נגישות

גיליון 56 - תזונה ופריון - פברואר 2019

אי פריון על קצה המזלג

ד"ר ערן אלטמן, מנהל בנק הזרע מרכז רפואי רבין - בילינסון

אי פריון הינה בעיה שכיחה אשר גורמת להשלכות פסיכולוגיות, דמוגרפיות, רפואיות וכלכליות. 
הביקוש לטיפולי פריון עלה משמעותית בעשורים האחרונים, למרות שהיארעות אי הפריון נשארה יציבה. ניתן לייחס את המגמה הזו בין היתר להתקדמות הטכנולוגית המרשימה בתחום, ולעלייה במודעות הציבור לפתרונות האפשריים.


אי פריון הינו מצב רפואי ייחודי בשל העובדה שהוא מערב זוג אנשים ולא אדם בודד. אי פריון מוגדר כחוסר הצלחה של זוג להרות לאחר 12 חודשים של קיום סדיר של יחסי מין (ללא שימוש באמצעי מניעה כמובן), בנשים מתחת לגיל 35. כאשר תקופה זו מתקצרת ל 6 חודשים בנשים מעל גיל 35 1. אסכולה אחרת דוגלת בשימוש במונח 'תת פריון' כל עוד לא בוצע בירור שהוכיח עקרות של אחד מבני הזוג.
Fecundability - הינה הסיכוי להרות במחזור חודשי יחיד. מונח זה מהווה מדד מדויק יותר לפריון, מכיוון שמביא לידי ביטוי את דרגת אי הפריון.
 
נורמות בפריון
מחקרים רבים עסקו בחיפוש אחר נורמות הפריון האנושי, להלן אחדים מהם המהווים מדגם מייצג:
Guttmacher2 בחן את מספר החודשים שלקחו ל 5574 נשים בריאות להרות לאחר יחסי מין לא מוגנים, ומצא כי 85% מהן הרו תוך שנה. ה Fecundability  עמד על 25% במהלך שלושת החודשים הראשונים (הסיכוי להרות פר חודש, כאמור), וירד ל-15% בתשעת החודשים הבאים.
גם Zinaman3 מצא כי יש הבדל ב Fcundability בין שלושת החודשים הראשונים (25%) לבין המשך השנה הראשונה  לניסיונות (11%). במחקרו, הרו 82% מהנשים במהלך השנה הראשונה.
מחקר סיני4 שעקב אחר 518 זוגות צעירים בני 20-34 שניסו להרות מיד לאחר חתונתם, מצא כי 50% מהם הרו בחודשיים הראשונים לניסיונותיהם. לא פחות מ 88% מהזוגות הללו הרו תוך 6 חודשים בלבד.
 
כפי שניתן לראות, המחקרים בנושא מדגימים, שמרבית מהזוגות יהרו במהלך השנה הראשונה לנסיונותיהם (כ-85%). עם זאת, ה Fecundability יורד ככל שהזמן חולף, וככל שגיל האישה עולה. יתרה מכך, רק כמחצית מהזוגות שלא הצליחו להרות תוך שנה יהרו במהלך השנה השנייה לנסיונותיהם, כך שבמהלך השנתיים הראשונות יהרו כ-92% מהזוגות באופן ספונטני.
מתוך נורמות אלו, ניתן להסיק באופן ישיר את היארעות אי הפריון – כ-15% מהזוגות לא יהרו במהלך השנה הראשונה לנסיונותיהם.   
מרבית מזוגות אלו ייפנו לרופאי הפוריות במטרה לקבל טיפול. על פי 'הסקר הלאומי האמריקאי לגדילת המשפחה' (National Survey of Family Growth) 5, 64% מהזוגות שסבלו מאי פריון דיווחו שיפנו לטיפולי פוריות במטרה להרות, ואכן כמעט 7 מיליון אמריקאים קיבלו טיפולי פוריות בין השנים 1982-2010. יש לציין כי במדינות כמו ישראל, שבהן יש נטייה תרבותית ליצירת משפחות גדולות יותר, וקיים סבסוד נרחב מצד המדינה לטיפולים אלו, אחוז הפונים לטיפולי פוריות גבוה מכך משמעותית.  

הסיבות לאי פריון
מתוך מחקר שערך ארגון הבריאות העולמי (WHO), שכלל 8500 זוגות שסבלו מאי פריון6 עולה כי במדינות המפותחות שיעור אי הפריון כתוצאה מגורם נשי בלבד עומד על כ-40%, כתוצאה מגורם גברי בלבד על כ-10%, כתוצאה מגורם משותף גברי ונשי כ-40% נוספים, כאשר 10% הנותרים הוגדרו כאי פריון בלתי מוסבר. מחקרים אחרים (חלקם אף הם בוצעו על ידי ה WHO) מצביעים על שינויים קלים בחלוקה זו, כך ששיעור הזוגות אשר בעיית אי הפריון שלהם נובעת מגורם גברי בלבד הינו גדול יותר ומגיע עד ל- 20%, והקבוצה בה לא נמצאה הסיבה לאי הפריון מהווה 15% מסך הזוגות6 . 
אי פריון נשי
ניתן לחלק את הסיבות לאי פריון האישה לפי הקטגוריות הבאות:
1. שחלות
2. חצוצרות
3. רחם
4. צוואר הרחם
5. אנדומטריוזיס
6. גנטיקה
7. קרישיות יתר נרכשת
8. בלתי מוסבר

השחלות
א. הפרעה בביוץ – היעדר ביוץ (Anovulation) או ביוצים מרוחקים אחד מהשני (Oligoovulation) גורמים לאי פריון מהסיבה הפשוטה שהביצית אינה זמינה כל חודש בחודשו להפרייה, כפי שמתרחש באופן נורמלי. נשים, אשר המחזור החודשי שלהן הינו סדיר, ובמיוחד אם הווסת מלווה בסימפטומים כגון רגישות בשדיים, כאבים ונפיחות (סימפטומים המכונים Molimina), בדרך כלל מבייצות בתדירות חודשית. ארגון הבריאות העולמי (WHO) חילק את הסיבות להיעדר ביוץ לשלוש קבוצות עיקריות, ואליהן הוסיף את המצב המאופיין ברמות פרולקטין (הורמון החלב) גבוהות בדם (היפרפרולקטינמיה) כקבוצה נוספת. החלוקה לקבוצות על פי ה  WHO בטבלה 1.

טבלה 1: הסיבות להיעדר ביוץ לפי ארגון הבריאות העולמי

הסיבות להיעדר ביוץ לפי ארגון הבריאות העולמי

















 
ב. ירידה תלויית גיל בתפקוד השחלה – גיל האישה מהווה אולי את הפקטור החשוב ביותר לפוריותה. הירידה ב Fecundability עם הגיל נובעת משילוב של הירידה בכמות ובאיכות הביציות.
נקודת הזמן בה קיימת הכמות המקסימלית של הביציות בשחלות הינה עוד בתקופה העוברית של האישה (איור מספר 1). בשבוע 20 של ההריון, ניתן למצוא כ-7 מיליון ביציות בשחלה, ומנקודה זו מתחיל תהליך מתמשך של התנוונות ביציות (אטרזיה), כאשר בזמן הלידה נותרות כמיליון ביציות, ובתחילת גיל ההתבגרות הכמות יורדת ל- 300,000 בקירוב. תהליך זה של אובדן הביציות מואץ סביב גיל 35 של האישה. 8,7  
מלבד הגיל, ישנם גורמים נוספים אשר עלולים להביא לירידה במספר הביציות כגון: עישון, טיפול הקרנתי או כמותרפי ומחלות אוטואימוניות שונות. 9 נשים הסובלות מהידלדלות במאגר הביציות יכולות עדיין לבייץ באופן סדיר, אולם בד בבד לסבול מאי פריון לאור האיכות הנמוכה יותר של הביציות הנותרות בסופו של מאגר זה. הסיבה לירידה באיכות הביציות נעוצה בתהליך חלוקת ההפחתה (מיוזה) אשר הביציות עוברות במהלך התפתחותן. במסגרת התהליך, יש צורך בהפרדה של מחצית מהכרומוזומים מהחצי השני ויצירת שתי ביציות בת, אשר כל אחת נושאת מחצית מהמטען הגנטי של ביצית האם. תהליך הפרדה זה נפגם עם הגיל, עובדה שיוצרת ביציות עם מספר לא תקין של כרומוזומים, אשר בבוא העת לא יהיו מסוגלות להיות מופרות על ידי הזרע, להשתרש ברחם או להתפתח לעובר. במידה והפגם הכרומוזומלי אינו כה חמור ולכן מאפשר את קיומם של התהליכים הללו, יוולד ילד הלוקה בתסמונת בהתאם לפגם הספציפי (לדוגמא – עודף בכרומוזום 21 שיגרום לתסמונת דאון). 
 
איור 1: השינוי במספר הביציות בשחלות עם הגיל




החצוצרות

חסימה בחצוצרות והידבקויות באגן עלולות למנוע את המעבר הן של הביצית והן של הזרע לאורך החצוצרה. הסיבה העיקרית לפתולוגיות הללו הינה זיהום אגני הנגרם ממחוללים העוברים באמצעות קיום יחסי מין לא מוגנים על ידי קונדום. החיידקים השכיחים ביותר הינם כלמידיה וזיבה (גונוראה). גורמים נוספים העלולים לפגוע במעבר בחצוצרה כוללים אנדומטריוזיס (יורחב בהמשך), הידבקויות הנובעות מניתוח בטן או אגן, דלקת בטנית (פריטוניטיס) כתוצאה למשל מתוספתן מודלק שגרם לחור במעי ועוד.
 
הרחם
פגיעה בהשרשה של העובר ברחם, בין אם כתוצאה מחסימה מכאנית, ובין אם כתוצאה מתפקוד לקוי של האנדומטריום (תאי האפיתל אשר אמורים לקלוט את העובר הצעיר ולהזין אותו על מנת שימשיך להתפתח), מהוות את הבסיס לסיבות הרחמיות לאי פריון.
א. שרירנים - למרבית השרירנים אין השפעה על הפריון. השרירנים נחלקים על פי מיקומם לשלוש קבוצות עיקריות – סב סרוטיים ) Subserous) אשר בולטים אל מחוץ לרחם כלפי האגן, אינטרמורליים (Intramural) אשר ממוקמים בתוך דופן שריר הרחם, וסבמוקוזלים (Submucosal) אשר בולטים אל תוך חלל הרחם. לשרירנים הסבמוקוזלים בלבד קיימת השפעה כלשהי על הפריון, ככל הנראה במנגנון של הפרעה להשרשה של העובר. החדירה לחלל הרחם מעוותת את החלל, מפעילה לחץ על רירית הרחם (האנדומטריום), פוגמת באספקת הדם שלה ועלולה אף ליצור תהליך של דלקת מקומית. מטה-אנליזה של מחקרים שבדקו את ההשפעת של שרירנים מסוג זה והטיפול בהם על הפריון הדגימו עלייה משמעותית מבחינה סטטיסטית בשיעור ההריונות בנשים שעברו ניתוחים לכריתתם.10 בנוסף לכך, לשרירנים מסוג זה יש השפעה גם על תוצאות ההריון, בכך שמגבירים את הסיכון להפלות, לידות מוקדמות, מצגים פתולוגיים של העובר (כל מצג שאינו ראש) ועוד.
ב. מומים רחמיים - קיימים סוגים שונים של מומים במבנה הרחם, כאשר הנפוץ ביותר מבניהם הינו מחיצה רחמית. אין הוכחה שמומים אלו גורמים לירידה בפריון11 (קרי, הפרעה להרות), אלא קשורים בעלייה בסיכון להפלות חוזרות, לידות מוקדמות, מצגי עובר פתולוגיים וסיבוכי הריון נוספים. 
ג. הדבקויות תוך רחמיות (סינדרום על שם אשרמן) - הדבקויות אלו הינן למעשה רקמת חיבור, שאינה אמורה להימצא ברחם, ועלולה לגרום לאי פריון, הן במנגנון של חסימה של חלל הרחם, והן על ידי החלפת רירית הרחם הבריאה, וכך לפגיעה בסיכויי ההשרשה. לרוב, התהליך הפתולוגי מתרחש כתוצאה מפגיעה יאטרוגנית (פגיעה הנגרמת כתוצאה מפעולה רפואית) המערבת את חלל הרחם, כגון גרידה.  

צוואר הרחם
הריר הצווארי הייחודי המופרש סביב הביוץ מסייע למעבר הזרע מהנרתיק החומצי וה"עויין" לו, דרך הצוואר לכיוון הרחם. מומים מולדים ונזק לצוואר הרחם (בין היתר כתוצאה מפרוצדורות רפואיות) עלולים לגרום לחסימתו, או לחוסר יכולת של צוואר הרחם להפריש את הריר התקין, וכך לפגוע בפריון. יש לציין כי אטיולוגיות אלו אינן שכיחות.

אנדומטריוזיס
זוהי מחלה גינקולוגית כרונית, דלקתית ותלויית אסטרוגן, הנגרמת כאשר תאי רירית הרחם (אנדומטריום) נודדים אל מחוץ לרחם ומתמקמים באזורים שונים בגוף, בעיקר באזור האגן. המחלה פוגעת בכ- 10% מהנשים בגיל הפריון, ומספר החולות בעולם מוערך בלא פחות מ-176 מיליון. מחלה זו עלולה לגרום לכאבי אגן וגב קשים, אשר מחמירים במהלך הווסת, כאבים ביחסי מין, בעיות עיכול, קשיי פריון ועוד, ופוגעת באופן משמעותי באיכות החיים של החולות בה. תאי האנדומטריום הנמצאים מחוץ לרחם מגיבים לשינויים הורמונליים בדומה לתאי האנדומטריום שבתוך הרחם, ובפרט לאסטרוגן. כאשר יש דימום משכבת האנדומטריום שברחם, ייתכן גם דימום מרקמת האנדומטריום שמחוץ לרחם וכן תהליכים דלקתיים שונים. לדם המופרש מהתאים שמחוץ לרחם אין דרך להיפלט מהגוף, והצטברותו גורמת בסופו של דבר להידבקויות בין הרקמה המדממת שאינה במקומה לבין איברים סמוכים, לנגעים ולרקמות צלקתיות בחלל האגן, למוקדים דלקתיים שעלולים לחדור לאיברים ולציסטות שוקולוד (אנדומטריומות). אנדומטריוזיס פוגעת בפריון במספר מנגנונים, לרבות עיוותים אנטומיים כתוצאה מהדבקויות באגן, נזק לרקמה השחלתית כתוצאה הנוכחות אנדומטריומות, או במהלך ההסרה שלהן בניתוח, ועל ידי ייצור של ציטוקינים ופקטורי גדילה הפוגמים בתהליך הביוץ, ההפרייה וההשרשה.
 
גנטיקה
בנשים הסובלות מאי פריון נמצאה שכיחות גבוהה יותר של בעיות גנטיות. 
א. קריוטיפ לא תקין – הקריוטיפ הינה בדיקה מיקרוסקופית הבוחנת את הכרומוזומים. עודף (טריזומיה) או חוסר (מונוזומיה) בכרומוזום תגרום לתסמונת, שבין היתר תתבטא על פי רוב בבעיית פריון. הדוגמא השכיחה ביותר בנשים הינה תסמונת טרנר בה נמצא כרומוזום X בודד (X,0 45) במקום שניים באופן נורמלי. מצב זה גורם לאי ספיקה שחלתית מוקדמת ביותר (לרוב כבר בגיל הילדות).
גם טרנסלוקציות (שחלוף של מקטעי כרומוזומים בינם לבין עצמם) עלולות לגרום לאי פריון. לאור העובדה כי במרבית המקרים לא יהיה חסר של מטען גנטי לנשא הטרנסלוקציה (טרנסלוקציה מאוזנת), היא לא תתבטא באופן קליני בהורה, אולם קיים סיכון גבוה שהצאצאים של נשא זה יקבלו מטען גנטי חסר או עודף (טרסלוקציה בלתי מאוזנת) שעל פי רוב תגרור אי פריון או הפלות חוזרות.
ב. מוטציה בגן בודד - גנים רבים חשובים לפוריות תקינה. אחד המוכרים יותר הינו ה- FMR1, אשר מוטציה בו גורמת לפיגור שכלי בבנים בעיקר, ואי ספיקה שחלתית מוקדמת בנשים 
 
קרישיות יתר
קרישיות יתר מחולקת למולדת ולנרכשת. הראשונה מעלה את הסיכון להתפתחות קרישים בדם ולמצבים מסכני חיים, אולם אין הוכחה שמשפיעה על הפריון בצורה כלשהי. 13. 14 לעומת זאת, קרישיות היתר הנרכשת השכיחה ביותר הינה תסמונת APLA, בה מתפתחים נוגדנים כנגד הפוספוליפידים. מצב זה עלול לגרום בין היתר לדחייה אימונולוגית של ההריון הצעיר, או לנזק שלייתי, ובכך לאי פריון או הפלות חוזרות. 15,16 

בלתי מוסבר
אי פריון בלתי מוסבר הינה אבחנה הניתנת לבני הזוג לאחר שבירור מעמיק לא מצא את הסיבה העלולה לגרום לאי הפריון. 

אי פריון גברי
כאמור, מחקרים של ה WHO מצביעים על כך, שעד 20% ממקרי אי הפריון של הזוגות נובעים מבעית פריון גברית בלבד, כ- 30% מבעיה משותפת לגבר ולאשה, כ-40% מבעיית נשית מבודדת, ובכ 10-15% אי הפריון אינו מוסבר6

קביעת הנורמות לנתוני הזרע
ארגון הבריאות העולמי (WHO) פרסם ב 2010 את הרף התקין התחתון של נתוני הזרע, כפי שמופיע בטבלה מספר 2. ערכים אלו הינם האחוזון החמישי (95% מהמקרים היו גבוהים יותר) של בדיקות זרע, שבוצעו על ידי גברים רבים ממדינות שונות ויבשות שונות, אשר הצליחו להשיג הריון באופן ספונטני עם בת זוגם במהלך של עד שנה של נסיונות. מכאן נובע, שגם גברים עם ערכים הנמוכים מהאחוזון ה-5 יכולים להיות פוריים בהריון ספונטני, אולם הסיכוי לכך הינו נמוך יותר. 
המדד החשוב ביותר לפריון הגבר הינו ריכוז הזרע (כמות תאי הזרע בנפח של 1 מ"ל), והמדד השני בחשיבותו הינו תנועתיות תאי הזרע שנמדדת באחוזים – איזה חלק מתאי הזרע נמצא בתנועה, כאשר תנועה לכיוון קדימה (progressive motility)  חשובה יותר לפריון מאשר תנועה סיבובית. לגבי הקריטריון של מראה תאי הזרע (מורפולוגיה), קיימים חילוקי דעות לגבי מידת חשיבותו לפריון. עבודות ישנות יותר הצביעו על קורלציה מובהקת בין המורפולוגיה לבין הסיכוי להרות, ואילו עבודות מאוחרות יותר מטילות ספק בכך.
קיימת מגמה מעניינת של ירידה משמעותית בריכוז תאי הזרע בעולם המערבי (ארצות הברית, אירופה ואוסטרליה) במהלך 50 השנים האחרונות17. לציין, כי המגמה לא קיימת במדינות המתפתחות ובעולם ה-3. ה"חשודים" העיקריים לכך הם זיהום סביבתי ורעלנים, אך טרם נמצאה הוכחה חד משמעית לכך. 18

טבלה 2: קריטריונים לקביעת איכות הזרע
טבלה 2: קריטריונים לקביעת איכות הזרע















 
למרבה הצער, בכ 40-50% ממקרי אי הפריון, בהם תבחין הזרע הינו פתולוגי, לא נמצא את הסיבה לכך! אף על פי כן, את הסיבות הגורמות לאי פריון גברי ניתן לחלק ל-3 משפחות עיקריות:
1. בעיה מרכזית בהפרשת ההורמונים המוחיים מההיפותלמוס (GNRH) או מההיפופיזה (LH,FSH) -  2-5%  מהמקרים המאובחנים. במרבית מקרים אלו ניתן לטפל בהצלחה על ידי מתן חיצוני של ההורמונים החסרים.
2. בעיה ראשונית באשכים הפוגעת בספרמטוגנזיס (תהליך התמיינות הזרע מתאי הגזע (ספרמטוגוניה) לזרע בוגר (ספרמטוציט) המסוגל להפרות ביצית) – 75% מהמקרים המאובחנים. 
3. בעיה במעבר הזרע (חסימה) למרות ייצור תקין – 20% מהמקרים המאובחנים.

קיום בעיה מרכזית
להלן הפתולוגיות העיקריות המרכיבות משפחה זו:
 
א. פתולוגיה מולדת
חסר מבודד ב GNRH – בעיה משפחתית גנטית המתבטאת בחסר בהפרשת הורמון ה GNRH מההיפותלמוס, או בהעדר השפעה שלו על ההיפופיזה (כישלון הפרשת LH,FSH), ולכן להעדר ספרמטוגנזיס ושל הורמון המין הגברי טסטוסטרון. במידה וההפרעה כוללת אנאוסמיה (פגיעה בחוש הריח) מדובר בתסמונת על שם קלמן, אשר נעוצה בכשל בתקופה העוברית של הנדידה הן של התאים האחראים על חוש הריח, והן של אלו האחראים על ייצור GNRH למקומם הרצוי. התסמונת עלולה לכלול אף הפרעות בחוש הראייה והשמיעה ועוד. 
 
ב. פתולוגיה נרכשת 
גידולים מוחיים בהיפופיזה או בהיפותלמוס בעיקר אשר מפריעים לתפקוד התקין. השכיח ביותר בהקשר זה הינו גידול מסוג אדנומה בהיפופיזה המפריש ביתר הורמון הנקרא פרולקטין (הורמון ייצור החלב). להורמון זה תפקיד בדיכוי הורמונלי של מערכת הרבייה (מסיבה זו פוחת הסיכוי של האשה להרות במהלך תקופת ההנקה).
חבלת ראש קשה
מחלות הגורמות לשקיעה של חומרים שונים בהיפופיזה והיפותלמוס ובכך מפריעות לתפקודם התקין. לקבוצה זו שייכות מחלות דלקתיות כגון סרקואידוזיס, מחלות זיהומיות כגון שחפת ומחלות מולדות כגון תלסמיה. במקרה האחרון, המטופלים נדרשים לקבל עירויי דם מדי שבוע ולרוע המזל עודף הברזל הנמצא במנות דם אלו שוקע במקומות שונים בגוף ובין היתר בהיפופיזה והינו טוקסי. 
תת תפקוד או עודף תפקוד של בלוטת התריס
צריכה חיצונית של הורמונים אנבוליים (לרוב טסטוסטרון, שכיח במפתחי גוף) – במקרים אלו בעקבות רמות גבוהות של טסטוסטרון בדם המוח מפחית דרמטית את ייצור הורמוני המין  GNRH,LH וכתוצאת מכך נפסק הייצור האנדוגני של טסטוסטרון. לצורך תהליך הספרמטוגנזיס התקין, יש הכרח בריכוז גבוה מאוד של טסטוסטרון באשך (פי 100 מאשר בדם), אשר יכול להתקיים אך ורק כתוצאה מייצור של טסטוסטרון עצמי באשכים כאשר אפילו הזרקת טסטוסטרון חיצוני במינונים גבוהים אינה מספקת לכך. 
מחלות כרוניות קשות (אי ספיקת כליות, אי ספיקת כבד וכדומה) ותת תזונה חמורה מפחיתות את הפרשת ההורמונים הללו.

בעיה ראשונית באשכים
במרבית המטופלים הסובלים מבעיה זו, לא נוכל למצוא את הסיבה הספציפית הגורמת לכשל של האשכים בייצור הזרע. להלן הסיבות שכן ידועות:
חסרים מיקרוסקופיים בכרומוזום Y  - חסרים קטנים באזורים מסויימים על גבי הזרוע הארוכה של כרומוזום ה-Y הגברי עלולים להתבטא בריכוז נמוך של הזרע או בהעזר זרע מוחלט 19
אזורים אלו קרויים הפקטור האזואוספרמי (azoospermic factor, או בקיצור AZF), ומחולקים לשלושה תתי אזורים: AZFa, AZFb,AZFc. חסרים באזור ה AZFa מתבטאים בכשל החמור ביותר של הספרמטוגנזיס ויגרמו לא רק להעדר מוחלט של זרע בשפיכה (אזואוספרמיה), אלא גם לסיכויים אפסיים להפקת זרע ישירות מהאשכים על ידי ניתוח. חסרים באזור AZFb מתבטאים גם הם באזואוספרמיה, אולם עם סיכוי מעט גבוה יותר למציאת זרע ישירות מהאשכים. לעומת זאת, חסרים באזור AZFc יכולים לעיתים להתבטא במיעוט ולא בהעדר זרע בשפיכה ולכן מייתר את הצורך בניתוח. זאת ועוד, במקרים בהם חסרים באור AZFc בכל זאת גורמים לאזואוספרמיה, קיים סיכוי גבוה יחסית למציאת זרע אשכי בניתוח. למרבה המזל, החסר באזור הזה הינו השכיח ביותר. 
 
תסמונת קליינפלטר - תסמונת מולדת ונפוצה (1:500-700 גברים!) הינה תסמונת הנגרמת מנוכחות כרומוזום X עודף (XXY במקום ה XY הנורמלי). התסמונת מאופיינת בין היתר באשכים קטנים, פיזור שומן נשי בגוף, התפתחות רקמת שד (גינקומסטיה), העדר זרע בשפיכה על פי רוב, ורמות טסטוסטרון נמוכות על כל המשתמע מכך (חשק מיני ותפקוד מיני ירודים, ירידה בצפיפות העצם ובמסת שריר ועוד). כמו כן, לתסמונת ייתכנו אף ביטויים שאינם קשורים בפריון כגון סיכון מוגבר לסוכרת ובעיה תקשורתית מסוימת. במידה ולא נמצא זרע בשפיכה במטופל הסובל מתסמונת זו (92% מהמקרים), יש חשיבות לבצע ניתוח בהקדם בנסיון להפיק זרע אשכי, לאור העובדה שהנזק האשכי במקרים אלו הינו פרוגרסיבי, ולכן הסיכוי למציאת זרע פוחת עם הגיל. ואכן, במידה וביצענו את הניתוח בגיל צעיר, קיים כ 50-60% למציאת זרע באשכים בחולים אלו. 
אשך טמיר – מדובר באשך או שני אשכים אשר נכשלים בנדידה המתרחשת בתקופה העוברית לרוב, מחלל הבטן אל שק האשכים. מטופלים אלו יסבלו בשכיחות גבוהה מירידה בנתוני הזרע ממגוון סיבות, החל כתוצאה מהסיבה הראשונית שגרמה לאי ירידת האשך וכלה בטמפרטורה הגבוהה יותר בחלל הבטן לעומת שק האשכים, אשר פוגעת באופן בלתי הפיך באשך. הניתוח להורדת האשך לשק האשכים וקיבועו במקרים אלו צריך להתרחש בגיל ינקות (עד שנה), על מנת להפחית ככל הניתן את הפגיעה בפריון והן למנוע את הסיכויים להתמרה סרטנית באשך עקב הטמפרטורה התוך בטנית הגבוהה.   
ווריקוצלה – זהו מצב שבו הורידים המנקזים את הדם מן האשך הינם מורחבים. ב 90% מהמקרים התופעה תתרחש בצד שמאל, בן היתר לאור מהלך ארוך יותר של וריד זה והתנקזותו לוריד שונה בבטן לעומת זה הימני. חשוב ביותר לציין כי במרבית הגברים אשר יסבלו מווריקוצלה, לא נראה ירידה בפוריות או בנתוני הזרע, אולם ככל שהתופעה חמורה יותר קיימת קורלציה גבוהה יותר עם אי פריון. קיים ויכוח לגבי המנגנון לאי פריון במקרים אלו , וככל הנראה שקיימים מספר סיבות לכך, כגון טמפרטורה גבוהה יותר באשך, העדר ניקוז של רעלנים ושל גורמים מחמצנים (Reactive Oxygen Species). 
גורמים סביבתיים – לגבי גורמים רבים הועלו חשדות שהינם גורמים לפגיעה בפוריות הגבר, אולם על פי רוב, תוצאות המחקרים לא העלו מסקנות חד משמעיות. עישון קשור במרבית המחקרים לירידה בפוריות הגבר 20, אולם לא בכולם. מצבים הגורמים לעלייה ארוכת טווח בטמפרטורה באשכים כגון סאונות ממושכות, וריקוצלה, ישיבה ממושכת בעבודה (באופן מסורתי דובר על נהגים), רכיבה ממושכת על אופניים, שימוש בתחתונים צמודים וכדומה, נחשבו שנים רבות כקשורים לירידה בפוריות הגבר, אולם המחקרים בשנים האחרונות מצביעים על קשר חלש ביותר אם בכלל 21. 
 
בעייה במעבר הזרע 
במקרים אלו ייצור הזרע תקין, אולם הוא אינו מגיע אל הנרתיק של האישה ממגוון סיבות:
פגיעה בצינורות המובילים את הזרע - החל מיתרת האשך המחוברת לאשך וכלה בשופכה המסתיימת בפתח היציאה בפין. פגיעה שכזו יכולה להיות מולדת (לדוגמא, חלק מהנשאים למחלת הציסטיק פיברוזיס נולדים ללא צינור מרכזי המכונה ואס דפרנס), או נרכשת (לדוגמא מזיהום אשר נגרם ממחלות מין שונות וגורם להדבקויות אשר חוסמות את המעבר).
בעיות בתפקוד המיני
שפיכה אחורית – מצבים בהם הזרע עולה למעלה לכיוון שלפוחית השתן במקום לצאת דרך פתח השופכה הנמצא בפין (נפוץ בחולים הסובלים מסכרת או משיתוק למשל).

בירור של אי פריון
תיזמון הבירור
הקונצנזוס גורס כי יש לבצע בירור אי פריון אצל בני זוג המנסים להרות במשך כשנה ללא הצלחה. בירור מוקדם יותר נחוץ במקרים בהם גיל האישה הינו מעל 35, או במקרים בהם עולה חשד לבעיית אי פריון אצל אחד מבני הזוג. כאשר מדובר באישה, וסתות לא סדירות יעלו חשד לביוצים לא סדירים. הסטוריה של מחלות מין, הריון חוץ רחמי, דלקת נרחבת באגן, אנדומטריוזיס מפושט או ניתוח אגני יעלו חשד לבעיה חסימתית, ואילו טיפול כמותרפי בעבר, או בת משפחה שסבלה מאי ספיקה שחלתית מוקדמת יכולים לכוון לבעייה שחלתית. 
כאשר מדובר בגבר, דיווח על עיכוב בהתפתחות המינית או תפקוד מיני ירוד יעלה חשד לרמות נמוכות של טסטוסטרון. היסטוריה של חבלה משמעותית לאשך, תסביב של האשך, ניתוח לתיקון אשך טמיר או טיפול כמותרפי, יעלו חשד לכשל אשכי ראשוני, ואילו דיווח על מחלות מין, בן משפחה החולה בציסטיק פיברוזיס (העדר ואס דפרנס) או סוכרת (שפיחה אחורית) יעלו חשד לבעייה במעבר הזרע. 
כל המידע הזה ועוד אמור להילקח בפנייה הראשונית של בני הזוג למומחה הפריון. במידה והתשובות לשאלות הללו הינן שליליות, ההמלצה היא להתמקד בשנה הראשונה בתזמון היחסים סביב הביוץ. ניתן להיעזר לצורך תזמון הביוץ במגוון שיטות, החל ממדידת טמפרטורת הגוף בבוקר ומעקב אחר השינויים בריר הצווארי, דרך קיטים ביתיים של בדיקות שתן הרגישות לנוכחות ההורמון LH המופרש כ-24 שעות לפני הביוץ, וכלה במעקב סונוגרפי אחר הזקיק המתפתח ("מעקב זקיקים").
כמו כן, ניתן בשלב זה להמליץ על שינויים באורח החיים, אשר עשויים להגדיל את הסיכויים להרות, לרבות הגעה ל BMI אידיאלי באמצעות דיאטה נכונה ופעילות גופנית, הפסקת עישון והפחתת צריכת אלכוהול.   
 
 
הבירור הראשוני של אי הפריון
ראשית, אל למומחה הפריון להתעלם מהלחץ הנפשי הכרוך באי פריון, ואשר יכול להתבטא ברגשות כגון דיכאון, חרדה וכעס, ולגרום בעצמו במעין מעגל קסמים לירידה בפריון.
שנית, יש לזכור תמיד כי בירור אי הפריון מבוצע במקביל בשני בני הזוג, ולא לצאת מתוך ההנחה השגוייה כי הבעיה נעוצה באישה.
החלק הבא בכל בירור יכלול לקיחת היסטוריה רפואית, המכוונת לגורמי הסיכון לאי הפריון כפי שהוצג לעיל, הבנת משך אי הפריון, וכן תדירות ואופי יחסי המין.
בהמשך, תבוצע בדיקה פיזיקלית הכוללת בין היתר מדידת BMI, אבחון אקנה או שיעור יתר בנשים (מרמז על עודף בהורמוני מין גבריים, האופייני לתסמונת השחלות הפוליציסטיות למשל), בדיקת בלוטת התריס, בדיקת החזה לאבחון הפרשת חלב בנשים (מרמז על רמות גבוהות של פרולקטין), ואבחון רקמת שד בגברים, ולסיום בדיקת הגניטליה. 
המשך הבירור הראשוני יכלול:
בדיקת זרע לגבר – במידה ואינה תקינה יש לחזור עליה לאחר כחודש. אין להגיע למסקנה נמהרת על סמך בדיקת זרע בודדת. קיימות בדיקות נוספות לזרע, כגון מדידת אחוז תאי הזרע אשר ה DNA שלהם פגום, או בדיקה המבוצעת בהגדלה של X 6000 לבחינה מדוקדקת של המורפולוגיה של הזרע, אולם הן אינן חלק מהבירור הראשוני. 
 
הערכת הביוץ של האישה – ניתן לבצע באמצעים שונים כאמור. בין היתר – מדידת טמפ', מעקב אחר הריר הצווארי, בדיקות שתן, בדיקות דם ומעקב סונוגרפי. 
 
הערכת הרזרווה השחלתית -  שלוש השיטות הנפוצות הינן ביצוע פרופיל הורמונלי (בדיקת דם ביום 2-4 לווסת), בדיקת דם ל AMH ובדיקת אולטרסאונד בתחילת המחזור לספירת כמות הזקיקים (ANTRAL FOLLICLE COUNT), עם יתרונות וחסרונות לכל שיטה כמובן. 
 
שלילת בעייה מכאנית – גם לצורך כך קיימות מספר שיטות הנבדלות אחת מהשנייה ברגישות וספציפיות השיטה וכן במידת חוסר הנעימות הכרוכה בהן. הנפוצה ביותר הינה צילום הרחם. מדובר בהזרקת חומר ניגוד אשר מדגים את הרחם, החצוצרות והאגן. חסרונה טמון בכך שמסב כאב משמעותי לחלק מהנשים. אפשרות נוספת הינה בדיקת אולטרסאונד תוך כדי הזלפת מי מלח (סיליין) לרחם ולחצוצרות. שיטה זו אינה נופלת ביכולותיה מצילום הרחם, אולם לרוב מסבה פחות חוסר נוחות לאישה. לציין כי לאחרונה החל שימוש בהזרקת תכשירים מסחריים במרקם קצפי במקום מי המלח המאפשרים הדמייה טובה על ידי האולטרסאונד ובד בבד כמעט ולא גורמים לחוסר נוחות. במידה ונרצה לאבחן פתולוגיות רחמיות בלבד (ללא החצוצרות), שיטת הבחירה הינה ההיסטרוסקופיה אשר הינה הרגישה (מדוייקת) ביותר להתוויה זו. 

טיפול (על קצה המזלג)

לאחר שזיהינו את הסיבה לאי הפריון, המטרה היא להתאים טיפול אשר יתקן את הבעיה, או לחילופין יתגבר עליה במידה ואינה ניתנת לתיקון. 

קו ראשון לטיפול – שינוי באורח החיים
ההמלצה לבני הזוג הינה להכניס שינויים במנהגים היומיומיים על מנת לשפר את הפריון, כגון הפסקת עישון, הגעה ל BMI רצוי, הפחתה בצריכת קפאין ואלכוהול, פעילות גופנית ותזמון נכון של קיום יחסי המין. השינוי באורח החיים המשמעותי ביותר הינו ירידה או עליה ב BMI לטווח הרצוי. נשים אשר אינן בטווח זה מועדות להפרעות בביוץ ולתת פריון. עבור נשים שמנות (BMI>30) הסובלות משחלות פוליציסטיות, ירידה במשקל של בין 5-10 אחוזים בלבד מספיקה להחזיר ביוצים נורמלים ב יותר מ 50% מהמקרים! 21 ,. לחילופין, נשים עם BMI הנמוך מ 17, בין אם נובע מהפרעות אכילה או פעילות גופנית קיצונית, עלולות לפתח בעיית ביוץ או במקרים חמורים יותר חוסר משמעותי באסטרוגן. גם נשים אלו ירוויחו רבות באמצעות שינוי ב BMI. 
במידה וקיימים גורמים אחרים לאי הפריון, או כאשר השינוי באורח החיים לא נמצא אפקטיבי או לא צלח, נעבור לטיפול תרופתי. 

תכשירים להשראת ביוץ
במידה וקיימת בעיית ביוץ, קיימות מספר תרופות העשויות לסייע להשגתו. בנוסף, ניתן במקרים ספציפיים לבצע ניתוח לצורך מטרה זו. התרופה השכיחה ביותר כנגד בעיית ביוץ נקראת קלומיפן ציטרט שהינה חלק ממשפחת ה- SERM (Selective estrogen modulator), אשר מתאפיינות בכך שיש להן יכולת לתפקד כאגוניסט חלש או אנטגוניסט לרצפטור לאסטרוגן כתלות ברקמה.  השפעת הקלומיפן על ההיפופיזה וההיפותלמוס במוח גורמת למצב המדמה מחסור באסטרוגן, ולכן להפרשת יתר של גונדוטרופינים (בעיקר FSH) במסגרת המשוב החיובי של הפרשת ההורמונים. תגובה זו עונה על המחסור ב FSH שמהווה במקרים רבים את הפתוגנזה של היעדר הביוץ. ואכן, כשני שלישים מהנשים עם בעית ביוץ, יחוו ביוצים תחת טיפול בקלומיפן. למרבה הצער, קלומיפן משפיעה גם על רירית הרחם כאנטגוניסט לאסטרוגן, ובכך מפריע לעיבוי הרירית הרצוי להשרשה. אי לכך, רק כמחצית מהנשים שיבייצו עקב הטיפול, יהרו בסופו של דבר. במקרים אלו, ניתן להשתמש בתרופה מקבוצת מעכבי אנזים הארומטז (Aromatase inhibitors), לטרוזול לדוגמא. אנזים זה אחראי על ייצור האסטרוגן מאנדרוגנים (הורמוני המין הגבריים), ולכן עיכובו יוביל לירידה ברמות האסטרוגן וכתוצאה מכך, להפרשה מוגברת של גונדוטרופינים (שוב FSH בעיקר) ולביוץ. היתרון של קבוצה זו טמון בזמן מחצית החיים הקצר שלה, התורם להעדר השפעה מעכבת על רירית הרחם. 
אפשרות נוספת לצורך גרימת ביוץ הינה הזרקה של גונדוטרופינים באופן ישיר (FSH בלבד, או שילוב של FSH ו-LH). הורמונים אלו מוזרקים מתחת לעור באזור הבטן, באמצעות עטים ייעודיים ומשום כך, אינם הקו הראשון להשראת ביוץ, וקיימת העדפה להתחיל ברוב המקרים בתרופות הניתנות בצורה פומית. 
מטפורמין, המפחית את העמידות לאינסולין הקיימת בחלק מהנשים הסובלות משחלות פוליציסטיות, הוכח כיעיל לצורך השראת ביוץ בתת קבוצה זו, אם כי במידה פחותה מקלומיפן. 

נשים הסובלות מהפרשת פרולקטין מוגברת כתוצאה מאדנומה בהיפופיזה המפרישה פרולקטין, אשר גורם להפרעה בביוץ התקין, ייהנו מתכשירים נוגדי דופמין כדוגמת דוסטינקס, אשר מפחיתים את הפרשת הפרולקטין. 
כמו כן, ניתוח לפרוסקופי שבמהלכו יוצרים חורים ברקמת השחלה הוכח כיעיל בנשים הסובלות מבעיית ביוץ כחלק מסנדרום השחלות הפוליציסטיות, ככל הנראה באמצעות הפחתה בכמות התאים בשחלה המייצרים אנדרוגנים. זו כמובן אינה פרוצדורה המבוצעת באופן תדיר, לאור העובדה שקיימות חלופות פשוטות בהרבה להשגת ביוץ. 
לאחר השגת הביוץ, ניתן לנסות להרות על ידי קיום יחסי מין או בסיוע של הזרעה תוך רחמית, אשר במהלכה נלקח הזרע ומוזרק ישירות לרחם באופו מתוזמן עם הביוץ. היתרון העיקרי של ההזרעה הינו הגדלה משמעותית במספר תאי הזרע המגיעים לחצוצרות, כתוצאה מדילוג על הנרתיק וצוואר הרחם המהווים משוכה לא פשוטה עבורי תאי הזרע. 

הפריה חוץ גופית (IVF) 
במסגרת תהליך זה, לאחר גירוי שחלתי על ידי גונדוטרופינים (במגוון מינונים ושיטות), מבוצעת שאיבה של הביציות מהשחלה באמצעות מחט דקה, המוחדרת מהנרתיק תחת הדמייה של אולטרסאונד. את הביציות מפרים על ידי זרע בתנאי מעבדה לצורך יצירת עוברים, אשר יועברו לרחם בבוא העת. מספר הימים המדוייק במהלכם מושארים העוברים להתפתח במעבדה משתנה בהתאם למטופלים, כאשר התזמון השכיח של ההחזרה הינו בגיל עוברים של 3 ימים (עובר בן 8 תאים בדרך כלל) או 5 ימים (בלסטוציסט). ישנם יתרונות וחסרונות לכל אחד מהתזמונים. בהפריה חוץ גופית סטנדרטית מתרבתים כל ביצית, שמתקבלת בנוכחות עשרות אלפי תאי זרע ללא התערבות בתהליך ההפריה עצמו, על ידי בחירת תא הזרע הספציפי שיפרה את הביצית. עם זאת, במקרים מסויימים כגון איכות זרע ירודה, מתבצע תהליך המכונה ICSI (Intra cytoplasmic sperm injection), אשר במהלכו נלקח תא זרע ספציפי ומוזרק לתוך הציטופלזמה של הביצית.
במקרים בהם הבעייה נעוצה בהיעדר ביוץ, אולם לא הצלחנו להשיג הריון באמצעות השיטות שלעיל, נעבור לטיפולי הפריה חוץ גופית. אולם ישנם מקרים רבים בהם טיפולי ההפריה החוץ גופית יהיו הבחירה הראשונית, כגון – בעיה מכאנית, בחצוצרות בעיקר, הגורמת לחסימה ולא מאפשרת לזרע להגיע את הבייצית הממתינה לו בחצוצרה, בעיה משמעותית באיכות הזרע שמפחיתה משמעותית את הסיכויים להריון באמצעות הזרעה, או אי פריון כתוצאה מרזרווה שחלתית נמוכה.
טיפולים ספציפיים לגבר
כאמור, כאשר הבעיה הזכרית הינה קלה ניתן לטפל על ידי הזרעות, ואילו במקרים בהם הבעיה הינה חמורה (למשל ספירה מאוד נמוכה), יש צורך בטיפולי הפריה חוץ גופית עם הזרקת הזרע ישירות לתוך הביצית (ICSI). אולם, חשוב לציין כי קיימות מספר אפשרויות לשיפור נתוני הזרע:
1. תזונה נכונה ותוספי מזון – תזונה עשירה בדגים ובאגוזים, וכן צריכה של תוספי מזון כגון נוגדי חמצון ( ויטמין E, ויטמין C), אומגה 3, חומצה פולית ו B12 הוכחו כבעלי יכולת לשפר את איכות הזרע בחלק מהגברים
2. גונדוטרופינים – במקרים בהם הסיבה לאי הפריון נובעת מפתולוגיה בהפרשת הגונדוטרופינים מהמוח
3. ניתוח לתיקון וריקוצלה – במקרים בהם ישנו וריקוצלה משמעותי בנוכחות ירידה בנתוני הזרע, תיקון הוריקוצלה יתרום לשיפור בנתוני הזרע בכ- 60-70% מהמקרים, ויגדיל את הסיכוי להרות באופן ספונטני. 
4. ניתוחים להפקת זרע מהאשך – בחלק מהמקרים, בהם לא נמצא זרע כלל בשפיכה, ניתן למוצאו באשך עצמו או ביותרת האשך. קיימים מספר סוגי ניתוחים לצורך כך, לרבות TESA אשר במהלכו מבוצעת שאיבה של צינורות הזרע מתוך האשך מבלי לבצע חיתוך בעור, TESE אשר כולל חיתוך של העור והקפסולה העוטפת את האשך לצורך נטילת דגימות מאזורים שונים של האשך באופן רנדומלי, ו MICRO TESE  אשר במהלכו מבוצע שימוש במיקרוסקופ על מנת לבחור את צינוריות הזרע בעלות המראה התקין ביותר, בנסיון להפחית את כמות הרקמה הנלקחת מהאשך, ובד בבד להגדיל את סיכויי ההצלחה של מציאת תאי זרע. 

סיכום
במאמר זה בוצעה סקירה כללית על אי הפריון בגבר ובאשה, במטרה לשפוך אור על הגדרות אי הפריון, שכיחות התופעה, האטיולוגיות המרכזיות הגורמות לה, ולבסוף על עקרונות הטיפול בזוגות הסובלים ממנה, בהתאם לבעיה הספציפית שנמצאה בכל מקרה ומקרה. 
ניתן להיווכח, שהטיפול בתופעה שכיחה זו הינו רב גוני, החל משינוי באורחות החיים, דרך טיפולים תרופתיים וניתוחיים, וכלה בטיפולי פריון מתקדמים בדמות הפרייה חוץ גופית. כמו כן, על המטפל בזוג הסובל מבעיית פריון לזכור בכל עת את הלחץ הנפשי הכרוך בתהליך, ולכן להוות כתף תומכת וגורם מרגיע  לזוג, ואף להפנות לתמיכה נפשית מקצועית במקרה הצורך. 
 


מקורות
 
1. Practice Committee of American Society for Reproductive Medicine. Definitions of infertility and recurrent pregnancy loss. Fertil Steril 2008;90:S60
 
2. Guttmacher AF, Factors affecting normal expectancy of conception. J am Med assoc 1956;161:855
 
3. Zinaman MJ, Clegg ED,Brown CC et al. Estimates of human fertility and pregnancy loos. Fertil Steril 1996;65:503.
 
4. Wang X, Chen C, Wang L, et al. Conception, early pregnancy loss, and time to clinical pregnancy: a population-based prospective study. Fertil Steril 2003; 79:577.
 
5. Chandra A, Copen CE, Stephen EH. Infertility service use in the united states: data from the National Survey of Family Growth, 1982-2010. Natl Health Stat Report. 2014;(73):1-21.
 
6. WHO Technical Report Series. Recent Advances in Medically Assisted Conception Number 820, 1992, pp 1-111.
 
7. Richardson SJ, Senikas V, Nelson JF. Follicular depletion during the menopausal transition: evidence for accelerated loss and ultimate exhaustion.J Clin Endocrinol Metab 1987;65: 1231
 
8. Faddy MJ, Gosden RG. A mathematical model of follicle dynamics in the humanovary. Hum Reprod 1995;10:770.
 
9. Jick H, Porter J. Relation between smoking and age of natural menopause. Report from the Boston Collaborative Drug Surveillance Program, Boston University Medical Center. Lancet 1977;1: 1354
 
10. Prittis EA. Fibroids and infertility: a systematic review of the evidence. Obstet Gynecol Surv 2001;56:483.
 
11. Homer HA, Li TC, Cooke ID. The septate uterus: a review of management and reproductive outcome. Fertil Steril 2000;73:1.
 
12. Christensen RB, Matsumoto AM, Bremmer WJ. Idiopathic hypogonadotrophic hypogonadism with anosia (Kallmann syndrome). Endocrinologist 1992;2:332.
 
13. Casadei L, Puca F, Privitera L et al, Inherited thrombophilia in infertile women: implication in unexplained infertility. Fertil Steril 2010;94:755
 
14. Coulam CB, Jeyendran RS. Thrombophilic gene polymorphisms are risk fators for unexplained infertility. Fertil Steril 2009;91:1516
 
15. Cervera R, Balasch J. Bidirectional effects on autoimmunity and reproduction. Hum Reprod Update 2008;14:359.
 
16. Bellver J, Pellicer A. Ovarian stimulation for ovulation induction and in vitro fertilization in patients with sle and antiphospholipid syndrome. Fertil Steril 2009; 92:1803
 
17. Levine H, Jorgensen N, Marrtino-Andrade A, et al. Temporal trends in sperm counts: a systematic review and meta-regression analysis. Hum Reprod Update 2017;23:646.
 
18. Hauser R, Skakkebaek NE, Hass U, et al. Male reproductive disorders, diseases, and cost of exposure to endocrine-disrupting chemicals in the European union. J Clin Endocrinol Metab 2015;100:1267
 
19. Ferlin A,Arredi B, Speltra E et al. Molecular and clinical characterization of Y chromosome microdeletions in infertile men: a 10 year experience in Italy. J Clin Endocrinol Metab 2007;92:762.
 
20. Vine MF, Margolin BH, Morrison HL, Hulka BS. Cigarette smoking and sperm density: a meta-analysis. Fertil Steril 1994;61:35.
 
21. Thonneau P, Ducot B, Bujan L, et al. Effect of male occupational heat exposure on time to pregnancy. Int J Androl 1997; 20:274
 
22. Clark AM, Ledger W, Galletly C et al. Weight loss results in significant improvement in pregnancy and ovulation rates in anovulatory obese women. Hum Reprod 1995; 10:2705