של חומצה לינולאית נמצאה ברקמות שומן עמוק ושטחי). הסיבה לכך שיש כמות שומן רווי גדולה יותר סביב האיברים הפנימיים היא הצורך להגן עליהם ביעילות גבוהה יותר, לעומת זאת שומן חיצוני בעל דרגת רוויה נמוכה יותר יאפשר הגנה טובה יותר כנגד שינויי טמפרטורה. בהתאם לזאת אין צורך להציף את רקמות הגוף בתזונה של שומן רב או חד בלתי רווי שלגביו אין לגוף שליטה על שינוי וניטור הרכבו.

הצריכה המומלצת
צריכת שומן ממקורות תזונתיים הינה חיונית להתפתחות תקינה ולשמירה על בריאות האדם. ההמלצות התזונתיות מדגישות צריכה מוגברת של שומן הנדרשת בילדים . לפי ההמלצות יש לצרוך בין 20 ל 35 אחוזים מסך הקלוריות משומן. כאשר מנרמלים צריכה קלורית לאדם ל- 2500 קילו קלוריות ליום מדובר על צריכה  שבין 500 ל 875 קילו קלוריות של שומן כלומר עד כ- 100 גרם שומן ליום. יש לזכור שספיגת השומן הינה קרוב ל- 100 אחוז. ממחקרים אקולוגיים בארצות בהן צריכת השומן הרווי גבוהה, נראית ירידה משמעותית באירועים של שבץ ותחלואה קרדיווסקולרית. נתונים אקולוגיים אינם הוכחה סיבתית, אך הם כן שוללים את הטענה ששומן רווי מגביר תחלואה ברמת האוכלוסייה. בנוסף מחקרים אפידמיולוגיים רבים שוללים קשר ישיר בין צריכת שומן רווי להגברת תחלואה לבבית ותמותה [4]. המלצות המינימום של צריכת קלוריות משומן מסך הקלוריות מבוססות על הצורך למנוע שינוי בהרכב שומני הדם עקב צריכה מוגברת של פחמימות. באופן ברור שינויים לרעה בהרכב השומנים בדם מופיעים בעיקר כאשר אנו חשופים לדיאטה חסרת שומן ועתירת פחמימות. 
מקורות שומן  רבים נחשבים למתאימים לצריכת השומן התזונתי. צריכת שומן רב בלתי רווי מוגדרת לפי ה-(Acceptable macronutrient distribution range) AMDR ל- 5-10 אחוזים מהאנרגיה לחומצות שומן מסוג אומגה 6 וכן 0.6-1.2% לחומצות שומן מסוג אומגה 3. ההמלצות מבקשות שעד 10 אחוזים מחומצות שומן רב בלתי רוויות יגיעו מ PUFA ארוכות השרשרת. בניגוד לחומצות שומן רוויות, חומצות שומן רב בלתי רוויות רגישות לתהליכי חמצון שומנים, ולכן עלולות לעודד יצירת תהליכי נזק חמצוני הן בדם והן ברקמות. עקב כך צריכה מוגברת של שומן רב בלתי רווי מעבר לתחום המומלץ מלווה בהגברת סיכון לנזק חמצוני ולהתפתחות מחלות מטבוליות [(14,15). בנוסף שומן רב בלתי רווי מהווה חסם קצב למסלול חמצון בטא של השומן, ולכן מעכב את שריפת השומן. למעשה קצב חמצון בטא של  Docosahexaenoic acid קטן פי 4 מזה של חומצה פלמיטית הרוויה [16].
בניגוד להגיון בהמלצות ה- AMDR לגבי הצורך לצרוך מספיק שומן, לגבי שומן רווי ההמלצות החל משנות ה- 2000 מדברות על מינימום צריכה  ככל האפשר. המלצה זו למעשה פוגעת ביכולת לעמוד ביעדי צריכה של שומן של כ - 35 אחוז, ודוחפת למעשה לצריכת פחמימות מוגברת.
ההמלצות להקטין צריכה של שומן רווי מתייחסות לשלוש תופעות הנחשבות לנגרמות על ידו 1) שינוי בהרכב הליפידים בפלסמה בעקבות צריכת השומן הרווי לכיוון המעודד טרשת עורקים 2) שומן רווי עלול ליצור תופעה של רעילות שומן, ופגיעה בתאים שאינם מיועדים לאגירת שומן 3) היכולת של השומן הרווי להגביר תגובה דלקתית במספר מנגנונים על ידי אינטראקציה עם מערכת החיסון. לגבי סעיף 3 יש לזכור ששומן רב בלתי רווי מהווה מקור ליצירת מולקולות מסוג Eicosanoids  שהן בעלות פוטנציאל דלקתי, העולה לאין שיעור על האפקט של חומצות השומן הרוויות במצב הטבעי שלהן.

שומן חד בלתי רווי
אנליזה של רקמות יונקים מגלה, שרוב השומן מורכב מיחס דומה של שומן רווי ושומן חד בלתי רווי. השאיפה הטבעית של רקמת השומן היא לארוז בצורה בטוחה את חומצות השומן כטריגליצרידים, הן ברקמת השומן והן מחוץ לרקמת השומן, על ידי שילוב מתאים של נוכחות חומצות שומן חד ורב בלתי רוויות ביחד עם חומצה רוויה [17]. מחקרים מנגנוניים מראים, שצריכת שומן חד בלתי רווי בעודף מפעילה מנגנונים פתולוגיים לצבירת שומן בכבד ואגירתו המוגברת כטריגליצרידים, ומונעת חמצון בטא [18-20]. הפעלה זו של סינתזה ואגירה של טריגליצרידים מובילה לצבירת שומן תוך תאי בכבד, ועקב כך עלולה להוביל למחלת כבד שומני וליצירת דלקת [20,21 ואף להשמנה[22]. בנוסף עודף שומן בלתי רווי עלול למנוע הפרשה של טריגליצרידים מהכבד והחרפת הצטברותם בכבד שומני [23]. 
לסיכום מנתונים ביוכימיים ואפידמיולוגיים מצטברים, ההבנה היום היא שצריכת שומן בצד הגבוה המומלץ על ידי ה- AMDR הינה בעלת אפקט מועיל בריאותית, ועדיפה על צריכה נמוכה של שומן. השאלה היא האם לעודד צריכה של שומן בהרכב מסוים ומהו ההרכב האופטימלי. ניתן להבין שלהרכב השומן יש משמעות, שכן כל אחד מהמרכיבים שלו הינו בעל פוטנציאל לנזק. 
שומן רווי אינו מעודד תהליכים של צבירת שומן אך הוא בעל פוטנציאל לגרום לרעילות בתאים.
שומן חד בלתי רווי מעודד צבירת שומן בעיקר בכבד, ומונע את שריפתו התקינה ועלול לגרום לכבד שומני. 
שומן רב בלתי רווי הינו בעל פוטנציאל דלקתי וחמצוני גבוה.
שומן רווי וחד בלתי רווי הינם מרכיבי הליפידים העיקריים של רקמות היונקים. איזון נכון בין מרכיבי השומן ברקמות ובתזונה, לכן הינו בעל משמעות מרכזית לבריאות אופטימלית.

הרכב שומן ממקורות שונים מן החי
שומן חיה ושומן ממקורות צמחיים מורכב רובו ככולו מטריגליצרידים, וכן מכמויות מסוימות של חומצות שומן חופשיות. מרכיבים ליפידיים אחרים (למעט כולסטרול) הינם זניחים בכמותם. הרכב הטריגליצרידים של שומן בקר, עוף, חזיר וכבש נבדק [24] . שומן חזיר מכיל כמויות גדולות של חומצות רב בלתי רוויות, בעוד ששומן בקר ושומן כבש הכילו כמויות גדולות של שומן רווי, ובמיוחד את החומצה הסטארית הרוויה 18:0. שומן חד בלתי רווי (חומצה אולאית) נכח בכמויות גדולות בכל סוגי השומן מן החי. יותר מעניין מכך הוא, שכאשר נבדק הרכב הטריגליצרידים בבשר בקר וכבש, חומצה סטארית החליפה את נוכחות החומצה הפלמיטית בעמדות 1 ו 3 (טבלה 1).

טבלה 1: הרכב חומצות שומן בשומן חזיר, עוף, בקר וכבש (24)

הרכב חומצות שומן בשומן חזיר, עוף, בקר וכבש

לדוגמה הטריגליצריד המכיל חומצה סטארית ואולאית SOS  נמצא ביחס של 10 אחוז בבקר, 16 אחוז בכבש ורק 1.7 אחוז בחזיר. יש לזכור כי הדיאטה המכילה שומן חזיר הינה אחת הדיאטות הניסיוניות הנפוצות ביותר לגרימת הפרעות מטבוליות ותנגודת לאינסולין(Lard high fat diet) . שומן חזיר דומה לשומן עוף, ושונה משומן בקר וכבש. חומצה פלמיטית (16:0) כמעט ואינה נמצאת בעמדה 2 של שומן החזיר, ולכן היא זמינה לשחרור כחומצת שומן חופשיה בזמן עיכול וספיגת השומן ועלולה לגרום נזק רקמתי. 
כאשר אנו בודקים הרכבי שומן חלב מתגלה תמונה שונה לחלוטין. אומנם שומן חלב מכיל כמויות גדולות של שומן רווי (בסביבות 60 אחוז), אך מעל 70 אחוז מהטריגליצרידים מכילים את החומצה הפלמיטית והחומצה המריסטית )14:0( בעמדה 2, בעוד שרק חלק קטן מהחומצה הסטארית נמצא בעמדה  2 [25]. שוני זה בהרכב הטריגליצרידים מצביע על הרכב שומן שונה לחלוטין מהשומן של רקמות מן החי מה שמרמז על כך, שאין שומן רווי אחד דומה למשנהו. בתהליך ספיגת השומנים רמות חומצות השומן החופשיות נמצאות תחת בקרה סדורה של הליך הספיגה, ולכן ממוצרי חלב (גבינות לבנות וצהובות וכו') אנו אמורים לקבל שחרור מופחת של החומצות פלמיטית ומריסטית [26] הנחשבות כמזיקות יותר, והן תיספגנה כמונוגליצריד, ולא כחומצות שומן חופשיות. מונוגליצרידים אלו יבנו מחדש לטריגליצרידים בתאי המעי, ויובלו לאחסון ברקמת השומן ללא חשיפה לריכוז גבוה של חומצות שומן חופשיות מזיקות הנקשרות לאלבומין.

שומן החלב – השפעות מטבוליות
חומצה סטארית בניגוד לשומן רווי אחר (חומצה פלמיטית ומריסטית) אינה מעלה את רמות ה LDL-C לאחר צריכתה בדיאטה. דיאטה המכילה חומצה סטארית הושוותה ב control feeding study לדיאטה עשירה בחומצה לאורית, מריסטית ופלמיטית, וכן לדיאטה העשירה בחומצות שומן מסוג טרנס. בניסויים אלו התברר שחומצה סטארית אינה מעלה LDL-C. מעבודות שבדקו את השפעת חומצות שומן באופן פרטני לגבי עליה ברמות כולסטרול בדם התברר, שחומצה מריסטית הינה בעלת האפקט המזיק ביותר, לעומת חומצה סטארית שהינה ייחודית בקרב החומצות הרוויות והינה ניטרלית מבחינת השפעה על שומני הדם [26-28]. חומצה סטארית אינה משפיעה לרעה על שומני הדם, ואכן ההרכב של שומן החלב מכיל לפחות עד 8-10% מהאנרגיה משומן מחומצה זו [29]. שומן זה שבמהלך הספיגה אינו משחרר חומצה מריסטית ופלמיטית (קשורות בעמדה 2  שאינה מתפרקת במהלך ספיגת שומן), וכן משחרר חומצה סטארית הינו לכן בטוח הרבה יותר. חומצה סטארית בניגוד לחומצה פלמיטית יכולה לעבור שינוי כימי מהיר יותר לחומצה חד בלתי רוויה לפי צורכי הגוף על ידי stearoyl CoA desaturase-1 [22, 30, 31].
הערכה מקפת של ההוכחות מ- RCTs הראתה, שאין הגברת סיכון לתחלואה לבבית בעקבות צריכה של מוצרי חלב, ללא קשר לכמות השומן במוצרים אלו. נבדקו פרמטרים ביוכימיים קשיחים, הכוללים את הרכב הליפידים בדם, מדדי דלקת, לחץ דם, תנגודת לאינסולין ותפקוד כלי הדם [32].
לצריכת מוצרי חלב יש השפעה מעטה על שינויים ברמות הכולסטרול בדם [32]. הקונצנזוס בספרות מראה, שצריכה מוגברת של שומן רווי ממוצרי חלב, או צריכה של מוצרי חלב דלי שומן אינה מעלה או מורידה את כמות ה HDL שהינו חלקיק מגן המונע שקיעה של כולסטרול ברקמות ובכלי דם. ממספר מחקרי התערבות עולה, שהשפעת השומן הרווי ממוצרי חלב עלול לתרום להתפתחות גורמי סיכון למחלות כלי דם לבביות. השפעה זו תלויה בחלקה הגדול במצבו הבריאותי של הצרכן וכן במידת הצריכה. מומלץ במצבים של סיכון מטבולי להוריד את מידת צריכת השומן על ידי מעבר למוצרים שאינם עתירי שומן  [33]. למרות זאת אין קורלציה ברורה בין הגברת צריכת שומן רווי ממוצרי חלב לבין עליה ברמות LDL-cholesterol (LDL-C) בדם במיוחד באוכלוסיות בהן רמת הבסיס של הצריכה גבוהה מראש  [33]. מניסויי התערבות אנו למדים, שלצריכת מוצרי חלב ממקורות שונים אין אפקט לגבי הגברת פרמטרים דלקתיים בדם, יצירת תנגודת לאינסולין והגברת הסיכוי לסוכרת סוג 2 ו/או יצירת השפעות מזיקות על לחץ דם [32].  
מחקרי התערבות קצרי טווח לגבי צריכת מוצרי חלב הראו תוצאות לא ברורות לגבי תנגודת לאינסולין. מתן מוצרי חלב לטווחים יותר ארוכים הראה שיפור בפרמטרים של רגישות לאינסולין, ומניעת התפתחות סוכרת מסוג 2. מנתונים אפידמיולוגיים ומנתונים מחקריים תזונה המבוססת על שומן ממוצרי חלב (גבינות לבנות וצהובות וכו') אינה סיבה להגברת תמותה )מכל גורם שהוא(, והיא אף עוזרת למנוע מחלות כרוניות כגון סוכרת מסוג 2 וכדומה [34].
המסקנות מעבודות אלו מראות, שהאפקט המזיק של חומצות שומן רוויות נעלם, כאשר הן ניתנות מתוך מערכת מזון מורכבת של מוצרי חלב (גבינות, גבינות צהובות וכדומה). הסיבה לכך נעוצה כנראה בגורמים הקשורים למבנה שומן החלב.

שומנים רוויים ותהליכי דלקת
מוצרי מזון במהלך העיכול ולאחר ספיגתם מיצרים חומרים העלולים לגרום לתגובה דלקתית ולהאיץ את תהליך ההזדקנות.   חומרים אלו המכונים Advanced glycation end products (AGEs)  מוכרים על ידי רצפטור ספציפי שמגיב כסיגנל דלקתי. חומרים אלו תורמים למחלות כליה, כלי דם ומחלות מטבוליות, והסיכון שבהם עולה ככל שרמתם בדם עולה. רמות AGEs נבדקו והושוו בצורה סיסטמתית במספר עבודות בין צמחונים לאוכלי כל. למרבה ההפתעה התברר שלמרות שמוצרי בשר וחלב מכילים רמות גבוהות של AGEs לצמחונים יש רמות גבוהות יותר של AGEs ברקמות ובדם [35]. הסיבה לכך היא יצור אנדוגני עקב צריכה מוגברת של שומן רב בלתי רווי ושל פרוקטוז שיוצרים AGEs אנדוגניים. חשיפה לשומן רווי הורידה את רמות ה AGEs. במחקר שפורסם ב European Journal of clinical nutrition  [36] התברר שרמות AGEs בדם ובשתן עומדות בקורלציה חיובית עם צריכה של סויה, מיצי פרי, דגני בוקר, חלב דל שומן, דגנים מלאים, ירקות לא עמילניים וקטניות, ובקורלציה שלילית, או ללא קורלציה כלל, עם צריכה של מוצרים עשירים בשומן רווי.

לסיכום
תזונה מאוזנת חשובה ביותר לבריאותנו. המגמה המסתמנת מהמחקרים של השנים האחרונות היא, שצריכת שומן, אינה
מהווה גורם סיכון בריאותי, כל זמן שהיא אינה נצרכת בהגזמה מעל לאלף קלוריות ליום ומעל 35 אחוז מהקלוריות, והיא
אף מומלצת לפי ה- AMDR לבריאות תקינה ולמיתון צריכת הפחמימות. השומן הרווי איננו מקשה אחת. קיימת שונות בין
השומנים הרוויים מהחי ולהרכב שומן החלב מאפיינים שונים שלא רק שאינם מזיקים אלא אפילו להיפך.


 
References
[1] D. Kromhout, Body weight, diet, and serum cholesterol in 871 middle-aged men during 10 years of follow-up (the Zutphen Study), Am J Clin Nutr 38(4) (1983) 591-8.
[2] D. Kromhout, J.M. Geleijnse, A. Menotti, D.R. Jacobs, Jr., The confusion about dietary fatty acids recommendations for CHD prevention, Br J Nutr 106(5) (2011) 627-32.
[3] P.W. Siri-Tarino, Q. Sun, F.B. Hu, R.M. Krauss, Meta-analysis of prospective cohort studies evaluating the association of saturated fat with cardiovascular disease, Am J Clin Nutr 91(3) (2010) 535-46.
[4] M. Dehghan, A. Mente, X. Zhang, S. Swaminathan, W. Li, V. Mohan, R. Iqbal, R. Kumar, E. Wentzel-Viljoen, A. Rosengren, L.I. Amma, A. Avezum, J. Chifamba, R. Diaz, R. Khatib, S. Lear, P. Lopez-Jaramillo, X. Liu, R. Gupta, N. Mohammadifard, N. Gao, A. Oguz, A.S. Ramli, P. Seron, Y. Sun, A. Szuba, L. Tsolekile, A. Wielgosz, R. Yusuf, A. Hussein Yusufali, K.K. Teo, S. Rangarajan, G. Dagenais, S.I. Bangdiwala, S. Islam, S.S. Anand, S. Yusuf, i. Prospective Urban Rural Epidemiology study, Associations of fats and carbohydrate intake with cardiovascular disease and mortality in 18 countries from five continents (PURE): a prospective cohort study, Lancet 390(10107) (2017) 2050-2062.
[5] M. Dehghan, A. Mente, S. Rangarajan, P. Sheridan, V. Mohan, R. Iqbal, R. Gupta, S. Lear, E. Wentzel-Viljoen, A. Avezum, P. Lopez-Jaramillo, P. Mony, R.P. Varma, R. Kumar, J. Chifamba, K.F. Alhabib, N. Mohammadifard, A. Oguz, F. Lanas, D. Rozanska, K.B. Bostrom, K. Yusoff, L.P. Tsolkile, A. Dans, A. Yusufali, A. Orlandini, P. Poirier, R. Khatib, B. Hu, L. Wei, L. Yin, A. Deeraili, K. Yeates, R. Yusuf, N. Ismail, D. Mozaffarian, K. Teo, S.S. Anand, S. Yusuf, i. Prospective Urban Rural Epidemiology study, Association of dairy intake with cardiovascular disease and mortality in 21 countries from five continents (PURE): a prospective cohort study, Lancet 392(10161) (2018) 2288-2297.
[6] E. Stroo, M. Koopman, E.A. Nollen, A. Mata-Cabana, Cellular Regulation of Amyloid Formation in Aging and Disease, Front Neurosci 11 (2017) 64.
[7] U. Klotz, Pharmacokinetics and drug metabolism in the elderly, Drug Metab Rev 41(2) (2009) 67-76.
[8] S. Pati, S. Krishna, J.H. Lee, M.K. Ross, C.B. de La Serre, D.A. Harn, Jr., J.J. Wagner, N.M. Filipov, B.S. Cummings, Effects of high-fat diet and age on the blood lipidome and circulating endocannabinoids of female C57BL/6 mice, Biochim Biophys Acta 1863(1) (2018) 26-39.
[9] S.H. Baek, M. Kim, M. Kim, H.J. Yoo, A. Lee, M. Ji, M. Song, J.H. Lee, Relationship between changes in polyunsaturated fatty acids and aging-related arterial stiffness in overweight subjects 50 years or older over a 3-year period, J Clin Lipidol 11(1) (2017) 185-194 e2.
[10] F. Echeverria, M. Ortiz, R. Valenzuela, L.A. Videla, Long-chain polyunsaturated fatty acids regulation of PPARs, signaling: Relationship to tissue development and aging, Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 114 (2016) 28-34.
[11] M.A.S. Cabrera, S.M. Andrade, R.M. Dip, Lipids and All-Cause Mortality among Older Adults: A 12-Year Follow-Up Study, The Scientific World Journal
 Volume 2012, , 5 pages.
[12] P. Tuikkala, S. Hartikainen, M.J. Korhonen, P. Lavikainen, R. Kettunen, R. Sulkava, H. Enlund, Serum total cholesterol levels and all-cause mortality in a home-dwelling elderly population: a six-year follow-up, Scand J Prim Health Care 28(2) (2010) 121-7.
[13] G.T. Malcom, A.K. Bhattacharyya, M. Velez-Duran, M.A. Guzman, M.C. Oalmann, J.P. Strong, Fatty acid composition of adipose tissue in humans: differences between subcutaneous sites, Am J Clin Nutr 50(2) (1989) 288-91.
 [14] C.Z. Larter, M.M. Yeh, J. Cheng, J. Williams, S. Brown, A. dela Pena, K.S. Bell-Anderson, G.C. Farrell, Activation of peroxisome proliferator-activated receptor alpha by dietary fish oil attenuates steatosis, but does not prevent experimental steatohepatitis because of hepatic lipoperoxide accumulation, J Gastroenterol Hepatol 23(2) (2008) 267-75.
[15] G.L. Tipoe, C.T. Ho, E.C. Liong, T.M. Leung, T.Y. Lau, M.L. Fung, A.A. Nanji, Voluntary oral feeding of rats not requiring a very high fat diet is a clinically relevant animal model of non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD), Histol Histopathol 24(9) (2009) 1161-9.
[16] M.A. Nada, S. Abdel-Aleem, H. Schulz, On the rate-limiting step in the beta-oxidation of polyunsaturated fatty acids in the heart, Biochim Biophys Acta 1255(3) (1995) 244-50.
[17] L.L. Listenberger, X. Han, S.E. Lewis, S. Cases, R.V. Farese, Jr., D.S. Ory, J.E. Schaffer, Triglyceride accumulation protects against fatty acid-induced lipotoxicity, Proc Natl Acad Sci U S A 100(6) (2003) 3077-82.
[18] C. Xie, Z. Chen, C. Zhang, X. Xu, J. Jin, W. Zhan, T. Han, J. Wang, Dihydromyricetin ameliorates oleic acid-induced lipid accumulation in L02 and HepG2 cells by inhibiting lipogenesis and oxidative stress, Life Sci 157 (2016) 131-9.
[19] A. Rogue, S. Antherieu, A. Vluggens, T. Umbdenstock, N. Claude, C. de la Moureyre-Spire, R.J. Weaver, A. Guillouzo, PPAR agonists reduce steatosis in oleic acid-overloaded HepaRG cells, Toxicol Appl Pharmacol 276(1) (2014) 73-81.
[20] E. Moran-Salvador, M. Lopez-Parra, V. Garcia-Alonso, E. Titos, M. Martinez-Clemente, A. Gonzalez-Periz, C. Lopez-Vicario, Y. Barak, V. Arroyo, J. Claria, Role for PPARgamma in obesity-induced hepatic steatosis as determined by hepatocyte- and macrophage-specific conditional knockouts, FASEB J 25(8) (2011) 2538-50.
[21] M. Ricchi, M.R. Odoardi, L. Carulli, C. Anzivino, S. Ballestri, A. Pinetti, L.I. Fantoni, F. Marra, M. Bertolotti, S. Banni, A. Lonardo, N. Carulli, P. Loria, Differential effect of oleic and palmitic acid on lipid accumulation and apoptosis in cultured hepatocytes, J Gastroenterol Hepatol 24(5) (2009) 830-40.
[22] S.M. Jeyakumar, P. Lopamudra, S. Padmini, N. Balakrishna, N.V. Giridharan, A. Vajreswari, Fatty acid desaturation index correlates with body mass and adiposity indices of obesity in Wistar NIN obese mutant rat strains WNIN/Ob and WNIN/GR-Ob, Nutr Metab (Lond) 6 (2009) 27.
[23] M.-C. Hua, H.-M. Su, T.-C. Yao, M.-L. Kuo, M.-W. Lai, M.-H. Tsai, J.-L. Huang, Alternation of plasma fatty acids composition and desaturase activities in children with liver steatosis, PloS one 12(7) (2017) e0182277.
[24] A. Rohman, K. Triyana, Y. Erwanto, Differentiation of lard and other animal fats based on triacylglycerols composition and principal component analysis,  (2012). International Food Research Journal 19(2): 475-479. 
[25] E. DePeters, J. German, S. Taylor, S. Essex, H. Perez-Monti, Fatty acid and triglyceride composition of milk fat from lactating Holstein cows in response to supplemental canola oil, Journal of Dairy Science 84(4) (2001) 929-936.
[26] M.L. Fernandez, K.L. West, Mechanisms by which dietary fatty acids modulate plasma lipids, The Journal of nutrition 135(9) (2005) 2075-2078.
[27] J.T. Judd, D.J. Baer, B.A. Clevidence, P. Kris‐Etherton, R.A. Muesing, M. Iwane, Dietary cis and trans monounsaturated and saturated FA and plasma lipids and lipoproteins in men, Lipids 37(2) (2002) 123-131.
[28] P.M. Kris-Etherton, S. Yu, Individual fatty acid effects on plasma lipids and lipoproteins: human studies, The American journal of clinical nutrition 65(5) (1997) 1628S-1644S.
[29] H.L. Mansson, Fatty acids in bovine milk fat, Food Nutr Res 52 (2008).
[30] J.M. Brown, L.L. Rudel, Stearoyl-coenzyme A desaturase 1 inhibition and the metabolic syndrome: considerations for future drug discovery, Curr Opin Lipidol 21(3) (2010) 192-7.
[31] L.F. Castro, J.M. Wilson, O. Goncalves, S. Galante-Oliveira, E. Rocha, I. Cunha, The evolutionary history of the stearoyl-CoA desaturase gene family in vertebrates, BMC Evol Biol 11 (2011) 132.
[32] J.P. Drouin-Chartier, J.A. Cote, M.E. Labonte, D. Brassard, M. Tessier-Grenier, S. Desroches, P. Couture, B. Lamarche, Comprehensive Review of the Impact of Dairy Foods and Dairy Fat on Cardiometabolic Risk, Adv Nutr 7(6) (2016) 1041-1051.
[33] L. Ohlsson, Dairy products and plasma cholesterol levels, Food Nutr Res 54 (2010).
[34] R.J. de Souza, A. Mente, A. Maroleanu, A.I. Cozma, V. Ha, T. Kishibe, E. Uleryk, P. Budylowski, H. Schunemann, J. Beyene, S.S. Anand, Intake of saturated and trans unsaturated fatty acids and risk of all cause mortality, cardiovascular disease, and type 2 diabetes: systematic review and meta-analysis of observational studies, BMJ 351 (2015) h3978.
[35] K. Sebekova, M. Krajcoviova-Kudlackova, R. Schinzel, V. Faist, J. Klvanova, A. Heidland, Plasma levels of advanced glycation end products in healthy, long-term vegetarians and subjects on a western mixed diet, Eur J Nutr 40(6) (2001) 275-81.
[36] R.D. Semba, A. Ang, S. Talegawkar, C. Crasto, M. Dalal, P. Jardack, M.G. Traber, L. Ferrucci, L. Arab, Dietary intake associated with serum versus urinary carboxymethyl-lysine, a major advanced glycation end product, in adults: the Energetics Study, Eur J Clin Nutr 66(1) (2012) 3-9.