נגישות

גיליון 60 - תזונה ומערכת החיסון - ינואר 2021

גורמים המשפיעים על מערכת החיסון ותגובותיה

ארד דותן (1), יהודה שינפלד (1,2,3)
1 המכון למחלות אוטואימוניות ע״ש זבלודוביץ
2 הפקולטה לרפואה ע״ש סאקלר, אוניברסיטה תל אביב
3 הקתדרה ע"ש לאורה שוורץ-קיפ לחקר מחלות אוטואימוניות, הפקולטה לרפואת סאקלר, אוניברסיטת תל אביב


מערכת החיסון מורכבת מתאים רבים בעלי תפקידים מגוונים, המשתפים פעולה למען מטרה אחת – להגן על גופנו. מערכת החיסון פועלת ללא הפסקה כדי להגן על איברינו מפני זיהומים, כגון: חיידקים, נגיפים, טפילים ופטריות, וכן פועלת למניעת התפתחות תאים סרטניים ובנטרול חומרים זרים. באופן תקין יש למערכת החיסון יכולת להבדיל בין גורמים עצמיים לגורמים זרים, וכך היא מסוגלת לכוון את יכולותיה ההרסניות רק כנגד אותם גורמים זרים ותאים עצמיים שעברו מוטציות חריגות, יכולות הכרחיות לקיום אורך חיים בריא. מערכת החיסון מושפעת בגורמים רבים, כאשר נהוג לסווגם לשלוש קבוצות מרכזיות: גורמים סביבתיים, תורשתיים והורמונליים. קיים ספקטרום רחב של גורמים סביבתיים המשפיעים על מערכת החיסון, מבניהם חומרים זרים, כגון שתלי סיליקון, וכמו כן נגיפים שונים, כנגיף ה-COVID-19. יחד עם הגורמים סביבתיים, חשוב לציין את הגורמים ההורמונליים, אשר מהווים מרכיב חשוב בהבדלים באופייה השונה של המערכת בין גברים ונשים. באופן כללי, לנשים יש מערכת חיסון חזקה ותוקפנית יותר מזו שיש לגברים, המובילה ליכולת התמודדות טובה יותר כנגד זיהומים, אך גם לעלייה בהיארעות של מחלות אוטואימוניות. גורם משמעותי נוסף המשפיע רבות על מערכת החיסון הינו ויטמין D, אשר הוכח כגורם מגן בפני זיהומים רבים, כמו כן בפני נגיף ה-COVID-19 היוצר משבר בריאותי עולמי. במערכות ואיברי גוף האדם מתרחשים שינויים בהתאם לשלבי ההתבגרות לאורך החיים, אשר שכמובן תקפים גם למערכת החיסון. שינויים רבים מתרחשים בנשים במהלך ההיריון, זאת על מנת להתאים את מערכת החיסון לצרכים המיוחדים של נשיאת עובר. בנוסף, במהלך ההזדקנות קיימת הפחתה ביכולת של מערכת החיסון לתפקד באופן מיטבי, אשר המובילה לירידה מתמדת ביכולתה להתמודד עם זיהומים, ירידה בתגובתה לחיסונים, עלייה בהעראות מחלות סרטניות ומחלות דלקתיות כרוניות. קיימת חשיבות רבה בהבנת השינויים המתרחשים במערכת החיסון ובגורמים המובילים להם, על מנת לשפר את יכולת התמודדותנו כנגד הסכנות האפשריות.

מערכת החיסון מורכבת מכמות עצומה של תאים בעלי תפקידים מגוונים המפוזרים בכל גופנו במטרה משותפת – להגן מפני גורמים מזיקים. לצד התקופה המאתגרת בה העולם כולו מתמודד עם משבר בריאותי, במאמר זה נדון בגורמים המשפיעים על תפקודה של מערכת החיסון. נפרט על השינויים החלים במערכת החיסון במהלך ההיריון ועל מנגנונים הנועדו להגן על תינוקות בחודשיהם הראשונים לחיים. בנוסף לכך, כיצד מערכת החיסון משתנה לאורך השנים ובפרט על מנגנונים המובילים להיחלשותה בגיל השלישי. באופן מעניין, מערכת החיסון של נשים חזקה מזו של גברים; במאמר זה נדון על ההבדלים המובילים להבדלים אלו והשלכותיהם, יחד עם ההשלכות החיסוניות של תלי הסיליקון בנשים. נושא מעניין נוסף בו נדון הוא ההשפעה החיובית של ויטמין D על מערכת החיסון, המסייע לאיזון התגובה החיסונים ומתפקד כגורם מגן מפני נגיפים רבים, ביניהם נגיף ה-COVID-19.
 
השפעת הריון על מערכת החיסון
מאפיינים רבים של מערכת החיסון משתנים בנשים בהריון, כתוצאה מהשינויים המהותיים המתרחשים בגופן. יש מספר סיבות המצריכות שינויים אלו במערכת החיסון: ראשית, מבחינת מערכת החיסון העובר מהווה ״גוף זר״ בגוף האם, ולכן קיימים מנגנונים, שתפקידם להגביל את המערכת החיסונית, על מנת למנוע פגיעה בעובר. שנית, יחד עם הצורך להגבלת מערכת החיסון, עליה גם להגן על העובר מפני זיהומים. 
המידע התורשתי של עוברים מכיל 50 אחוזים מה DNA האימהי ו 50 אחוזים  מה DNA האבהי, לפיכך העובר מייצר חלבונים רבים שמערכת החיסון האימהית לא נתקלה בהם מעולם. על מנת להתמודד עם בעיה זו, מערכת החיסון עוברת שינויים מווסתים (רגולטורים), הגורמים לה להגן על העובר, ולא להתייחס אליו כרקמה זרה, בדומה לצורה בה מתייחסת המערכת להשתלת איבר שאינו זהה מבחינה תורשתית (1). למעשה, ברקמת הדיצידואה (decidua), חלק מהרכב הרחם בהריון ומהווה רקמה חשובה להתפתחות העובר, נמצאים תאים רבים השייכים למערכת החיסון, כגון: מאקרופאגים (macrophages), תאים הורגים טבעיים (natural killer cells) ותאי T מווסתים (regulatory T cells) (1). תאי מערכת החיסון אינם עוברים דיכוי – זהו מיתוס. למעשה ההפך הוא הנכון, שכן לצד מערכת חיסון אשר עוברת שינויים רבים, המערכת נשארת פעילה עד מאוד. מבחינה אבולוציונית, טענה זו הגיונית, מפני שתהליך ההיריון הוא המפתח להתרבות המין האנושי, ועל כן על מערכת החיסון להשתמש בכל יכולותיה לשמור ולהגן על העובר ועל האם, אשר נושאת אותו. 
בנוסף, היבט חשוב באימונולוגיה של תהליך ההיריון הוא השליה. השליה בעלת תפקידים חיסוניים רבים, אשר אחד הבולטים שבהם הוא העברת נוגדני IgG לעובר. השליה, באופן טבעי, מהווה מחסום בין האם לעובר, אשר אינו מאפשר למולקולות הגדולות מ-500 דלטון (Da) לעבור. לפיכך, מחזור הדם של האם והעובר מופרדים באופן מלא, בין היתר כדי למנוע חדירה של תאי מערכת החיסון של האם לרקמות העובר, וכתוצאה מכך לגרום להן פגיעה. מחסומי השיליה מאפשרים רק למולקולות קטנות לעבור, כגון: חמצן, פחמן דו חמצני, אלקטרוליטים וחומצות אמינו, לעומת מולקולות גדולות יותר הנחסמות. אולם, לחסימה זו יש יוצאים מן הכלל; נוגדני ה-IgG בעלי משקל מולקולרי אדיר של כ-160,000 Da מועברים ממחזור הדם האימהי למחזור הדם העוברי, למרות שגודלם גדול פי כ-320 מסף הגודל לפעפוע (דיפוזיה) טבעי בין מחזורי הדם. העברה זו של נוגדנים מתרחשת בזכות מובילים (transporters) ספציפיים לנוגדני IgG, המעבירים באופן פעיל וספציפי מולקולות גדולות אלו ממחזור הדם האימהי למחזור הדם העוברי. כך למעשה, נוגדנים ספציפיים אלו מסייעים לעובר להתמודד כנגד זיהומים שונים בחודשים הראשונים לחייו (2). 
 
הבדלים בתפקודה של מערכת החיסון בין גברים לנשים
באופן כללי, לנשים יש מערכת חיסון חזקה ותוקפנית יותר מזו שיש לגברים (3). כצפוי, לתוקפנות מערכת החיסון יש יתרון כנגד פתוגנים שונים, אך החיסרון הוא שנשים נוטות ללקות בשכיחות גבוהה יותר במחלות אוטואימוניות מאשר גברים (3). מחלות אוטואימוניות בולטות בנטייתן המגדרית כוללות: זאבת אדמנתית מערכתית, טרשת העור (סקלרודרמה), תסמונת סיוגרן ומחלה אוטואימונית של בלוטת התריס, בהן היחס בין גברים לנשים הוא 7:1-10:1 (3). הנטייה המגדרית של רמת תוקפנות מערכת החיסון והשלכותיה מיוחסת למספר רב של גורמים, ביניהם סביבתיים ותורשתיים. 
עם זאת כשדנים על אותה נטייה מגדרית חשוב לפתוח את השיח בהשפעת הורמונים על מערכת החיסון, מפני שלהורמוני המין תפקיד משמעותי בוויסות התגובה החיסונית. כל תאי מערכת החיסון מבטאים קולטנים להורמוני המין (3). הורמונים אלו משפיעים על מידת התוקפנות של מערכת החיסון כלפי אנטיגנים שונים, וכיוצא מזה על התפתחות מחלות אוטואימוניות (3). נמצא שההורמונים אסטרוגן ופרולקטין מובילים להגברת התגובה של מערכת החיסון, לעומת טסטוסטרון ופרוגסטרון המפחיתים את התוקפנות החיסונית (4). לנשים יש מצד אחד ריכוזים גבוהים יותר של אסטרוגן ופרולקטין, ומצד שני ריכוזים נמוכים של טסטוסטרון לעומת גברים. לפיכך, אין זו הפתעה, שהורמונים אלו מהווים חלק מהגורמים שהופכים את מערכת החיסון הנשית לעליונה מזו של גברים. נתונים אלו מסבירים מדוע היארעות מקרי התמותה מזיהום נגיף ה-COVID-19 יותר גבוהה בגברים לעומת נשים, 40 אחוזים לעומת 60 אחוזים, בהתאמה, מכלל מקרי התמותה (5). ממצאים אלו נכונים בכל המדינות בהן היו נתונים זמינים בעת כתיבת המאמר, כאשר ההבדלים הגדולים ביותר נצפו ברפובליקה הדומיניקנית, הולנד, דנמרק והפיליפינים ביחס של 2.8, 2.1, 1.9 ו-1.8 בהתאמה (5). 
 
השפעת הגיל על מערכת החיסון
במהלך ההזדקנות מתרחשים שינויים רבים במערכת החיסון, המובילים לירידה מתמדת ביכולתה להתמודד עם זיהומים, ירידה בתגובתה לחיסונים, עלייה בהעראות מחלות סרטניות ומחלות דלקתיות כרוניות (6-8). מבחינה אבולוציונית, לפני מספר מאות שנים תוחלת החיים של בני אדם הייתה קצרה בעשרות שנים לעומת אורך חיינו כיום. לפיכך, יש הטוענים שמערכת החיסון לא נועדה לתפקד כראוי בגילאים כה מבוגרים, כפי שרבים מגיעים אליהם כיום. בנוסף, יש גם הטוענים שהפרעות בתפקוד מערכת החיסון בגיל מבוגר עלולות לנבוע החמרה ביכולותיה להבדיל בין הרכיבים העצמאיים ורכיבים זרים, וכתוצאה מכך עלולות להתפרץ מחלות אופייניות, כגון: דלקות כרוניות של מפרקים (6). השינויים המתרחשים במערכת החיסון עם השנים עד ההזדקנות, שמובילים לירידה ביעילותה, אינם מובנים עד סופם, אך חלקם כן מוכרים ועליהם נפרט כעת.

שינויים במערכת החיסון הנרכשת  
תאי הגזע ההמטופואטים Hematopoietic stem cells – HSCs)) אחראיים על המשך יצירת תאי מיאלדואים (Myeloid) ולימפואידים (Lymphoid), אשר משתייכים למערכת החיסון מלידה, ולמערכת החיסון הנרכשת בהתאמה. במהלך ההזדקנות, נראה שתאי הגזע נוטים להתמיין יותר לכיוון התאים המיאלדואים, לעומת התאים הלימפואידים, וכתוצאה ניתן לזהות ירידה בתאי מערכת החיסון הנרכשת: תאי לימפוציטים מסוגי B ו-T. באופן כללי, תאי ה-B אחראיים על חיסון עקיף של מזהמים באמצעות ייצור נוגדנים, לעומת תאי ה-T שאחראיים לתגובה חיסונים ישירה. נמצאו שינויים רבים המתרחשים בתתי הסוגים של תאי ה-T ותאי ה-B לאורך ההזדקנות, כגון ירידה בהתחלקות תאי הפלסמה (תת סוג של תא ה-B האחראי על ייצור נוגדנים) המובילה לירידה בכמות הנוגדנים המיוצרים ובזיקתם (affinity) לאנטיגן המטרה. שינוי זה מסביר את הירידה ביעילות החיסונים באנשים מבוגרים לעומת צעירים. נוגדנים מהווים דרך התמודדות חשובה עם מזהמים שונים, כך החמרה ביכולת הייצור של נוגדנים איכותיים מורידה את יכולת ההגנה של מערכת החיסון מפני אותם מזהמים. תאי T מיוצרים במח העצם, בדומה לכל תאי מערכת החיסון, ולאחר מכן יוצאים לזרם הדם ומתמקמים להתמיינות נוספת בבלוטת ההרת (התימוס). כמותם של תאי T, בדומה לתאי B, יורדת גם היא, זאת כתוצאה מהתנוונות של בלוטת ההרת עם השנים (7,6).

שינויים במערכת החיסון המולדת  
המחסום הראשוני של גוף האדם כנגד זיהומים הוא רקמת העור ורקמות ריריות. תהליך ההתחדשות של תאי העור פוחת עם הגיל, כמו כן גם החיבורים המבניים בין תאי הרקמה, אשר חשובים למניעת חדירה של מזהמים, הולכים ונחלשים. ברקמות ריריות, בהן הפרשת חומר רירי יחד עם נוגדנים מסוג IgA חשובה למניעת חדירה של מזהמים, נמצא שהפרשת נוגדנים עולה עד שנות ה-60 לחיים, ולאחר מכן קיימת ירידה מסוימת. תאי ה- natural killer (NK) , המשתייכים למערכת החיסון מלידה, וחשובים לחיסול תאים שלא מבטאים על גביהם את קולטני ה-MHC class I, עולים במספרם עם ההזדקנות.  עם זאת, נמצא שמספר תאי ה-NK לא נמצא בהתאמה לעלייה בסך הפעילות של תאים אלו, ולפיכך יש הסבורים שעלייה זו מתרחשת כמנגנון פיצוי לירידה בפעילות אותם תאים. קיימים שינויים בתפקוד בתאים נוספים, אך עם זאת השפעת רובם על תפקוד מערכת החיסון עדיין לא ברורה במלואה (6). 
שינוי משמעותי נוסף התלוי בגיל הוא העלייה המתמדת לאורך השנים של המצב הדלקתי הכרוני בגוף, המתבטא ברמות ציטוקינים וסמנים דלקתיים, כגון: IL 1, IL 6, TNF alpha. אותה עלייה במצב דלקתי כרוני נמצאת בקשר חיובי עם מחלות שונות כגון: טרשת עורקים, אלצהיימר וסוכרת מסוג 2 (6). 
אנו למדים שהירידה ביכולתה של מערכת החיסון להתמודד עם זיהומים, ירידה בתגובתה לחיסונים, עלייה בהיארעות מחלות סרטניות ומחלות דלקתיות כרוניות בפרטים מבוגרים נגרמת כתוצאה משינויים רבים ומורכבים במערכת החיסון (6-8). 
 
השפעת שתלי סיליקון על מערכת החיסון
גורמים סביבתיים הם גם בעלי השפעה חשובה על מערכת החיסון, שכן חלק אינטגרלי ממערכת החיסון הוא להתאים את עצמה לסביבתנו, ולפעול כנגד יסודות זרים העלולים לגרום נזק לגופנו. גמישות זו של מערכת החיסון הכרחית לקיומנו. גורמים סביבתיים המשפיעים על מערכת החיסון מגוונים מאוד, מאחר שלמעשה כל רכיב שאיננו מגופנו עשוי להיות מזוהה על ידי מערכת החיסון, ולעורר תגובה חיסונית כנגדו. דוגמה לגורם סביבתי העלול להשרות מחלה אוטואימונית הוא הסיליקון המושתל בשדי נשים (10,9). בבדיקת קבוצתנו נסקרו 24,651 נשים שעברו השתלת סיליקון בשדיים לעומת קבוצת בקרה של 98,604 נשים שלא עברו השתלת סיליקון. במחקר זה נבדק ההבדל בשכיחות מחלות אוטואימוניות בין הקבוצות, ונמצא שבנשים שעברו השתלת סיליקון בשדיים נרשמה שכיחות גבוה יותר ב-22 אחוזים מאשר בנשים שלא עברו השתלת סיליקון - OR=1.22 (10). כאשר בחנו את השכיחות של מחלות ספציפיות, המתפתחות אצל נשים עם שתלי סיליקון בשדיים, נמצא שלאותן נשים קיים סיכון כמעט כפול לחלות בסרקואידוזיס לעומת האוכלוסייה הכללית OR=1.98, וכן במחלות אוטואימוניות נוספות כטרשת נפוצה, זאבת אדמנתית מערכתית (SLE) ואחרות (10). העלייה המשמעותית בשכיחות של מחלות אוטואימוניות אצל נשים שעברו השתלת סיליקון בשדיים מוסברת על ידי תסמונת אוטואימונית הנגרמת על ידי ממריצים (אדג'ובנטים - (autoimmune syndrome induced by adjuvants - ASIA), שמשמעותה היא גירוי-יתר של מערכת החיסון כתגובה לאדג׳ובנט (9). במקרה זה, שתל הסיליקון מתפקד כאדג׳ובנט, המגרה את מערכת החיסון ולעיתים מצליח להוציא אותה מאיזון, מצב המתבטא כמחלה אוטואימונית (9). 
 
השפעת ויטמין D על מערכת החיסון
 ויטמין D הוא מולקולה מסיסה בשמן המשתתפת במגוון תהליכים בגופנו. הוויטמין הוא הורמון המשפיע על מערכות רבות בגופנו, ובין היתר גם על מערכת החיסון, אך נוכחותו תלויה בגורמים סביבתיים. אנו צורכים ויטמין D דרך מזון, אך כחמישה אחוזים בלבד מסך כל הוויטמין בגופנו נצרך בצורה זו. לצד תשעים וחמישה האחוזים הנותרים מיוצרים על ידי תאי העור כמולקולה בשם: 7-dehydrocholesterol, המומרת ל-D3 (Cholecalciferol) באמצעות קרינה על-סגול באורך גל B (ultra-violet/UV-B) מאור השמש. לאחר יצירת מולקולת D3 בעור, המולקולה צריכה לעבור עוד שני תהליכי הידרוקסילציה: הראשון מתרחש בכבד והשני בכליות, ובכך הופכת לוויטמין D פעיל. לפיכך, תהליך ייצור ויטמין ה-D בגוף האדם צורך מרכיב סביבתי הכרחי: קרינת UV-B, זאת במידה ואיננו נוטלים בתדירות יומית או שבועית תוספי מזון מלאכותיים, המכילים כמויות גבוהות של ויטמין D (11). 
לוויטמין D תפקידים חשוב רבים בעוד מגוון רחב של תהליכים בגוף האדם, כך שלמחסור בוויטמין יש השפעות רחבות היקף. למעשה, קולטנים תאיים לוויטמין D זוהו במגוון רחב של תאים במערכות שונות בגופנו, כגון: במערכת הנשימה, במערכת הרבייה, בבלוטות אנדוקריניות, בעור, במוח, בשרירים משורטטים ובמערכת החיסון (12). יתרה מכך, מספר רקמות ותאים אלו אף מייצרים את האנזים 1-α-hydroxylase, המבצע את ההידרוקסילציה השנייה, לצד זו שמתרחשת בכליות, המובילה ליצירת ויטמין D פעיל. נמצא שוויטמין D משפיע באופן עקיף, או ישיר, על יותר מ-200 גנים שונים, הכוללים ביניהם כאלו המווסתים חלוקה תאית, התמיינות תאית, אפופטוזיס והיווצרות כלי דם חדשים. לפיכך, אין זו הפתעה שחוסר בוויטמין D תורם למגוון רחב של מחלות. במחקרים אפידמיולוגיים נמצא, שבפרטים עם מחסור בוויטמין D קיימת היארעות גבוהה יותר ללקות במחלת הסרטן מסוגים שונים, במחלות הקשורות לצפיפות עצם נמוכה, באלצהיימר, במקרי נפילות בפרטים מבוגרים, ועוד רבים. קיימת חשיבות רבה בהערכת הסיכוי של מחסור בוויטמין D לאור הערכות אפידמיולוגיות, המצביעות על כ-1 מיליארד בני אדם בעולם, הלוקים בחוסר של הוויטמין (13).  
ויטמין D נמצא גם כגורם משמעותי, המשפיע על  תפקוד תאי מערכת החיסון השונים, כגון: מאקרופאגים, תאים דנדריטים, תאי T ותאי B. תאים אלו מבטאים קולטנים לוויטמין D בכמויות משתנות, המשפיעות על אופי הפעולה שלהם. בנוסף, חלק מתאי מערכת החיסון אף מסוגלים ליצר את האנזים 1-α-hydroxylase, היכול להפיק ויטמין D פעיל, התורם לוויסות של התגובה החיסונית (12). הפרשת ציטוקינים, מולקולות קטנות המופרשות על ידי תאי מערכת החיסון כאמצעי תקשורת בין תאית, מושפעת מריכוזי ויטמין D. כך לדוגמה, הוצגו ממצאים המעידים על ירידה בהפרשת אינטרפרון-גמא (IFN-γ) ו-IL17 על ידי תאי Th17 כתגובה לוויטמין D. יחד עם זאת, נצפתה ירידה בהפרשת ציטוקינים דלקתיים כגון:IL-1, IL-6, IL-8, IL-12  ו-TNFα על ידי מונוציטים, והפחתה בהפרשת אינטרפרון (IFN) על ידי תאים דנדריטים. בנוסף, ויטמין D משפיע על התמיינות תאי T, כך שמוביל למעבר משולטנות (דומיננטיות) של תאי Th1, אשר מעודדים תגובה תאית , לשולטנות של תאי Th2, אשר מעודדים תגובה הומורלית, כמו כן ירידה בהתמיינות לתאי Th17 המעודדים תהליכים דלקתיים (14). 
השינויים שתיארנו בנוגע לתהליכים תאיים, המושפעים מוויטמין D, גורמים לשינויים בתפקודה של כלל המערכת ותגובותיה כלפי גירויים. נמצא, שמחסור בוויטמין D תורם לעלייה בהיארעות מגוון מחלות אוטואימוניות, כגון: טרשת נפוצה (MS), טרשת רב-מערכתית, דלקות אוטואימוניות של בלוטת התריס, תסמונת הנוגדנים האנטי-פוספוליפידים (APS) דלקת מפרקים שגרונתית (RA), דלקת מפרקים ניוונית, סוכרת מסוג 1 ועוד (14). יתרה מכך נמצא, שחומרת המחסור בוויטמין D נמצאת בקשר מובהק לדרגת חומרת מחלות אוטואימוניות מסוימות (14). מחלה המדגימה עקרונות אלו היא זאבת אדמנתית מערכתית (SLE), אשר בפרטים עם מחסור בוויטמין D קיימת היארעות גבוה יותר להתפתחות המחלה, ויתרה מכך נוטים להתלקחויות רבות יותר יחד עם חומרת מחלה קשה יותר (12-16). 
בנוסף לקשר הקיים בין ויטמין D למחלות אוטואימוניות, מערכת החיסון מתפקדת באופן מוצלח יותר כנגד זיהומים חיידקיים ונגיפיים בפרטים עם רמות ויטמין תקינות. במאמר שהתפרסם בעיתון -British medical journal, הוצג מחקר גדול בו הושוו שתי קבוצות של פרטים שלקו בחוסר בוויטמין D, כאשר המטופלים באחת מן הקבוצות קיבלו טיפול בוויטמין לעומת השנייה. נמצא שמטופלים שקיבלו מינון יומי או שבועי של ויטמין D לקו ב-70 אחוזים פחות בזיהומים בריאות מאשר המטופלים שלא קיבלו ויטמין D (OR=0.3) (11). לצד השפעה מרשימה זו של נטילת ויטמין D, היה חשש לתופעות לוואי כתוצאה מנטילת ויטמין D, כגון: היווצרות אבני כליות או חוסר איזון של ריכוז הסידן בדם. עם זאת לא זוהו יותר השפעות שליליות בקבוצת המטופלים שנטלה טיפול בוויטמין D על פי ההנחיות הרפואיות, ביחס לקבוצה שלא נטלה את הטיפול (11). למעשה, הרעלה על ידי ויטמין D היא אירוע נדיר ביותר אשר מתרחש בנטילת מינונים יוצאי דופן של כ-50,000 IU ומעלה (11). 
דוגמה מוכרת נוספת להשפעת ויטמין D  על וויסות התגובה החיסונית כנגד זיהום היא התפקוד של מאקרופאגים כנגד חיידק השחפת כתלות ברמות הוויטמין. בחשיפת מונוציטים ומאקרופאגים ליפופוליסכריד Llipopolysaccharide – LPS) או לחיידק השחפת, נצפה עלייה בביטוי קולטנים לוויטמין D יחד עם עלייה ביצור אנזים ה-1-α-hydroxylase. שינויים אלו מובילים לייצור מוגבר של קטליצידין (Cathelicidin), הידוע גם בתור LL-37 ו-Human β-defensin-2 (HBD-2), פפטיד המסוגל לחסל את חיידק השחפת ומזהמים נוספים כתלות בזמינות ויטמין D (18,17). אותם מונוציטים ומאקרופאגים מפחיתים את ייצור פפטיד הקטליצידין, כאשר ריכוזו של 25-hydroxyvitamin D יורד מתחת ל-20 ng/mL, מצב הפוגע בתגובה החיסונית כנגד חיידק השחפת (11). בנוסף, ויטמין D מגביר ייצור והפרשה של פפטידים אנטי-מיקרוביאליים Antimicrobial peptides - AMPs)) נוספים על ידי תאי מערכת החיסון (18,17).  השפעה זו על התגובה החיסונית עשויה להסביר מדוע פרטים עם צבע עוד כהה, הלוקים לעיתים קרובות יותר ברמות ויטמין D נמוכות, לוקים גם בזיהום חיידק השחפת באופן יותר חמור לעומת פרטים עם צבע עור בהיר (11).

השפעת ויטמין D על זיהום בנגיף ה-COVID-19 
נגיף ה-COVID-19 מוביל את העולם למצב חירום בריאותי, כלכלי וחברתי. נגיף ה-COVID-19 הוא נגיף RNA חד גדילי, השייך למשפחת נגיפי הקורונה, בדומה לנגיף ה- SARS‐CoV ונגיף ה- MERS‐CoV, שהובילו למצב חירום בריאותי ב-2003 וב-2012 בהתאמה. קיימים גורמי סיכון רבים, המעלים את הסיכון למחלה קשה כתוצאה מזיהום ה-COVID-19, כגון: גיל מבוגר, לחץ דם גבוה, סוכרת, מחלות לב, מחלות ריאה, מחלות כליות וגורמים נוספים. לגורמי סיכון אלו גם מתווספים חוסר בוויטמינים, ובפרט מחסור בוויטמין D (19). לאור חשיבותו הרבה של ויטמין D על מערכת החיסון, ותגובת כלפי מזהמים שונים, ויטמין זה מקבל תשומת לב רבה בקרב חוקרים ורופאים מסביב לעולם.  
מחקר מטא אנליזה, בו נסקרו 27 מחקרים שעסקו בנושא, מצא שבקרב פרטים עם זיהום נגיף ה- COVID-19, אלו עם חוסר בוויטמין D היו בסיכון גבוה ב-64 אחוזים לחלות במצב קשה, לעומת פרטים עם ערכי ויטמין D תקינים (OR=1.64) (20). לפיכך, כותבי המאמר טוענים, שקיים קשר ישיר בין מחסור בוויטמין D לבין דרגת מחלה קשה של זיהום COVID-19. מחקר גדול שבו נסקרו 191,779 מטופלים אמריקנים בעלי נתונים עדכניים על ערכי ויטמין D מצא ש-39,190 מטופלים בעלי ערכי ויטמין נמוכים מ- 20 ng/mL היו בסיכון גבוה יותר להדבקות בנגיף ה-COVID-19 לעומת 27,870 פרטים עם ערכי ויטמין תקינים, שהוגדרו כ- 30-34 ng/mL, ו-12,321 מטופלים נוספים עם ערכי ויטמין גבוהים, שהוגדרו כגבוהים מ- ng/mL 55 (21). בנוסף, במחקר הסקר 7,807 פרטים ישראלים, שאצל 782 מתוכך זוהה נגיף ה-COVID-19 באמצעות בדיקת  polymerase chain reaction (PCR), נמצא שערכי ויטמין D גבוהים היו גורם מגן מפני הדבקות בנגיף, כמו כן מפני אשפוז בבית חולים כתוצאה מהזיהום (22). 
ההשפעות הרבות של ויטמין D על מערכת החיסון ומערכות נוספות בגוף האדם מסייעות להתמודדות עם זיהום ה-COVID-19. למרות שמנגנוני הפעולה של ויטמין D כנגד זיהומים אינם מובנים עד סופם, ניסויים בתרביות תאיים מחזקים את הטענה שלוויטמין יש השפעה ישירה על התגובה החיסונית כנגד מזהמים, ובפרט כנגד נגיפים המכילים מעטפת, קבוצה הכוללת גם את נגיף ה-COVID-19 (17). 
הממצאים שהוצגו, יחד עם רבים נוספים הקיימים בספרות, מלמדים אותנו שלוויטמין D יש השפעה מרשימה על תפקוד של מערכת החיסון, וכי שמירה על ערכים תקינים של הוויטמין מגנה מפני זיהומים שונים, ומקטינה את הסיכון ללקות במחלה אוטואימוניות. יתרה מכך, שמירה על ערכי ויטמין D תקינים עשויה לסייע בהתמודדותנו עם מגפת נגיף ה-COVID-19. לפיכך, קיימת חשיבות קלינית רבה למעקב אחר ערכי ויטמין D במטופלינו, והסברה על החשיבות של נטילת הוויטמין אצל מטופלים הזקוקים לכך, בפרט בתקופה מאתגרת זו.

סיכום
לסיכום, גורמים רבים ומגוונים ידועים ביכולתם להשפיע על מערכת החיסון של בני האדם. פתחנו את המאמר בדיון על השינויים המתרחשים בתפקודה של מערכת החיסון לאורך תהליך ההיריון ופירטנו על ההעברה אקטיבית של נוגדנים מפלזמת הדם של האם לזו של העובר, על מנת להעניק לילוד יכולת הגנה טובה כנגד זיהומים שלא נתקל בהם מעולם. בנוסף, דנו על חלק מהשינויים המתרחשים במערכת החיסון במהלך ההזדקנות, המובילים לירידה מתמדת ביכולתה להתמודד עם זיהומים, ירידה בתגובתה לחיסונים, עלייה בהעראות מחלות סרטניות ומחלות דלקתיות כרוניות. ציינו את ההבדלים באופייה השונה של מערכת החיסון של נשים מזו של גברים; באופן כללי לנשים יש מערכת חיסון חזקה ותוקפנית יותר מזו שיש לגברים, המובילה ליכולת התמודדות טובה יותר כנגד זיהומים, אך גם לעלייה בהיארעות של מחלות אוטואימוניות. יחד עם זאת, נמצא גם ששתלי סיליקון בנשים משפיעים באופן משמעותי על מערכת החיסון, בכך שמשבשים את ויסות הפעילות המערכת ומובילים לעליה בשכיחות מחלות אוטואימוניות. לצד שתלי הסיליקון המתפקדים כגורם מזיק, דנו ביכולתו של ויטמין D לתרום לאיזון התגובה החיסונים כנגד זיהומים שונים, ביניהם נגיף ה-COVID-19. חשוב להכיר את הגורמים המשפיעים על מערכת החיסון לשם שיפור יכולתנו להעניק טיפול רפואי טוב יותר למען שיפור איכות החיים של מטופלינו.

ביבליוגרפיה:
 
1. Mor, G., & Cardenas, I. (2010). The immune system in pregnancy: a unique complexity. American journal of reproductive immunology, 63(6), 425-433.
2. Palmeira, P., Quinello, C., Silveira-Lessa, A. L., Zago, C. A., & Carneiro-Sampaio, M. (2012). IgG placental transfer in healthy and pathological pregnancies. Clinical and Developmental Immunology, 2012.
3. Ortona E, Pierdominici M, Maselli A, Veroni C, Aloisi F & Shoenfeld Y. Sex-based differences in autoimmune diseases. ann ist super sanità 2016; 52(2), 205-212.
4. Zandman-Goddard G., Peeva E. & Shoenfeld Y. Gender and autoimmunity. Autoimmun. Rev. 2007; 6(6), 366-372.
5. Sharma G, Volgman S & Michos D. Sex differences in mortality from COVID-19 pandemic: are men vulnerable and women protected?. JACC Case Reports 2020; 2(9), 1407-1410.
6. Miller RA. The aging immune system: primer and prospectus. Science. 1996; 5;273(5271):70-4.
7. Boraschi D, Aguado MT, Dutel C, Goronzy J, Louis J, Grubeck-Loebenstein B, Rappuoli R, Del Giudice G. The gracefully aging immune system. Science translational medicine. 2013;5(185):185ps8-.
8. Grubeck-Loebenstein B. Changes in the aging immune system. Biologicals. 1997 Jun 1;25(2):205-8.
9. Watad A, Bragazzi, L, Amital H & Shoenfeld Y. Hyperstimulation of Adaptive Immunity as the Common Pathway for Silicone Breast Implants, Autoimmunity, and Lymphoma of the Breast. Isr Med Assoc J. 2019; 21(8), 517-519.
10. Watad A, Rosenberg V, Tiosano S & al. Silicone breast implants and the risk of autoimmune/rheumatic disorders: a real-world analysis. Int J Epidemiol 2018;47(6):1846-1854.
11. Holick MF. Vitamin D deficiency. New England Journal of Medicine. 2007;357(3):266-81
12. Wang Y, Zhu J, DeLuca HF. Where is the vitamin D receptor? Arch Biochem Biophys. 2012 Jul 1;523(1):123-33.
13. Nair R, Maseeh A. Vitamin D: The “sunshine” vitamin. Journal of pharmacology & pharmacotherapeutics. 2012 Apr;3(2):118
14. Aranow, C. (2011). Vitamin D and the immune system. Journal of investigative medicine, 59(6), 881-886.
15. Litonjua AA, Weiss ST. Is vitamin D deficiency to blame for the asthma epidemic?. Journal of Allergy and Clinical Immunology. 2007 Nov 1;120(5):1031-5.
16. Rosen, Y., Daich, J., Soliman, I., Brathwaite, E., & Shoenfeld, Y. (2016). Vitamin D and autoimmunity. Scandinavian journal of rheumatology, 45(6), 439–447.
17. Beard JA, Bearden A, Striker R. Vitamin D and the anti-viral state. J Clin Virol. 2011 Mar;50(3):194-200
18. Mercola J, Grant WB, Wagner CL. Evidence Regarding Vitamin D and Risk of COVID-19 and Its Severity. Nutrients. 2020 Nov;12(11):3361
19. Ferrari D, Locatelli M, Briguglio M, Lombardi G. Is there a link between vitamin D status, SARS‐CoV‐2 infection risk and COVID‐19 severity?. Cell Biochemistry and Function. 2020 Nov 2.
20. Pereira, M., Dantas Damascena, A., Galvão Azevedo, L. M., de Almeida Oliveira, T., & da Mota Santana, J. (2020). Vitamin D deficiency aggravates COVID-19: systematic review and meta-analysis. Critical reviews in food science and nutrition, 1–9. Advance online publication.
21. Kaufman HW, Niles JK, Kroll MH, Bi C, Holick MF. SARS-CoV-2 positivity rates associated with circulating 25-hydroxyvitamin D levels. PloS one. 2020 Sep 17;15(9):e0239252
22. Merzon E, Tworowski D, Gorohovski A, Vinker S, Golan Cohen A, Green I, Frenkel‐Morgenstern M. Low plasma 25 (OH) vitamin D level is associated with increased risk of COVID‐19 infection: an Israeli population‐based study. The FEBS journal. 2020 Sep;287(17):3693-702.