נגישות

גיליון 56 - תזונה ופריון - פברואר 2019

תסמונת השחלות הפוליציסטיות - השלכות תזונתיות

הדס חרדון, דיאטנית קלינית, המרפאה לתזונה בתסמונת השחלות הפוליציסטיות, רמת אביב

תסמונת השחלות הפוליציסטיות  (Polycystic ovary syndrome-PCOS) היא הסיבה הנפוצה ביותר לאי פוריות בקרב נשים, וההפרעה המטבולית האנדוקרינית הנפוצה ביותר.
שינוי אורח חיים, דרך שינוי תזונה ופעילות גופנית מהווה חלק מרכזי בטיפול בראש ובראשונה לשיפור התסמינים בנשים עם שחלות פוליציסטיות - להסדרת המחזור והביוצים, אך גם שיפור תסמינים שנובעים מעודף אנדרוגנים ועקב כך מפחיתים את הסיכון למחלות לב, כלי דם וסוכרת סוג 2 בעתיד באותן נשים.
תסמונת השחלות הפוליציסטיות  (Polycystic ovary syndrome-PCOS) היא הסיבה הנפוצה ביותר לאי פוריות בקרב נשים, וההפרעה המטבולית האנדוקרינית הנפוצה ביותר  , . 
התסמונת באה לידי ביטוי לראשונה במהלך גיל ההתבגרות ומאופיינת בעיקר על ידי בעיות בביוץ והיפראנדרגוניזם (הורמוני מין זכריים גבוהים). בתחילה, נקראה התסמונת "תסמונת שטיין ולוונטל" על שם שני יהודים גינקולוגים, שתיארו אותה לראשונה ב 1935. השניים תיארו קבוצה של 7 נשים, שכולן עם העדר ביוצים ומבנה של שחלות פוליציסטיות. לחמש מתוכן היה שיעור יתר או אקנה, ולארבע נשים גם עודף משקל  . שלושת המאפיינים העיקריים של התסמונת הם עודף אנדרוגנים, בעיות בביוץ (כגון העדר מחזורים או מחזורים לא סדירים), ו/או מבנה של שחלות פוליציסטיות. 
פגישת קונצנזוס שנערכה ב 2003 בקרב מומחים ברוטרדם שבהולנד הציעה הגדרה לתסמונת, אשר לאחר מכן אומצה באופן נרחב:
קיום שניים משלושת התנאים הבאים מספיק לאישור האבחנה: 
1. חסר ביוץ או ביוץ מועט ונדיר  (Oligo or anovulation) 
2. היפראנדרוגניזם ביוכימי או קליני (בבדיקות מעבדה או במראה)
3. מבנה פוליציסטי (Polycystic) של השחלות בבדיקת על-שמע (US)
בנוסף, יש לשלול תסמונות בעלות מאפיינים דומים כמו  CAH (‏ (Congenital Adrenal Hyperplasia גידולים מפרישי אנדרוגנים ותסמונת קושינג (Cushing syndrome).
על מנת לדייק במתן האבחנה, לכל אחד משלושת הקריטריונים שלפיו מגדירים את התסמונת יש הגדרה מדויקת ורחבה:
 
חסר ביוץ או מיעוט ביוצים: ביוץ מתרחש בתדירות של יותר מפעם בשלושים וחמישה יום.
היפראנדרוגניזם: סימנים קליניים של היפראנדרוגניזם כוללים:  שעור יתר,  אקנה  ,התקרחות (עם תבנית גברית). מאפיינים ביוכימיים כוללים רמות מוגברות של Testosterone ‏Total ו Androstenedione,  ואינדקס אנדרוגני מוגבר (Free Androgen Index, FAI).
שחלות פוליציסטיות: המצאות של 12 או יותר זקיקים בגודל 2–9 מילימטרים באחת מהשחלות, ו/או נפח שחלה מוגבר (מעל ל-10 מיליליטרים). ספירת הזקיקים אינה בתוקף בנוכחות זקיק בגודל של יותר מ-9 מילימטרים  .
יש לציין שקיימים גם קריטריונים אחרים לאבחון התסמונת, אך "הקריטריונים של רוטרדם" הם כיום המקובלים ביותר. במתבגרות, מכיוון שלא נעשית בדיקת על שמע נרתיקית, ולכן לא ניתן לזהות בוודאות מבנה של שחלות פוליציסטיות,  האבחון הוא על סמך שילוב של שני הקריטריונים הבאים (ובמידה שנשללו תחלואות אחרות בעלות מאפיינים דומים):
1. מחזורים לא סדירים 
2. אנדרוגנים גבוהים (טסטוסטרון גבוה, שיעור יתר בינוני עד חמור, אקנה בינוני עד חמור).
לאבחון ב PCOS יש השלכות ארוכות טווח, החל בסיכון מוגבר לתסמונת מטבולית, סוכרת סוג 2, מחלות לב וכלי דם וכלה בסרטן האנדומטריום. אבחון וטיפול בגורמי סיכון אלה יפחית את הסיכון לתחלואה עתידית. לשם כך, בכל נערה מתבגרת עם תלונה עיקרית של שיעור יתר, אקנה שעמיד לטיפול, אי סדירות במחזור או השמנה, יש לשקול אבחון ל PCOS 1
הסיבה ל PCOS אינה ידועה. עדויות מחקריות מציעות שמדובר במקבץ של תכונות שמגיעות הן מהתורשה והן מגורמים תוך וחוץ רחמיים, כשתנגודת לאינסולין והשמנה נפוצות ביותר בקרב תכונות אלו.
מקור עודף האנדרוגן נובע בעיקרו מייצור מוגבר של אנדרוגן בשחלות, ועיקר התסמינים של התסמונת מיוחסים אליו, כגון: שיעור היתר, העדר ביוצים ושחלות פוליציסטיות. 
השכיחות של התסמונת בהתבסס על הקריטריונים של רוטרדם היא בין 8%-13% . 
מבחינה כלכלית, ההערכה היא שהעלות של אבחון וטיפול בבנות בגיל הפריון עם PCOS בארה"ב
(ללא עלות הטיפול בסיבוכי הריון)  היא בסביבות 4.36 מיליארד דולר.
 
הטיפול בתסמונת
לנשים עם שחלות פוליציסטיות יש מספר תסמינים שדורשים טיפול: כגון הפרעות בביוץ, היפראנדרגוניזם, בעיות פריון, וסיכון יתר למחלות מטבוליות כגון השמנה, תנגודת לאינסולין, דיסליפידמיה ואי סבילות לגלוקוז. 
הטיפול בתסמינים השונים לעתים משתנה לאורח חיי האישה בהתאם לתסמינים באותו הזמן.
מטרות הטיפול כוללות:
1. טיפול בתסמינים כתוצאה מאנדרוגנים גבוהים (שיעור יתר, אקנה, איבוד שיער קדמי)
2. טיפול בתסמינים מטבוליים, והפחתת הסיכון לסוכרת סוג 2 ומחלות לב וכלי דם
3. מניעה של שגשוג האנדומטריום וקרצינומה כתוצאה מהעדר ביוצים כרוני
4. השראת ביוץ לאלו שמעוניינות בהריון
5. אמצעי מניעה לנשים שלא מעוניינות בהריון 
במתבגרות הטיפול יהיה בעיקר אל מול התסמינים כגון דימומי מחזור ווסת שאינם תקינים כתוצאה ממחזורים לא סדירים, טיפול בהיפראנדרגוניזם בעיקר אקנה ושיעור יתר, טיפול בהשמנה ובתנגודת לאינסולין. 
האמצעים לטיפול בתסמונת הם טיפול תרופתי, טיפול כירורגי ושינוי אורח חיים. 

טיפולים תרופתיים
אמצעי מניעה - אמצעי מניעה המכילים אסטרוגן ופרוגסטין הם הטיפול התרופתי העיקרי להסדרת המחזור, ולטיפול באנדרוגנים הגבוהים. לעיתים במקום אמצעי מניעה נותנים פרוגסטין בלבד להשריית דימום מהרחם ולהפחתת הסיכון לשגשוג רירית הרחם. שגשוג רירית הרחם בתסמונת נובע מהעדר ביוץ שגורם לעלייה ברמת אסטרוגן ללא עלייה ברמות פרוגסטרון (הפרוגסטרון גורם לדימום ולהדקקות הרירית). 
טיפול באמצעי מניעה מומלץ כקו טיפול ראשוני לאי סדירות במחזור הווסת ולשמירה על רירית הרחם. גם הטיפול בשיעור יתר הוא באמצעות אמצעי מניעה. על פי הקווים המנחים של ארגון האנדוקרינולוגים לטיפול בשיעור יתר, אמצעי המניעה מומלצים כקו טיפול ראשוני. 
תרופות אנטיאנדרוגניות כגון spirinolactone משמשות כקו טיפול שניוני בשיעור יתר אבל הן טרטוגניות (גורמות נזק לעובר) ולכן לא יהיו בשימוש בזוג שמעוניין להיכנס להריון.
טיפול תרופתי בתנגודת לאינסולין ובסוכרת סוג 2 - מטפורמין מסדיר את מחזור הווסת 
ב  30%-50% מהנשים עם PCOS. יחד עם זאת, המטפורמין בניגוד לאמצעי המניעה, אינו הוכח בוודאות כמגן על רירית הרחם, ולכן הוא ניתן כקו שני בלבד לאחר כשלון אמצעי המניעה. תרופות כגון מטפורמין וגם רוזיגליטזון (אבנדיה) גם מפחיתות את רמות האינסולין וגם את ייצור האנדרוגנים. למרות ההתלהבות שהייתה בשימוש בתרופות אלו, מחקרים קליניים אינם תומכים יותר בגישה זו לנשים עם PCOS ללא סוכרת בעיקר עקב מיעוט מחקרים בהקשר זה.

טיפול כירורגי
מחקר שבדק את השפעתו של ניתוח בריאטרי כאסטרטגיה לירידה במשקל בנשים עם PCOS והשמנה חולנית עם BMI ממוצע של 50 ק"ג/מ2 , מצא שירידה במשקל בממוצע של כ 9±41 ק"ג, הסדירה את מחזורי הווסת, שיפרה תנגודת לאינסולין והיפראנדרגוניזם ואת מידת שיעור היתר  .

טיפול על ידי שינוי אורח חיים
כפי שציינתי, נשים עם PCOS נמצאות בסיכון מוגבר לתסמונת מטבולית, סוכרת סוג 2 ומחלות לב וכלי דם. אבחון וטיפול מוקדם בגורמי סיכון אלה יפחית את הסיכוי לתחלואה בעתיד. 
מאמר סקירה ומטה אנליזה שבדק האם הסיכון להפרעות מטבוליות קיים גם בנשים עם PCOS בעלות משקל תקין מצא, שבהשוואה לנשים ללא PCOS במשקל תקין, לנשים עם PCOS יש שכיחות גבוהה יותר של תנגודת לאינסולין, היפרטריגליצרידמיה, HDL  נמוך ותסמונת מטבולית. 7 
סיכון זה מאשר את ההנחה שקיימת חשיבות לשמירה על אורח חיים בריא גם בנשים רזות עם התסמונת שלכאורה נראה שאין להן צורך בכך יותר מאשר לכלל האוכלוסייה.

מניעה וטיפול בהשמנה
השמנה מחמירה את הסיבוכים המטבוליים הללו והיא קיימת בכ 50% מהנשים עם PCOS. 
עודף המשקל מחמיר את ההיפראינסולינמיה וכתוצאה מכך את ההפרעה ההורמונלית הבסיסית ואת ייצור האנדרוגנים  . 
מחקרה של A.M Clark  משנת 1998היה מחקר פורץ דרך בתחום השפעת התזונה ופעילות גופנית על הסדרת המחזור וכניסה להריון בנשים עם השמנת יתר ובעיית פוריות. במחקר זה השתתפו 87 נשים, כולן עם השמנת יתר חולנית ו כ 5 שנים של אי פוריות וכשלון של לפחות טיפול פוריות אחד. מעל 2/3 מהנשים אובחנו עם PCOS. נשים אלו גויסו לתוכנית בת חצי שנה של ירידה במשקל ללא כל טיפול תרופתי במקביל. התוכנית כללה מפגשים שבועיים של 3 שעות אחת לשבוע, כששעה אחת מתוכן נועדה לפעילות גופנית אירובית. השעתיים הנוספות הוקדשו למגוון נושאים הקשורים בשינוי אורח חיים.
מידת הירידה ב BMI הייתה כ 3.7 ק"ג/ מ2 . מתוך 67 הנשים שסיימו את המחקר, ל 60 חזרו ביוצים ספונטניים, 52 נשים נכנסו להריון ו 45 ילדו לידת חי. שיעור ההפלות שלהן ירד מ 75% ל 18%. גם העלות מול תועלת שנמדדה בתוכנית זו לעומת טיפולי הפוריות הראתה כדאיות גבוהה לתהליך  . תוצאות מחקר זה הוו אבן דרך לחשיבות שינוי אורח חיים כקו טיפול ראשוני בנשים עם עודף משקל בכלל ונשים עם PCOS בפרט לשיפור הפוריות.
מחקרים נוספים הראו שמספיקה ירידה של  5%-10% מהמשקל על מנת לשפר את תדירות הביוצים, את שיעורי ההשרשה, ושהירידה במשקל מפחיתה את שיעור ההפלות, ההיפרליפידמיה, ההיפרגליקמיה והתנגודת לאינסולין בנשים עם PCOS. בנוסף, ירידה במשקל עוזרת להפחית גם את רמות האנדרוגנים, ובמקרים מסוימים מביאה גם לשיפור בשיעור היתר  .
מאמר הסקירה של Moran  L. בדק את האפקטיביות של טיפול בשינוי אורח חיים על שיפור במדדים פוריותיים, אנתרופומטריים (משקל והרכב גוף) ומטבולים ב PCOS. מאמר הסקירה הסיק ששינוי אורח חיים שיפר את הרכב הגוף, הפחית את ההיפראנדרגוניזם ואת התנגודת לאינסולין. מסקנותיה של Moran  L. היו  שהטיפול דרך שינוי אורח חיים נמצא כבעל יחס עלות תועלת נמוך, ולכן מומלץ כגישה טיפולית ראשונית לטיפול בתסמונת בנשים עם עודף משקל, הן בהשוואה להתערבות כירורגית והן לעומת התערבויות תרופתיות. מאמר סקירה נוסף מצא ששינוי אורח חיים תרם גם להפחתת הסוכר בצום ולשיפור התנגודת לאינסולין  . 
מניעת עלייה במשקל חשובה במיוחד ב PCOS, מכיוון ששכיחות ההשמנה ועודף המשקל בקרב נשים אלו גבוהה מהשכיחות באוכלוסייה הכללית בכ 30% .8, 

הרכב התזונה
מרבית המחקרים שנעשו בהקשר של שינוי אורח חיים כטיפול ב PCOS התייחסו בעיקר להשפעת מידת הירידה במשקל על התסמינים השונים. מחקרים שבאו לאחר מכן בחנו מהו הרכב הדיאטה המומלץ ביותר לשיפור תסמיני PCOS. 
מטה אנליזה שכללה 137 נשים סקרה את השפעתם של 3 סוגי דיאטה שונים מ 5 מחקרים. דלת פחמימה (כ 40% פחמימה, 30% חלבון) ,בעלת אינדקס גליקמי נמוך, ותזונה עשירה בשומן חד בלתי רווי ( 17% מתוך 33% שומן בדיאטה) על מדדים אנתרופומטריים, פוריותיים מטבולים ופסיכולוגים בנשים עם PCOS ועודף משקל.
מסקנת המטה אנליזה הייתה שכל אחת משלושת הדיאטות שיפרה תסמינים שונים בתסמונת. 
תזונה עשירה בשומן חד בלתי רווי הביאה לירידה הכי טובה במשקל, הדיאטה עם אינדקס גליקמי נמוך שיפרה את מחזורי הווסת ואת מידת איכות החיים, ודיאטה דלת פחמימות הראתה שיפור בדיכאון ובמידת הביטחון העצמי. 
במרבית המחקרים, הירידה במשקל שיפרה את כל הביטויים של PCOS ללא קשר להרכב הדיאטה. מסקנת המחקר הייתה שלא הרכב הדיאטה הוא זה שמשנה אלא עצם הירידה במשקל על ידי הפחתה קלורית ובחירות מזון בריאות  . בנוסף נראה גם שייתכן שיש מקום לשילוב בין הדיאטות על מנת לקבל שיפור בתסמינים המגוונים.

תזמון ארוחות
ל 50% מנשים עם PCOS יש עודף משקל או השמנה10. אך מה לגבי ה 50% הנותרות בעלות המשקל התקין? האם שינוי אורח חיים מומלץ גם עבורן? 
מחקר נוסף, של קבוצה ישראלית של פרופ' דניאלה יעקובוביץ’ וקבוצתה חקר את נושא תזמון הארוחות והשפעתו על הסדרת מחזור הווסת בנשים רזות עם BMI  עד 25 ק"ג/מ2  עם PCOS.
המחקר נערך בנשים רזות דווקא מכיוון שההיפראינסולינמיה ותנגודת לאינסולין מופיעה ברב הנשים עם PCOS ללא קשר למשקלן. האינסולין משפיע ישירות על ייצור האנדרוגנים בשחלות, ומפחית את ייצור SHBG שקושר את הטסטוסטרון וגורם למחזור ווסת לא סדיר. הניסוי נערך במשך 12 שבועות, שבמהלכם צרכו הנשים 1,800 קלוריות ביום.  חצי מהנשים צרכו 980 קלוריות בבוקר, 640 קלוריות  בצהרים ו 190 קלוריות בערב, ואילו הנשים במחצית הנותרת צרכו 980 קלוריות בערב, 640 קלוריות בצהרים ו180 קלוריות בערב. הרכב הדיאטה כלל 42% חלבון, 28% פחמימה ו 30% שומן.
תזמון הארוחות (שעת האכילה מוגדרת) משפיע על המשקל, על התיאבון ועל התנגודת לאינסולין. בנשים עם שחלות פוליציסטיות קיימת הפרעה בשעון הביולוגי, שמשפיעה על ההפרשה ההורמונלית. שינוי כמות האכילה על ידי תזמון ארוחות מחזיר את השעון הביולוגי לתפקוד תקין, משפר את הרגישות   לאינסולין ואת ההפרשה ההורמונלית המשובשת בנשים אלו. ואכן, תוצאות המחקר הראו כי בקרב הנשים שאכלו את הארוחה הגדולה בבוקר, חלה ירידה של 8% ברמת הגלוקוז ובתנגודת לאינסולין. בקבוצת הערב לא חל כל שינוי. בנוסף, חלה ירידה של 50% ברמת הטסטוסטרון בקרב קבוצת ארוחת הבוקר, בעוד שבקבוצת הערב המדד לא השתנה. בקבוצת הבוקר הייתה גם עלייה דרמטית בשיעור הנשים שחוו ביוץ לעומת קבוצת הערב  

פעילות גופנית 
פעילות גופנית הוכחה כמעלה רגישות לאינסולין, ועל כן משפרת מדדים אנתרופומטריים ופוריותיים, ומורידה את הסיכון לסוכרת סוג 2 ולמחלות לב וכלי דם בנשים עם PCOS.
ההמלצות בנשים עם שחלות פוליציסטיות אינן שונות מההמלצות לאוכלוסייה הכללית למניעת עלייה במשקל ולשמירה על הבריאות. לנשים בגילאי 18-64 מומלצת פעילות אירובית בעצימות בינונית 
(הליכה מהירה, טיפוס או רכיבה על אופניים) של 150 דק' בשבוע או 75 דק' של פעילות בעצימות גבוהה (כגון ריצה או רכיבה מהירה) או שילוב שווה ערך של שניהם. יש לשלב גם פעילות לחיזוק שריר בימים שאינם עוקבים פעמיים בשבוע.
לירידה במשקל מומלץ לעשות פעילות גופנית  250 דק' בשבוע בעצימות בינונית או 150 דק' בעצימות גבוהה ופעמיים פעילות מחזקת שריר בימים לא עוקבים . 
במתבגרות מומלצת פעילות של 60 דק' ביום בעצימות בינונית עד גבוהה ופעילות מחזקת שריר לפחות 3 פעמים בשבוע  

ויטמינים מינרלים ותוספי תזונה
נשים רבות עם PCOS נוטלות ויטמינים ותוספי תזונה כדי לנסות ולהסדיר את המחזור. מחקר סקירה שסקר 24 מחקרים והשתתפו בו 1406 נשים בדק את ההשפעה של 7 תוספי תזונה ו 4 צמחי תבלין והשפעתם על הסדרת המחזור.
המכניזם האנדוקריני של פעילות ויטמינים וצמחי תבלין אלו עשוי לגרום לשיפור האיזון ההורמונלי בנשים עם PCOS ולעזור להסדיר את מחזור הווסת. הוויטמינים וצמחי התבלין  שנחקרו הם: אומגה 3, ויטמין D, ויטמין D +סידן, אינוזיטול, קומפלקס ויטמיני B, כרום ואבץ. צמחי התבלין הם : תה ירוק (Camellia sinensis), קינמון, קוהוש שחור (Cimicifuga racemose), נענע קרחת (Mentha spicata).
מתוך  כל אלו המדד של הסדרת המחזור כמטרה ראשונית נבדק ב- 4 מחקרים בלבד, ולא נמצא כל יתרון לתוסף כלשהו על פני פלסבו.  יחד עם זאת, כמטרה שניוניות של זמן לביוץ, שיעור ביוצים, היפראנדרגוניזם, יחס מותן ירך, כולסטרול וטריגליצרידים, היה שיפור משמעותי על ידי התוסף אינוזיטול (במינון של 2000 מ"ג). האינוזיטול (ויטמין 8B) משמש במערכת העברת האותות של אינסולין ולכן גורם להפחתת ייצור האנדרוגנים בתאי תקה שבשחלה ושיפור פרופיל הליפידים. בנוסף, הכולסטרול הכללי ירד משמעותית על ידי אומגה 3 (במינון של 4000 מ"ג)  .

לסיכום
בסקירה זו הוצגה ההשפעה של שינוי אורח חיים דרך שינוי תזונה ופעילות גופנית על שיפור התסמינים בנשים עם שחלות פוליציסטיות. בראש ובראשונה הסדרת המחזור והביוצים אך גם שיפור תסמינים שנובעים מעודף אנדרוגנים ועקב כך מפחיתים את הסיכון למחלות לב, כלי דם וסוכרת סוג 2 בעתיד באותן נשים.
הרציונל העומד מאחורי גישה זו היא השפעת האינסולין על ייצור מוגבר של אנדרוגנים שגורם להפרעה בביוצים, לבעיות פריון ולהפרעות המטבוליות.
ירידה במשקל, גם של 5%-10% בלבד, מומלצת להפחתה משמעותית בחומרת התסמינים הן הפוריותיים והן המטבוליים, ולכן מומלצת כקו טיפול ראשוני בנשים עם PCOS ועודף משקל.
המחקרים שסקרו את ההשפעה של הרכבי דיאטות שונות, אינדקס גליקמי נמוך, עשירה בחלבון ועשירה בשומן חד בלתי רווי,  על שיפור התסמינים, לא מצאו יתרון בולט בהרכב דיאטה זה או אחר בנשים עם עודף משקל, וסיכמו שיש להתאים לכל מטופלת את הדיאטה האפקטיבית ביותר עבורה. יחד עם זאת נראה שלכל דיאטה היה יתרון בולט משלה, ולכן ייתכן בהחלט שיש מקום לשלב בין ההרכבים הללו.
גם תזמון ארוחות ותזונה עשירה בחלבון משפיעים על הסדרת המחזור בנשים רזות והתוצאות נראות מבטיחות.  נראה גם שעקב הסיכון המוגבר למחלות לב, כלי דם וסוכרת גם בנשים רזות, קיימת חשיבות גם אצלן לאימוץ אורח חיים בריא למרות משקלן התקין. 
הפעילות הגופנית המומלצת בנשים עם שחלות פוליציסטיות זהה לזו של האוכלוסייה הכללית.
מדובר אם כן בתסמונת שהטיפול דרך שינוי אורח חיים הוא אבן דרך הכרחי הן מבחינת ההשפעות הבריאותיות החיוביות והן מבחינת יחס עלות תועלת לטיפול בתסמונת.
מסיבה זו קיימת חשיבות עליונה בהעלאת המודעות בקרב נשים עם PCOS מחד, ובקרב מטפלים מאידך, ליישם ולהמליץ על גישה זו.


מקורות

  https://www.uptodate.com/contents/definition-clinical-features-and-differential-diagnosis-of-polycystic-ovary-syndrome-in-adolescents?search=pcos&source=search_result&selectedTitle=4~150&usage_type=default&display_rank=4

  https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-and-genetics-of-the-polycystic-ovary-syndrome-in-adults?search=pcos%20epidemiology&source=search_result&selectedTitle=1~150&usage_type=default&display_rank=1

  Short, R. V., & London, D. R. (1961). Defective biosynthesis of ovarian steroids in the Stein-Leventhal syndrome. British Medical Journal, 1(5241), 1724.‏
 https://www.wikirefua.org.il/w/index.php/%D7%AA%D7%A1%D7%9E%D7%95%D7%A0%D7%AA_%D7%94%D7%A9%D7%97%D7%9C%D7%95%D7%AA_%D7%94%D7%A4%D7%95%D7%9C%D7%99%D7%A6%D7%99%D7%A1%D7%98%D7%99%D7%95%D7%AA_-_%D7%A0%D7%99%D7%99%D7%A8_%D7%A2%D7%9E%D7%93%D7%94_-_Polycystic_Ovary_Syndrome 


  Broekmans, F. J., Knauff, E. A. H., Valkenburg, O., Laven, J. S., Eijkemans, M. J., & Fauser, B. C. J. M. (2006). PCOS according to the Rotterdam consensus criteria: change in prevalence among WHO‐II anovulation and association with metabolic factors. BJOG: An International Journal of Obstetrics & Gynaecology, 113(10), 1210-1217.‏
  Hallajzadeh, J., Khoramdad, M., Karamzad, N., Almasi-Hashiani, A., Janati, A., Ayubi, E., ... & Safiri, S. (2018). Metabolic syndrome and its components among women with polycystic ovary syndrome: a systematic review and meta-analysis. Journal of cardiovascular and thoracic research, 10(2), 56.‏
  https://www.uptodate.com/contents/treatment-of-polycystic-ovary-syndrome-in-adults?search=pcos%20treatment%20adult&source=search_result&selectedTitle=1~150&usage_type=default&display_rank=1

7Zhu, S., Zhang, B., Jiang, X., Li, Z., Zhao, S., Cui, L., & Chen, Z. J. (2019). Metabolic disturbances in non-obese women with polycystic ovary syndrome: a systematic review and meta-analysis. Fertility and Sterility, 111(1), 168-177.‏

  Moran, L. J., Hutchison, S. K., Norman, R. J., & Teede, H. J. (2011). Lifestyle changes in women with polycystic ovary syndrome. The Cochrane Library.‏
  Clark, A. M., Thornley, B., Tomlinson, L., Galletley, C., & Norman, R. J. (1998). Weight loss in obese infertile women results in improvement in reproductive outcome for all forms of fertility treatment. Human Reproduction (Oxford, England), 13(6), 1502-1505.‏
  Hoeger, K. M. (2007). Obesity and lifestyle management in polycystic ovary syndrome. Clinical obstetrics and gynecology, 50(1), 277-294.‏
  Domecq, J. P., Prutsky, G., Mullan, R. J., Hazem, A., Sundaresh, V., Elamin, M. B., ... & Erwin, P. (2013). Lifestyle modification programs in polycystic ovary syndrome: systematic review and meta-analysis. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 98(12), 4655-4663.‏
  https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/obesity-and-overweight

  Moran, L. J., Ko, H., Misso, M., Marsh, K., Noakes, M., Talbot, M., ... & Teede, H. J. (2013). Dietary composition in the treatment of polycystic ovary syndrome: a systematic review to inform evidence-based guidelines. Journal of the Academy of Nutrition and Dietetics, 113(4), 520-545.‏
  Jakubowicz, D., Barnea, M., Wainstein, J., & Froy, O. (2013). Effects of caloric intake timing on insulin resistance and hyperandrogenism in lean women with polycystic ovary syndrome. Clinical Science, 125(9), 423-432.‏
  Teede, H. J., Misso, M. L., Costello, M. F., Dokras, A., Laven, J., Moran, L., ... & Norman, R. J. (2018). Recommendations from the international evidence-based guideline for the assessment and management of polycystic ovary syndrome. Human Reproduction, 33(9), 1602-1618.‏
  Arentz, S., Smith, C. A., Abbott, J., & Bensoussan, A. (2017). Nutritional supplements and herbal medicines for women with polycystic ovary syndrome; a systematic review and meta-analysis. BMC complementary and alternative medicine, 17(1), 500.‏