נגישות

גיליון 56 - תזונה ופריון - פברואר 2019

היבטים תזונתיים ובריאותיים בפוריות הגבר

ד"ר מיכל אפרת הלפרט
מהנדסת מזון ודיאטנית קלינית, PhD בתזונה ופוריות, ייעוץ לתזונה תומכת פוריות לנשים וגברים


אחד מכל שישה זוגות המנסה להרות אינו מצליח לעשות זאת תוך שנה, זאת כשבאחוז גבוה מהמקרים הגורם הזכרי (male infertility) הוא הסיבה לכך. 
במהלך העשורים האחרונים מסתמנת בעולם המערבי ירידה באיכות של מדדי איכות הזרע. ירידה זו נקשרת לשינויים באורח החיים, שיעורי ההשמנה ולהרגלי התזונה.
למרות מיעוט מחקרים התערבותיים, נראה כי ניתן לציין מספר כללים הנוגעים לדפוסי תזונה, קבוצות מזון ספציפיות ונוטריאנטים ספציפיים אשר עשויים להטיב עם איכות הזרע.


אחד מכל שישה זוגות המנסה להרות אינו מצליח לעשות זאת תוך שנה (1), זאת כשבאחוז גבוה מהמקרים הגורם הזכרי (male infertility) הוא הסיבה לכך (2,3). 
פגיעה בפוריות הגבר עלולה להתרחש מסיבות שונות כגון: וריקוצלה (נפיחות של וריד), הפרעות הורמונליות ומטבוליות (למשל סוכרת, תת פעילות בלוטת התריס), הפרעות גנטיות (כמו תסמונת קליינפנטר, ציסטיק פיברוזיס), מיקום לא תקין של האשכים בחלל הבטן (אשך טמיר), תרופות (סטרואידים ובמקריים מסוימים תרופות למניעת התקרחות, כימותרפיה והקרנות), פגיעות מבניות, בעיות חסימתיות, זיהומים שונים, גידולים במערכת הרבייה או כאלה בעלי השלכות הורמונליות, סיבות שונות הקשורות לאורח חיים שאינן תזונתיות: עישון, ופעולות העלולות להוביל לחימום האשכים: לבישת מכנס צמוד, רכיבה על אופניים, סאונה. כמו- כן, ידוע כי השמנה מביאה לפגיעה באיכות הזרע. 
מעניין לציין כי בלמעלה מ 25% מהמקרים אשר נכנסים תחת ההגדרה של אי פוריות לא ניתן לאתר את הסיבה, ואלה יסווגו כתת-פריון הגבר על רקע בלתי מוסבר .(Unexplained male infertility)  מקרים אלה כוללים גברים בעלי ממצאי זרע תקינים, ובעלי ממצאים בלתי תקינים OTA Syndrome  שמשמעותו Oligospermia - (מעט תאי זרע בספירה)  Teratospermia , (ריבוי תאי זרע עם מורפולוגיה/צורה שאינה תקינה) ו- Asthenospermia  (זרעים עם תנועתיות ירודה) (4,5). היפותזה מקובלת היא כי באותם מקרים בלתי מוסברים כנראה מעורבים גורמים תזונתיים וסביבתיים (6). 
לפי ה-WHO, הקריטריונים להגדרת זרע תקין הינם: נפח קטן מ 1.5 מ"ל, ריכוז קטן מ 15*106 תאים למ"ל, תנועתיות נמוכה מ 40%, מורפולוגיה: מתחת ל 4% תאים תקינים, תאי דם לבנים מתחת ל 1061* מ"ל, ) PH≥7.24). כמו כן, קיימות בדיקות נוספות שאינן מתבצעות באופן רוטיני, העשויות לתת אינדיקציה לגבי איכות ותפקוד הזרע כמו: בדיקת נוגדנים עצמיים, בדיקת מבנה הכרומטין ושברי דנ"א, בדיקת רמת תוצרי חמצון, מדדים הקשורים לתהליך ההכשרה כמו ריאקציה אקרוזומלית (יוסבר בהמשך) או בדיקות כלליות נוספות כמו בדיקות הורמונליות וגנטיות. ההחלטה על אופן הטיפול תקבע על סמך אבחון של שני בני הזוג, ובין היתר על סמך מדדי הזרע והסיבה לכך באם אובחנה. 
הטיפול עשוי לכלול: טיפולים הורמונליים, ניתוח וריקוצלה, ניתוח לשאיבת זרע ישירות מהאשכים Testicular sperm extraction- TESE  המאפשר שאיבת זירעונים ישירות מהאשך, טיפולי הזרעות intrauterine insemination-IUI וטיפולי הפרייה חוץ גופית in vitro fertilization (IVF) עם או ללא הזרקת זרע באמצעות מיקרומניפולציהIntracytoplasmic Sperm Injection (ICSI) . 

לאחרונה פורסמה מטא אנליזה אשר כוללת 185 מחקרים הכוללים גברים הסובלים מאי-פוריות על רקע אדיופטי, המציגה מגמת ירידה בערכי הזרע בשיעור של עד 60% בשנים 1973-2011. בנוסף לעבודה זו פורסמו מטה אנליזות נוספות המדגימות מגמה דומה (7,8). לאלו מצטרפים מחקרים, הקושרים את העלייה בשיעור ההשמנה (9-11) והחמרה בהרגלי התזונה (12) לאיכות הזרע וליכולת בני הזוג להביא ילדים לעולם. עבודה נוספת שנעשתה על 5177 גברים באטליה מצביעה על קיום קשר חזק לבין מצב בריאותו הכללי של הגבר לרבות מחלות לב לבין איכות הזרע (13). 
מחקרים העוסקים בתזונה ופוריות מציגים התייחסות לרכיבי מזון ספציפיים, לקבוצת מזון ולדפוסי תזונה. דפוס תזונה הינו כלי הלוקח בחשבון פרמטרים שונים בתזונה, ולכן מאפשר מבט הוליסטי יותר על הרגלי הצריכה במטופלים. במהלך סקירה זו נתייחס למספר שחקנים נבחרים תוך ניסיון להבין את המנגנונים העומדים מאחורי ממצאים אלו.

תהליכי ההתפתחות וההכשרה בתא זרע
במהלך ייצור תאי זרע, המעבר בין תאי זרע, הנמצאים בשלבים התפתחותיים מוקדמים, לתא זרע בוגר כולל מספר שלבים קריטיים, העשויים להפוך את הזרע לרגיש יותר לשינויים סביבתיים שונים כמו תזונה. שלבים אלו כוללים: איבוד ציטופלסמה ותפיסת נוכחות יחסית גבוהה יותר של המיטוכונדריה בתא. זאת לצד עלייה בתכולת חומצות שומן רב בלתי רוויותPUFA polyunsaturated fatty acid  (14).  שילוב התהליכים הנ"ל מצד אחד חיוני להתפתחות הזרע, אולם מצד שני הופך את תא הזרע לרגיש במיוחד לעקה חמצונית (אובדן ציטופלסמה העשיר בפקטורים נוגדי חמצון, עלייה ב-ROS)) Reactive Oxygen Species הודות לעובדה כי המיטוכונדריה תופסת כעת נפח יחסי גבוה יותר בתא ועלייה בפרופיל PUFA בממברנה) (14). בנוסף, חשוב להבין כי תאי זרע בוגרים ביונקים אינם מסוגלים להפרות את הביצית גם לאחר עזיבתם את האשך. כושר ההפריה נרכש רק לאחר שמגיעים תאי הזרע למערכת המין הנקבית, בה יעבור תא הזרע מספר שינויים מולקולריים ופיזיולוגיים, אשר יקנו לו את יכולת ההפריה. מכלול השינויים הוגדרו כ"הכשרה" (Capacitation). מטרת תהליך זה היא להכין את תא הזרע לקראת ביצוע תהליך הריאקציה האקרוזומלית המאפשר חדירת תא הזרע לביצית (15,16). האקרוזום הינו אברון דמוי כיפה מוקף ממברנה, העוטף את החלק העליון של גרעין תא הזרע, ומכיל מספר רב של אנזימים כגון פוספטאזות, סולפטאזות ואנזימים הידרוליטיים נוספים. ריאקציה זו מתרחשת סמוך לביצית. ריאקציה אקרוזומלית יכולה להתרחש רק אם תא זרע עבר קודם לכן הכשרה, והיא זו המאפשרת את חדירת הזרע לביצית (17). חשוב להדגיש כי התזמון פה הינו בעל חשיבות. זרע שלא עבר ריאקציה אקרוזומלית לא יוכל להפרות ביצית, גם אם נמצא בסמוך אליה. יחד עם זאת, גם במקרים בהם עבר הזרע ריאקציה אקרוזומלית ספונטנית בתזמון מוקדם מידי (טרם ההגעה לביצית) לא תתקבל הפריה, היות ויש חשיבות לשחרור האקרוזום בסמוך לביצית (18). לתזונה כפי שנראה בהמשך השלכות שונות על התהליכים המוזכרים לעיל.

הרכב חומצות שומן
הרכב חומצות השומן הינו מהותי לתפקוד תקין של הזרע. לממברנת הזרע תפקידים רבים לפני ובזמן ההפריה כגון קפסיטציה, ריאקציה אקרוזומלית ואיחוי זרע ביצית (14). שיעור הPUFA- בכלל, ובפרט ה- DHA בממברנה עולה במהלך שלבי ההתפתחות מ-4% ל- 20% עד להגעה לשלב זרע בוגר. תכולה ייחודית זו של חומצות שומן נובעת מפעילות ייחודית לוקאלית בתאי סרטולי המבטאים דה סטוראזות 6∆ ו-5∆ באותן רמות כמו בכבד. בנוסף אנזימים מאריכי שרשרת הבאים לביטוי במספר מצומצם של רקמות מבוטאים ברמה גבוהה באשכים (19-22). אנזימים אלו הינם בעלי העדפה לסובסטרטים של חומצות שומן מסוג ω3 בהשוואה ל- .ω6לכן עובדה זו עשויה להסביר את הריכוז הגבוה בזרע. תפקוד תקין של מנגנון זה הינו תלוי אספקה מספקת של סובסטראטים מהדיאטה, היות וחומצות שומן אלו אינן מסונתזות באופן אנדוגני. צריכת חומצות שומן אלו או מזונות המכילים אותן היו קשורים בשינוי בהרכב חומצות השומן בממברנת הזרע ובאיכות הזרע (23-26). נמצא מתאם חיובי בין תכולת DHA בממברנת הזרע לבין תנועתיות (27-32), אחוז מורפולוגיה תקינה (23,27) וריכוז זרע23,28,29,31) ). במחקר התערבותי בו ניתן תוסף של 3ω בקרב 211 גברים בעלי איכות זרע ירודה על רקע בלתי מוסבר הודגמה עלייה משמעותית בפרמטרים של ספירת זרע, ריכוז זרע, מורפולוגיה ותנועתיות (33). במחקר התערבות אקראי מבוקר בגברים צעירים הצורכים דיאטה מערבית טיפוסית, אשר נבחרו באופן אקראי, הגברים נתבקשו לצרוך 75 גרם ליום אומגה 3. קבוצת ההתערבות שצרכה תוסף הדגימה שיפור משמעותי בחיות הזרע, תנועתיות ומורפולוגיה (23). 
בהתאמה לכך, במחקר נוסף נמצא מתאם חיובי בין צריכת דגים ע"י גברים לאיכות זרע ,לזמן קצר יותר להרות ולסיכוי נמוך יותר לסבול מאי-פוריות (34,35). יחד עם זאת, דגים המזוהמים בכספית הינם הגורם מספר אחת לחשיפה לכספית. מחקרים שונים שבצעו שימוש בin vitro-  ובמודלים של בע"ח  הדגימו אפקטים מזיקים על תהליך התפתחות הזרע ופגיעה באיכותו (36-40).
לעומת זאת, מחקרים מראים כי חומצות שומן טרנס ורוויות הינן בעלות אפקט הפוך לחומצת שומן מסוג .PUFA מחקרים תצפיתיים מצאו מתאם שלילי בין צריכת שומן רווי לריכוז וספירת זרע בקרב גברים בריאים צעירים בדנמרק (41) ובקרב מטופלי פוריות בארה"ב 42)). חומצות שומן מסוג טרנס, בדומה לPUFA- , גם הן בעלות נטייה להצטבר באשכים, אך בניגוד ל-PUFA תכולתן בממברנה או צריכתן נמצאה כקשורה לאיכות זרע ירודה, רמת טסטוסטרון נמוכות יותר, והפחתה בשיעור מסת האשכים (43-46). 

אנטיאוקסידנטים
אנטיאוקסידנטים נמצאו כגורמים חיוניים להגנת הזרע. סקירות אשר פורסמו בנושא זה (47,48) על תיסוף באנטיאוקסידנטים ותפקידם במטופלי פוריות (גברים ונשים) הראו, כי תיסוף אנטיאוקסידנטים בגברים מטופלי פוריות עשוי להעלות את הסיכוי להרות (שיעור ההריונות) ואת שיעור לידות חי. אפקטים אלו עשויים להיות מוסברים על ידי נטרול ישיר של ROS על ידי אנטיאוקסידנטים כולל ויטמין ,C ויטמין E, סלניום וליקופן (49). נקודה מעניינת נוספת בהקשר זה נוגעת ל-PON1)) Paraoxonase1. PON1 הינו אנזים הידוע כמוריד עקה חמצונית, וכמסייע במניעת התפתחות טרשת עורקים. PON1 נמצא מבוטא ברקמות שונות בגוף ובסרום כשרובו מוצמד ל50) HDL). בשנים האחרונות הודגמה פעילות שלו גם בנוזל הזרע (51). ידוע כי ריכוז ופעילותPON1  מושפעים בין היתר גם מעישון ומגורמים תזונתיים הכוללים אלכוהול (52), תכולת שומן בדיאטה (53) ואנטיאוקסידנטים (54). מחקר שנעשה בישראל לאחרונה הראה כי פעילות גבוהה יותר של PON1 אנדוגני בנוזל הזרע קשורה לשיעור נמוך יותר של ריאקציה אקרוזומלית ספונטנית (18). כפי שהוסבר לפני כן, זרע אשר עבר ריאקציה אקרוזומלית ספונטנית טרם הגעתו לביצית לא יוכל להפרותה.

ויטמינים
פולאט, ויטמין 12B, כמו גם רכיבים נוספים המשתתפים בריאקציות מתילציה עשויים לשחק תפקיד חשוב בשלבי התפתחות הזרע במהלך ייצור אבני בניין לצורך סינתזת DNA (55-57) המתרחשים באשכים (58-60). מחקר התערבותי אקראי בקוריאה הדגים כי נטילת תוסף של 15 מג ליום של חומצה פולית במשך 90 יום העלתה ריכוז זרע ב-53%. מטא אנליזה על הקשר בין הגן MTHFR ואי-פוריות בגברים הראתה עלייה משמעותית בסיכון לאי-פוריות (61). בדומה לפולאט, סקירה סיסטמית  בנושא B12  ואיכות זרע אשר פורסמה לאחרונה מציגה ניסויים קליניים שונים בהם מתן B12  הוביל לשיפור איכות זרע (62).

מוצרי סויה
מוצרי סויה שונים מכילים איזופלבונים, שהם חומרים בעלי פעילות אסטרוגנית חלשה (63-68). במודלים של בע"ח איזופלבנואידים קשורים לנפח אשכים קטן יותר (69), והם בעלי השפעה על תהליך הקפסיטציה וריאקציה אקרוזומאלית (70). יחד עם זאת יש לציין כי העדויות בגברים לגבי השפעתם של מוצרי סויה אינה עקבית. במחקר פרוספקטיבי בקרב מתכנני הריון לא נמצא מתאם בין רמת איזופלבנואידים בשתן לבין היכולת להביא צאצאים (71). במחקר נוסף נמצא כי צריכת סויה לא הייתה קשורה לסיכוי ללידה חיה בזוגות העוברים טיפולי פוריות (72). לאחר אספקת 40mg  ליום איזופלבנואידים למשך חודשיים ב-14 גברים לא נצפה שינוי באיכות הזרע ובפרופיל ההורמונלי (73). לעומת זאת, במחקר שבחן 48 גברים בעלי זרע לא תקין ו-10 גברים בעלי זרע תקין מצא כי צריכת איזופלבנואידים קשורה לתנועתיות וספירת זרע גבוהות יותר ושיעור נמוך יותר של שברי  DNA (74). בניגוד למחקר זה, במחקר אחר צריכת מוצרי סויה נמצאה כקשורה לריכוז זרע נמוך במטופלי פוריות (75). במחקר נוסף שנעשה בקרב האוכלוסייה הסינית, אשר התבצע על 469 גברים בעלי זרע תקין ו- 609 גברים בעלי זרע לא תקין על רקע לא מוסבר, נמצא כי צריכת איזופלבנואידים מקושרת לערכים נמוכים יותר של ריכוז זרע וספירה כללית ותנועתיות על רקע אדיופטי (76). 

מוצרי חלב ובשר
קיימת השערה כי מוצרי בשר וחלב עשויים להכיל אסטרוגן שעשוי להשפיע על מערכת הרבייה (77-81). עדויות אלו אינן חד משמעיות. קיימם ממצאים הטוענים כי צריכת מוצרי חלב עשויה להוות פקטור סיכון לזרע לא תקין (79,82-84), בעוד שאחרים אינם עומדים בקנה אחד עם ממצאים אלו (82,84,85). במחקר חתך בקרב גברים המטופלים בקליניקת פוריות בהולנד לא נמצא קשר בין צריכת מוצרי חלב לאיכות זרע (85). במחקר חתך נוסף בקרב גברים צעירים פעילים נמצא מתאם שלילי בין מוצרי חלב שאינם מופחתי שומן הכוללים בעיקר גבינות שמנות לבין מורפולוגיה ותנועתיות (86). במחקר שנעשה בספרד מסוגcase control , המשווה בין גברים בעלי אבחנת  OTA  לעומת גברים בעלי זרע תקין נמצא כי הקבוצה הראשונה צורכת יותר מוצרי חלב שמנים וכמויות נמוכות יותר של חלב רזה skimmed milk)) (82). במחקר אחר שלcase control  באיראן נמצא כי הסיכוי להיות עם מדדי זרע לא תקינים עולה כתלות בצריכת סה"כ מוצרי חלב ויורד עם עלייה בצריכת חלב רזה (84). במחקר אורך של 155 משתתפים נמצא כי צריכת מוצרי חלב דלי שומן הינה בעלת מתאם חיובי  עם ריכוז ותנועתיות הזרע (87). למרות המגמה הכללית המדגימה קשר חיובי בין מוצרי חלב שמנים לאיכות הזרע וקשר שלילי בין מוצרי חלב קיים צורך במחקרים נוספים על מנת לבסס מסקנה בנושא זה.
גם לגבי מחקרים הבוחנים את הקשר בן צריכת בשר לבין איכות זרע אין עדויות עקביות. 
במחקר חתך בארה"ב בקרב סטודנטים בעלי צריכה גבוהה של בשר נמצא כי אלה בעלי ספירה ותנועתיות נמוכות יותר (88). במחקר חתך נוסף בספרד נמצא כי גברים בעלי ריכוז ותנועתיות נמוכים צורכים כ-31% יותר מוצרי בשר אדום מעובד בהשוואה לגברים בעלי זרע תקין (82). באותו מחקר שיעורי הצריכה עבור בשר אדום לא מעובד היו ללא הבדלים (82). מחקר נוסף שנעשה באיראן הראה סיכוי גבוה פי 2 להיות בעל מדדי זרע לא תקינים בקרב הגברים אשר השתייכו לשלישון עליון של צריכת מוצרי בשר אדום מעובד בהשוואה לגברים המשתייכים לשלישון תחתון של צריכה זו. יחד עם זאת לא נמצא מתאם בין צריכת בשר אדום לא מעובד לאיכות זרע (84). במחקר אורך שנעשה בקרב גברים מטופלי פוריות בארה"ב נמצא כי צריכת בשר מעובד הינה ביחס הפוך לשיעור המורפולוגיה התקין (89). מחקר בארה"ב מצא כי צאצאים זכריים בקרב נשים הצורכות בשר בשיעור גבוה נמצאו בעלי איכות זרע ירודה בבגרות (90).

פירות וירקות
פירות וירקות מהווים רכיב מומלץ ובלתי נפרד בתזונה (91) דפוסי תזונה בריאים העשירים בפירות וירקות נמצאים במתאם חיובי לאיכות זרע (92,93). יחד עם זאת, פירות וירקות נחשבים כמקור עיקרי לחשיפה לחומרי הדברה (94). בקרב גברים המטופלים בקליניקת פוריות לא נמצא מתאם בין צריכת סה"כ פירות וירקות לאיכות זרע, בעוד שנמצא מתאם שלילי לצריכת פירות וירקות ספציפיים בעלי שאריות חומרי הדברה גבוהות לאיכות זרע (95). צריכת פירות וירקות בעלי ריכוז נמוך של שאריות חומרי הדברה  נמצאה כבעלת מתאם חיובי עם איכות זרע (95). מחקר נוסף הדגים כי גברים הצורכים יותר פירות וירקות עם ריכוז בינוני-נמוך של שאריות חומרי הדברה הינם בעל שיעור מורפולוגיה תקינה גבוה יותר (96).  

דפוסי תזונה
נראה כי עד היום מחקרים אשר עוסקים בדפוסי תזונה הינם בעלי אותה מגמה הבאה לביטוי בכך שהתאמה לדפוסי תזונה בריאים קשורה לאיכות זרע טובה יותר ולהיפך, התאמה לדפוסי תזונה מערביים לא בריאים קשורה למדדי זרע ירודים (93,94,97). דפוסי תזונה בריאים כמון דיאטה ים תיכונית או דפוסי תזונה העשירים בדגנים מלאים, דגים, קטניות, פירות וירקות בשלמותם ומוצרי חלב דלי שומן הינם בעלי מתאם חיובי עם איכות זרע, לעומתם דפוסי תזונה לא בריאים/מערביים העשירים בשומן רווי, בשר אדום מעובד, דגנים מזוקקים, דברי מתיקה ושתייה ממותקת שהינם בעלי מתאם שלילי עם איכות זרע (93,94,98). 
מחקרים בנושא זה התקיימו במדינות שונות: ארה"ב, פולין, יוון הולנד ספרד ועוד(93,94,98). במחקר חתך שנעשה בישראל בקרב 280 גברים נמצא מתאם חיובי בין התאמה לדפוסי תזונה ואיכות זרע (98). דפוסי התזונה שנבדקו: healthy eating index (HEI) המתבסס על ההמלצות התזונתיות בארה"ב,alternative healthy eating index (aHEI)  המתבסס על רכיבים אשר לפי הספרות מונעים מחלות כרוניות,  alternate Mediterranean (aMED)  דפוס תזונה ים תיכוני ו(DASH)- Dietary Approaches to  Stop Hypertension ליתר לחץ דם (98). הממצא הבולט ביותר הודגם בדפוס aHEI בו לגברים המשתייכים לרבעון העליון של ציוני ההתאמה ריכוז זרע הגבוה ב45% בהשוואה לגברים המשתייכים לרבעון התחתון (98). למרות קיומן של עדויות עקביות עדיין קיים צורך במחקרים נוספים בעיקר התערבותיים על מנת להבין יותר טוב את השלכותיהן של צריכת קבוצות מזון ספציפיות ודפוסי תזונה על פוריות.

לסיכום
נכון להיום לא קיימות הנחיות תזונתיות מסודרות לגברים/לבני הזוג המעוניינים להרות למרות העובדה כי הם מהווים כ-50% מהמקרים. יחד עם זאת ולמרות העובדה כי יש צורך במחקר נוסף בתחום זה, ניתן לציין מספר כללים הנוגעים לדפוסי תזונה, קבוצות מזון ספציפיות ונוטריאנטים ספציפיים אשר עשויים להטיב עם איכות הזרע כמו: הפחתת צריכת בשר מעובד, צריכת ω3, צריכת מזונות עשירים באנטיאוקסידנטים, חומצה פולית ועוד. 
בהיבט של דפוסי תזונה אותם דפוסים בריאים נמצאים כיום בשימוש בעיקר בהקשר של מניעת מחלות, מה שעוד יותר מחזק את הקביעה כי איכות זרע הינה פרמטר שעשוי לנבא מצב בריאות כללי (99,100) .עיקר המחקרים הקיימים כיום עוסקים בעיקר בקשר לאיכות הזרע ופחות ב-Fecundetabilty  (היכולת להרות) בזוגות המעוניינים להביא צאצאים לעולם באופן ספונטני, והן בזוגות הנעזרים בטיפולי פוריות (Assisted reproductive technology, ART). חשוב לציין כי איכות הזרע אינה מהווה פרמטר מושלם לניבוי הסיכוי להביא צאצאים לעולם, ועניין זה מיצר פער בין המחקרים הקיימים לבין העיסוק הקליני, אך יחד עם זאת, היא מהווה שלב חשוב במהלך הבירור הרפואי (101-10618,). 
במבט לעתיד דרושים מחקריים קליניים נוספים במטרה להבין את המנגנונים העשויים לתת הסבר כיצד תזונה משפיעה על איכות זרע, יכולת להביא צאצאים, הצלחת טיפולי פוריות, שיעור לידות חי ועוד.



מקורות

 . Thoma ME, McLain AC, Louis JF, King RB, Trumble AC, Sundaram R, et al.
Prevalence of infertility in the United States as estimated by the current duration approach and a traditional constructed approach. Fertil Steril 2013;99:1324–31.e1.
2 .Legare C, Droit A, Fournier F, Bourassa S, Force A, Cloutier F, et al. Investigation
of male infertility using quantitative comparative proteomics. J Proteome Res 2014;13:5403–14.
3. Thonneau P, Marchand S, Tallec A, Ferial M-L, Ducot B, Lansac J, et al. Incidence
and main causes of infertility in a resident population (1 850 000) of three French regions (1988–1989). Hum Reprod 1991;6:811–6.
4. WHO manual for the standardised investigation and diagnosis of the infertile couple. Cambridge University Press, 2000.
5.  de Kretser DM,   Baker HWG, Infertility in Men: Recent Advances and Continuing Controversies. J Clin Endocrinol Metab. 1999;84:3443-50.
6. Wong WY, Thomas CM, Merkus JM, Zielhuis GA, Steegers- Theunissen RP. Male factor subfertility: possible causes and the impact of nutritional factors. Fertil Steril 2000;73:435–42.
7. Levine H, Jørgensen N, Martino-Andrade A, Mendiola A, Weksler-Derri D, Mindlis I, et al. Temporal trends in sperm count: a systematic review and meta-regression analysis. Hum Reprod Update 2017;23:1-14
 8. Carlsen E, Giwercman A, Keiding N, Skakkebaek NE. Evidence for
decreasing quality of semen during past 50 years. BMJ 1992;305:609–13.
9. Sermondade N, Faure C, Fezeu L, Shayeb AG, Bonde JP, Jensen TK, et al. BMI in relation to sperm count: an updated systematic review and collaborative meta-analysis. Hum Reprod Update 2013;19:221–31.
10. Sermondade N, Faure C, Fezeu L, L_evy R, Czernichow S. Obesity-Fertility
Collaborative Group. Obesity and increased risk for oligozoospermia and
azoospermia. Arch Intern Med 2012;172:440–2.
11. Finucane MM, Stevens GA, Cowan MJ, Danaei G, Lin JK, Paciorek CJ, et al.
National, regional, and global trends in body-mass index since 1980: systematic
analysis of health examination surveys and epidemiological studies with 960 country-years and 9.1 million participants. Lancet 2011;377: 557–67.
12. U.S. Department of Agriculture. Profiling food consumption in America, In:
Agriculture fact book 2001–2002. Washington, DC: United States Government Printing Office; 2003:13–21
13. Ferlin A, Garolla A, Ghezzi M, Selice R, Palego P, Caretta N, et al. Semen quality and reproductive function as markers of general male health: a prospective cohort study on 5177 men. Presented at: ENDO 2018: The Endocrine Society Annual Meeting; Chicago, IL; March 17-20, 2018. Abstract OR15-5.
14. Flesch FM, Gadella BM. Dynamics of the mammalian sperm plasma membrane
in the process of fertilization. Biochim Biophys Acta 2000;1469:197–235.
15 .Austin CR. The capacitation of the mammalian sperm. Nature 1952;170:326.
16. Chang, MC. Fertilizing capacity of spermatozoa deposited into the fallopian tubes. Nature 1951;168:697-8.
17 .Patrat C, Serres C, Jouannet P. The acrosome reaction in human spermatozoa. Biol Cell 2000;92:255-66
18.  Efrat M, Stein A, Pinkas H, Breitbart H, Unger R, Birk R. Paraoxonase 1 (PON1) attenuates  sperm hyperactivity and spontaneous acrosome reaction. Accepted to Andrology, 2018.
19. Leonard AE, Bobik EG, Dorado J, Kroeger PE, Chuang LT, Thurmond JM,
et al. Cloning of a human cDNA encoding a novel enzyme involved in the elongation of long-chain polyunsaturated fatty acids. Biochem J 2000;350:765–70.
20. Zhang K, Kniazeva M, Han M, Li W, Yu Z, Yang Z, et al. A 5-bp deletion in
ELOVL4 is associated with two related forms of autosomal dominant macular
dystrophy. Nat Med 2001;27:89–93.
21. Mandal MNA, Ambasudhan R, Wong PW, Gage PJ, Sieving PA, Ayyagari R.
Characterization of mouse orthologue of ELOVL4: genomic organization and spatial and temporal expression. Genomics 2004;83:626–35.
22. Tvrdik P, Westerberg R, Silve S, Asadi A, Jakobsson A, Cannon B, et al. Role
of a new mammalian gene family in the biosynthesis of very long chain fatty acids and sphingolipids. J Cell Biol 2000;149:707–18.
23. Safarinejad MR. Effect of omega-3 polyunsaturated fatty acid supplementation
on semen profile and enzymatic antioxidant capacity of seminal plasma in infertile men with idiopathic oligoasthenoteratospermia: a double-blind, placebo-controlled, randomised study. Andrologia 2011; 43:38–47.
24. Ayala S, Brenner RR, Dumm C. Effect of polyunsaturated fatty acids of the a-linolenic series on the development of rat testicles. Lipids 1977;12: 1017–24.
25. Ayala S, Brenner RR. Effect of polyunsaturated fatty acids of the alphalinolenic
series in the lipid composition of rat testicles during development. Acta Physiol Lat Am 1980;30:147–52.
26. Sebokova E, Garg ML, Wierzbicki A, Thomson ABR. Alteration of the lipid
compostion ot rat testicular plasma membranes by dietary (n-3) fatty acids changes the responsiveness of Leydig cells and testosterne synthesis. J Nutr 1990;120:610–8.
27. Tavilani H, Doosti M, Nourmohammadi I, Mahjub H, Vaisiraygani A, Salimi S, et al. Lipid composition of spermatozoa in normozoospermic and asthenozoospermic males. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 2007;77:45–50.
28. Aksoy Y, Aksoy H, Altinkaynak K, Aydin HR, Ozkan A. Sperm fatty acid
composition in subfertile men. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids
2006;75:75–9.
29 . Tavilani H, Doosti M, Abdi K, Vaisiraygani A, Joshaghani HR. Decreased
polyunsaturated and increased saturated fatty acid concentration in spermatozoa
from asthenozoospermic males as compared with normozoospermic males. Andrologia 2006;38:173–8.
30. Gulaya NM, Margitich VM, Govseeva NM, Klimashevsky VM, Gorpynchenko II, Boyko MI. Phospholipid composition of human sperm and seminal plasma in relation to sperm fertility. Arch Androl 2001;46: 169–75.
31. Zalata A, Christophe A, Depuydt C, Schoonjans F, Comhaire F. The fatty
acid composition of phospholipids of spermatozoa from infertile patients.
Mol Hum Reprod 1998;4:111–8.
32. Conquer JA, Martin JB, Tummon I, Watson L, Tekpetey F. Fatty acid analysis
of blood serum, seminal plasma and spermatozoa of normozoospermic vs. asthenozoospermic males. Lipids 1999;34:793–8.
33. Safarinejad MR. Effect of omega-3 polyunsaturated fatty acid supplementation
on semen profile and enzymatic antioxidant capacity of seminal plasma in infertile men with idiopathic oligoasthenoteratospermia: a double-blind, placebo-controlled, randomised study. Andrologia 2011; 43:38–47.
34. Gaskins AJ, Sundaram R, Buck Louis GM, Chavarro JE. Seafood intake, sexual
activity, and time to pregnancy. J Clin Edocrinol Metab 2018;103:
2680–8.
35. Afeiche MC, Gaskins AJ, Williams PL, Toth TL, Wright DL, Tanrikut C5, Hauser R, Chavarro JE. Processed meat intake is unfavorably and fish intake favorably associated with semen quality indicators among men attending a fertility clinic. J Nutr. 2014;144:1091-8. 
36. Arabi M, Heydarnejad MS. In vitro mercury exposure on spermatozoa from
normospermic individuals. Pak J Biol Sci 2007;10:2448–53.
37. Ernst E, Lauritsen JG. Effect of organic and inorganic mercury on human
sperm motility. Pharmacol Toxicol 1991;68:440–4.
38. Homma-Takeda S, Kugenuma Y, Iwamuro T, Kumagai Y, Shimojo N. Impairment of spermatogenesis in rats by methylmercury: involvement of stage- and cell-specific germ cell apoptosis. Toxicology 2001;169: 25–35.
39. Orisakwe OE, Afonne OJ, Nwobodo E, Asomugha L, Dioka CE. Low-dose mercury induces testicular damage protected by zinc in mice. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2001;95:92–6.
40. Mohamed MK, Burbacher TM, Mottet NK. Effects of methyl mercury on
testicular functions in Macaca fascicularis monkeys. Pharmacol Toxicol
1987;60:29–36.
41. Attaman JA, Toth TL, Furtado J, Campos H, Hauser R, Chavarro JE. Dietary
fat and semen quality among men attending a fertility clinic. Hum Reprod
2012;27:1466–74.
42 .Jensen TK, Heitmann BL, Jensen MB, Halldorsson TI, Andersson AM,
Skakkebaek NE, et al. High dietary intake of saturated fat is associated
with reduced semen quality among 701 young Danish men from the general
population. Am J Clin Nutr 2013;97:411–8.
43. Jensen B. Rat testicular lipids and dietary isomeric fatty acids in essential
fatty acid deficiency. Lipids 1976;11:179–88.
44 .Veaute C, Andreoli MF, Racca A, Bailat A, Scalerandi MV, Bernal C, et al.
Effects of isomeric fatty acids on reproductive parameters in mice. Am J Reprod
Immunol 2007;58:487–96
45. MInguez-Alarc_on L, Chavarro JE, Mendiola J, RocaM, Tanrikut C, Vioque J,
et al. Fatty acid intake in relation to reproductive hormones and testicular
volume among young healthy men. Asian J Androl 2017;19:184–90.
46. Hanis T, Zidek V, Sachova J, Klir P, Deyl Z. Effects of dietary trans-fatty acids
on reproductive performance of Wistar rats. Br J Nutr 1989;61:519–29.
47. Alahmar AT. The effects of oral antioxidants on the semen of men with idiopathicoligoasthenoteratozoospermia. Clin Exp Reprod Med 2018;45:57-66.
48 .Smits RM, Mackenzie-Proctor R, Fleischer K, Showell MG. Antioxidants in
fertility: impact on male and female reproductive outcomes. Fertil Steril
2018;110:578–80.
49. Agarwal A, Nallella KP, Allamaneni SSR, Said TM. Role of antioxidants in treatment of male infertility. Reprod Biomed Online 2004;8:616–27.
50. Primo-Parmo SL, Sornson RC, Teiber J, La Du BN. The human serum paraoxonase/ arylesterase gene (PON1) is one member of a multigene family. Genomics 1996; 33: 498–507. 
51. Verit F, Verit A, Ciftci H, Erel O, Celik H. Paraoxonase-1 activity in subfertile men and relationship to sperm parameters. J Androl 2009;30:183–9.
52 .Debord J, Dantoine T, Bollinger J, et al. Inhibition of arylesterase by aliphatic alcohols. Chem Biol Interact 1998;105:113-5
53. Sutherland W, Walker R, de Jong S, et al. Reduced postprandial serum paraoxonase activity after a meal rich in used cooking fat. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1999:1340;9-17.
54 .Jarvik G, Trevanian Tsai N, McKinstry L,  et al. Vitamins C and E intake is associated with increased paraoxonase activity. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2002;22:1329-33 .
55.Lucock M. Folic acid: nutritional biochemistry, molecular biology, and role in disease processes. Mol Genet Metab 2000;71:121–38.
56. Bailey LB, Gregory JF III. Folate. In: Bowman BA, Russell RM, editors. Present knowledge in nutrition. 9th ed., Vol. 1. Washington, DC: ILSI Press; 2006:125–37
57. Lu H., Liu X., Deng Y., Qing H. DNA methylation, a hand behind neurodegenerative diseases. Front. Aging Neurosci. 2013;5:85. 
58. Chen Z, Karaplis AC, Ackerman SL, Pogribny IP, Melnyk S, Lussier-Cacan S, et al. Mice deficient in methylenetetrahydrofolate reductase exhibit hyperhomocysteinemia and decreased methylation capacity, with neuropathology and aortic lipid deposition. Hum Mol Genet 2001;10:433–43.
59. Holm J, Hansen SI, Høier-Madsen M, Christensen TB, Nichols CW. Characterization of a high-affinity folate receptor in normal and malignant human testicular tissue. Biosci Rep 1999;19:571–80.
60. Holm J, Hansen SI, Høier-Madsen M. A high-affinity folate binding protein in human semen. Biosci Rep 1991;11:237–42.
61.Wu W, Shen O, Qin Y, Niu X, Lu C, Xia Y, et al. Idiopathic Male Infertility Is Strongly Associated with Aberrant Promoter Methylation of Methylenetetrahydrofolate Reductase (MTHFR) PLoS One. 2010;5:e13884.
62. Saleem Ali Banihani SA.Vitamin B12 and Semen Quality, Biomolecules. 2017;7: 42.
63. Branham WS, Dial SL, Moland CL, Hass BS, Blair RM, Fang H, et al. Phytoestrogens and mycoestrogens bind to the rat uterine estrogen receptor. J Nutr 2002;132:658–64.
64. Kuiper GGJM, Lemmen JG, Carlsson B, Corton JC, Safe SH, van der Saag PT, et al. Interaction of estrogenic chemicals and phytoestrogens with estrogen receptor b. Endocrinology 1998;139:4252–63.
65. Miksicek RJ. Interaction of naturally occurring nonsteroidal estrogens with
expressed recombinant human estrogen receptor. J Steroid Biochem Mol Biol 1994;49:153–60.
66. Matthews J, Celius T, Halgren R, Zacharewski T. Differential estrogen receptor binding of estrogenic substances: a species comparison. J Steroid Biochem Mol Biol 2000;74:223–34.
67. Harris HA, Bapat AR, Gonder DS, Frail DE. The ligand binding profiles of estrogen receptors a and b are species dependent. Steroids 2002;67: 379–84.
68. Song TT, Hendrich S, Murphy PA. Estrogenic activity of glycitein, a soy isoflavone. J Agric Food Chem 1999;47:1607–10.
69. Atanassova N, McKinnell C, Turner KJ, Walker M, Fisher JS, MorleyM, et al.
Comparative effects of neonatal exposure of male rats to potent and weak
(environmental) estrogens on spermatogenesis at puberty and the relationship
to adult testis size and fertility: evidence for stimulatory effects of low estrogen levels. Endocrinology 2000;141:3898–907.
70. Fraser LR, Beyret E, Milligan SR, Adeoya-Osiguwa SA. Effects of estrogenic xenobiotics on human and mouse spermatozoa. Hum Reprod 2006;21: 1184–93.
71. Mumford SL, SundaramR, Schisterman EF, Sweeney AM, Barr DB, Rybak ME,
et al. Higher urinary lignan concentrations in women but not men are positively associated with shorter time to pregnancy. J Nutr 2014;144:352–8.
72.  Minguez-Alarcon L, Afeiche MC, Chiu YH, Vanegas JC, Williams PL, Tanrikut C, et al. Male soy food intake was not associated with in vitro fertilization outcomes among couples attending a fertility center. Andrology 2015;3:702–8.
73. Mitchell JH, Cawood E, Kinniburgh D, Provan A, Collins AR, Irvine DS. Effect of a phytoestrogen food supplement on reproductive health in normal males. Clin Sci (Lond) 2001;100:613–8.
74. Song G, Kochman L, Andolina E, Herko RC, Brewer KJ, Lewis V. Beneficial
effects of dietary intake of plant phytoestrogens on semen parameters and sperm DNA integrity in infertile men [abstract]. Fertil Steril 2006;86:S49.
75. Chavarro JE, Toth TL, Sadio SM, Hauser R. Soy food and soy isoflavone intake in relation to semen quality parameters among men from an infertility clinic. Hum Reprod 2008;23:2584–90.
76 .Xia Y, Chen M, Zhu P, Lu C, Fu G, Zhou X, et al. Urinary phytoestrogen levels related to idiopathic male infertility in Chinese men. Environ Int 2013;59:161–7.
77. Daxenberger A, Ibarreta D, Meyer HHD. Possible health impact of animal oestrogens in food. Hum Reprod Update 2001;7:340–55.
78. Pape-Zambito DA, Roberts RF, Kensinger RS. Estrone and 17b-estradiol
concentrations in pasteurized-homogenized milk and commercial dairy products. J Dairy Sci 2010;93:2533–40.
79. Ganmaa D, Qin L-Q, Wang P-Y, Tezuka H, Teramoto S, Sato A. A twogeneration
reproduction study to assess the effects of cows' milk on reproductive
development in male and female rats. Fertil Steril 2004;82:1106–14.
80. Davaasambuu G, Wang PY, Qin LQ, Hoshi K, Sato A. Is milk responsible for male reproductive disorders? Med Hypotheses 2001;57:510–4.
81. Willingham EJ. Environmental review: trenbolone and other cattle growth
promoters: need for a new risk-assessment framework. Environ Pract 2006;8:58–65.
82. Mendiola J, Torres-Cantero AM, Moreno-Grau JM, Ten J, Roca M, Moreno-
Grau S, et al. Food intake and its relationship with semen quality: a casecontrol study. Fertil Steril 2009;91:812–8.
83. Adebamowo CA, Spiegelman D, Berkey CS, Danby FW, Rockett HH, Colditz GA, et al. Milk consumption and acne in teenaged boys. J Am Acad Dermatol 2008;58:787–93.
84. Eslamian G, Amirjannati N, Rashidkhani B, Sadeghi M-R, Hekmatdoost A.
Intake of food groups and idiopathic asthenozoospermia: a case-control study. Hum Reprod 2012;27:3328–36.
85. Vujkovic M, de Vries JH, Dohle GR, Bonsel GJ, Lindemans J, Macklon NS, et al. Associations between dietary patterns and semen quality in men undergoing IVF/ICSI treatment. Hum Reprod 2009;24:1304–12.
86. Afeiche MC, Williams P, Mendiola J, Gaskins A, Jørgensen N, Swan S, et al.
Dairy food intake in relation to semen quality and reproductive hormone levels among physically active young men. Hum Reprod 2013;28:2265–75.
87 .Afeiche MC, Bridges ND, Williams PL, Gaskins A, Tanrikut C, Petrozza JC,
et al. Dairy intake and semen quality among men attending a fertility clinic. Fertil Steril 2014;101:1280–7.e2.
88. Afeiche MC, Williams PL, Mendiola J, Gaskins A, Jørgensen N, Swan S,
et al. Meat intake and reproductive parameters among young men. Epidemiology
2014;25:323–30.
89. Afeiche MC, Gaskins AJ, Williams PL, Toth TL, Wright DL, Tanrikut C, et al. Processed meat intake is unfavorably and fish intake favorably associated with semen quality indicators among men attending a fertility clinic. J Nutr 2014;144:1091–8.
90. Swan SH, Liu F, Overstreet JW, Brazil C, Skakkebaek NE. Semen quality of fertile US males in relation to their mothers' beef consumption during pregnancy. Hum Reprod 2007;22:1497–502.
91. www.efsharibari.gov.il/content
92. Salas-Huetos A, Bullo M, Salas-Salvado J. Dietary patterns, foods and nutrients
in male fertility parameters and fecundability: a systematic review of observational studies. Hum Reprod Update 2017:1–19.
93. Giahi L, Mohammadmoradi S, Javidan A, Sadeghi MR. Nutritional modifications in male infertility: a systematic review covering 2 decades. Nutr Rev 2016;74:118–30.
.94 ד"ר זיוה חממא. סיכום תוצאות ניטור שאריות חומרי הדברה בישראל במזון לשנת 2016. שירות המזון הארצי, משרד הבריאות. 
95. Chiu YH, Gaskins AJ, Williams PL, Mendiola J, Jorgensen N, Levine H, et al.
Intake of fruits and vegetables with low-to-moderate pesticide residues is positively associated with semen-quality parameters among young healthy men. J Nutr 2016;146:1084–92.
96. Chiu YH, Afeiche MC, Gaskins AJ, Williams PL, Petrozza JC, Tanrikut C,
et al. Fruit and vegetable intake and their pesticide residues in relation to semen quality among men from a fertility clinic. Hum Reprod 2015;30: 1342–51.
97. Arab A, Rafie N, Mansourian M, Miraghajani M, Hajianfar H. Dietary patterns and semen quality: a systematic review and meta-analysis of observational studies. Andrology 2018;6:20-8.
98. Efrat M, Stein A, Pinkas H, Unger R, Birk R. Dietary patterns are positively associated with semen quality. Fertil Steril 2018;109:809-16.
99. Jensen TK1, Jacobsen R, Christensen K, Nielsen NC, Bostofte E.   Good semen quality and life expectancy: a cohort study of 43,277 men. Am J Epidemiol 2009;170:559-65. 
100. Latif T, Kold Jensen T, Mehlsen J, Holmboe SA, Brinth L, Pors K, Skouby SO, Jørgensen N, Lindahl-Jacobsen R. Semen Quality as a Predictor of Subsequent Morbidity: A Danish Cohort Study of 4,712 Men With Long-Term Follow-up.
Am J Epidemiol 2017;15:186:910-7. 
10 . Sripada S, Townend J, Campbell D, Murdoch L, Mathers E, Bhattacharya S.
Relationship between semen parameters and spontaneous pregnancy. Fertil
Steril 2010;94:624–30.
102. Patel CJ, Sundaram R, Buck Louis GM. A data-driven search for semenrelated
phenotypes in conception delay. Andrology 2017;5:95–102.
103. Jedrzejczak P, Taszarek-Hauke G, Hauke J, Pawelczyk L, Duleba AJ. Prediction
of spontaneous conception based on semen parameters. Int J Androl
2008;31:499–507.
104. Nallella KP, Sharma RK, Aziz N, Agarwal A. Significance of sperm characteristics in the evaluation of male infertility. Fertil Steril 2006;85: 629–34.
105. Guzick DS, Overstreet JW, Factor-Litvak P, Brazil CK, Nakajima ST,
Coutifaris C, et al. Sperm morphology, motility, and concentration in fertile and infertile men. N Engl J Med 2001;345:1388–93.
106. Buck Louis GM, Sundaram R, Schisterman EF, Sweeney A, Lynch CD, Kim S, Maisog JM, Gore-Langton R, Eisenberg ML, Chen Z. Semen quality and time to pregnancy: the Longitudinal Investigation of Fertility and the Environment Study.
Fertil Steril 2014;101:453-62.