נגישות

גיליון 60 - תזונה ומערכת החיסון - ינואר 2021

מערכת החיסון – תחכום והרמוניה בהגנה על הגוף

פרופ' צבי בנטואיץ, ראש המרכז למחלות טרופיות ואיידס, המחלקה למיקרוביולוגיה אימונולוגיה וגנטיקה, הפקולטה למדעי הבריאות, אוניברסיטת בן גוריון 

קשה שלא להיות נפעמים מן התחכום וההרמוניה שמערכת החיסון מצטיינת בהם, אשר בזכותם אנו מוגנים מפני הסביבה החיצונית והפנימית שלנו.  
מלבד תפקידה המרכזי בהגנה מפני גורמים מזהמים חיצוניים כמו חיידקים נגיפים פטריות וטפילים למיניהם, היא מעורבת במצבי מחלה כמו אלרגיה, מחלות אוטואימוניות, דלקות כרוניות, סיווג רקמות ודחיית איברים.
ככל שאנו מבינים טוב יותר את רזיה, כך גדלה יכולתנו למנוע ולטפל במחלות שונות, שמערכת זאת קשורה בהן, כמו גם בשמירה על בריאותנו ואורך החיים שלנו.


מערכת החיסון ממלאת תפקיד מרכזי בגופם של כל היונקים והאדם  בכלל זה.  מלבד תפקידה המרכזי בהגנה מפני גורמים מזהמים חיצוניים כמו חיידקים נגיפים פטריות וטפילים למיניהם, היא מעורבת במצבי מחלה כמו אלרגיה (Allergy), מחלות אוטואימוניות (Autoimmune Disease), דלקות כרוניות, סיווג רקמות ודחיית איברים.  כללית מחולקת מערכת החיסון לשתי תת-מערכות מרכזיות: מערכת החיסון המולדת ומערכת החיסון הנרכשת. 
 
מערכת החיסון המולדת - Innate Immunity
 
מערכת זו מכילה תאים שונים, אשר מסוגלים להתמודד עם מגוון רחב של גורמים חיצוניים, המאיימים על הגוף בצורות שונות.  המפתח להתמודדות הזאת הם הקולטנים המצויים על תאי מערכת החיסון המולדת, שתפקידם לזהות תבניות ייחודיות לגורמי מחלה חיצוניים, אשר אינם קיימים בגוף מלכתחילה.  דוגמה בולטת לתבניות שכאלה היא המעטפת השומנית – סוכרית  של חיידקים גראם-שליליים.   במקביל ישנם קולטנים ייעודיים להתמודדות עם נגיפים,  חיידקים, פטריות וכיו"ב. אין תא אחד, אשר מכיל את כל סוגי הקולטנים, ועל פי רוב, תאי מערכת החיסון המולדת מכילים מספר שונה של קולטנים,  ועל ידי כך מסוגלים ליצור תגובה חיסונית משתנה.  תפקיד אחר של מערכת החיסון המולדת הוא פינוי פסולת תאית, כמו תאים מתים. בדומה לקולטנים המכוונים כנגד חיידקים, ישנם גם קולטנים המכוונים כנגד תבניות המאפיינות תאים פצועים.  
פעילות מרכזית של מערכת החיסון המולדת היא לאותת למערכת החיסון הנרכשת, ולהציג לה את המידע הדרוש לתגובה חיסונית כנגד כל גורם המזוהה כגורם  "זר" או פולש. איתות זה מתבצע באמצעות תאים הבולעים את הגורם הזר, ולאחר מכן מציגים לתאי המערכת הנרכשת את המידע שיעורר את התגובה החיסונית הייחודית כנגד אותו גורם.  אותם תאים פועלים גם בהמשך לפעילות של נוגדנים העוטפים ומנטרלים חלקיקים פתוגניים, ונקשרים אז לקולטנים מתאימים על גבי התאים הבולעים המכונים פאגוציטים. 
 
מערכת החיסון הנרכשת - Adaptive immunity
 
מערכת החיסון הנרכשת כוללת מספר מוגבל של תאים  הנקראים לימפוציטים, המתחלקים לשתי קבוצות אב אשר שמם נגזר מאזור התבגרותם, וכן מפעילותם. תאים המתבגרים בבלוטת ההרת (Thymus), ומכאן נקראים תאי  T, ותאים  המתבגרים במח העצם (Bone marrow), נקראים תאי B.  מכאן והלאה עוברות שתי מחלקות התאים המרכזיות הללו התמיינות מסועפת, הקשורה בתפקוד צר יותר של התאים כדלקמן:
תאי T ציטוטוקסיים (Cytotoxic T Lymphocytes) או תאי CD8 - תפקידם להשמיד פתוגנים תוך-תאיים כגון נגיפים, או תאים סרטניים. תאים אלו נקראים גם תאי T  הורגים (Killer T cells). 
תאי T מסייעים (Helper T cells) או תאי CD4  - תפקידם לפקח ולתווך את התגובה החיסונית. 
תאי B - תפקידם לייצר נוגדנים, המכוונים בצורה מאוד מדויקת כנגד כל גורם חוץ תאי כמו חיידקים, פטריות ופרזיטים, ולהביא להשמדתו או השתקתו.
תאי פלזמה - תאים אשר מקורם בתאי B, הפועלים כ "בתי החרושת" לייצור הנוגדנים, ולהפרשתם  לזרם הדם.
כל אחת ממחלקות התאים הללו מתמיינת לשורה ארוכה של תת מחלקות, להן תפקידים יותר צרים, והן מצטיינות בסמנים מיוחדים המאפשרים לזהותם והקשורים גם בתפקוד הייחודי של כל תת מחלקה שכזאת.  אפשר לדמות את החלוקה המסועפת הזאת לתזמורת סימפונית, העובדת בהרמוניה מופלאה על מנת להוציא לפועל את התפקוד הייחודי, שכללית מיועד להגן על הגוף מפני גורמים זרים, או מפני גורמים לא רצויים, שמקורם בגוף, כמו תאים סרטניים.  
חשוב לציין, כי כל לימפוציט מכיל קולטן אחד בלבד, אשר מותאם לגורם חיצוני אחד בלבד.  כל קולטן שכזה מזהה סמן מולקולרי ספציפי על גבי הגורם החיצוני (אנטיגן).  משזוהה אותו אנטיגן על ידי הלימפוציט התואם אותו, החיבור בין האנטיגן לקולטן המתאים שעל פני הלימפוציט, מביא לחלוקה מהירה של אותו לימפוציט, אשר בסופו של התהליך ייצר נוגדן ייחודי כנגד הגורם החיצוני. אם התא המקורי היה תא B, או אם התא המקורי היה תא T הרי ששבט של תאים המכוונים כנגד הגורם החיצוני, מסוגלים לתקוף ולהרוג אותו.  חלק בלתי נפרד של ההתמיינות המתוארת גורם ליצירת תאי זכרון, אשר זוכרים ומכירים את הגורם החיצוני שהביא ליצירתם, ואשר נאגרים בגוף על מנת להגיב כנגד אותו גורם זר במידה שיופיע שוב.  אלה הם התאים, אשר נוצרים למשל כחלק מן התגובה לחיסון, שנותנים לבני אדם או לחיות על מנת להגן עליהם מפני גורם של מחלה כמו שיתוק ילדים, חצבת,  וכל מחלות הילדות האחרות, ולאחרונה כנגד נגיף הקורונה.  תאי הזכרון הללו הם שיגיבו במהירות לאותו גורם מחלה בלתי רצוי, אשר במידה שיופיע ימנעו את התפשטותו בגוף ואת יצירת המחלה, אשר הוא עלול לגרום.  
נוגדנים
הנוגדנים Antibody, Immunoglobulin)) הם במקורם הקולטנים שעל פני הלימפוציטים מסוג  B המופרשים לזרם הדם. ישנן 5 משפחות של נוגדנים-  IgM , IgG , IgA , IgD , ן-IgE .  IgM נוצר כתגובה ראשונית לגירוי החיסוני, IgG נוצר כתגובה שניונית לגירוי החיסוני, IgA נוצר בעיקר ע"י הריריות במערכת העיכול בריאות ובדרכי המין, ו-IgE נוצר בתגובה לטפילים ובתגובה אלרגית.
הנוגדנים מסייעים לגוף למנוע חדירתם של גורמים זרים לגוף – חיידקים, נגיפים וטפילים, והם אלה אשר נוצרים בעת החיסון, ונשמרים אצלנו בתאי הזכרון לכל החיים.  לנוגדנים יש גם חשיבות בעזרה לתאי T מסוג מסוים, אשר נעזרים בנוגדנים במלחמה בתאי סרטן, או בגורמים חיצוניים כמו נגיפים. 
לנוגדנים נודעת גם פעילות לא רצויה כמו במחלות אוטואימוניות כפי שיתואר להלן.
מערכת המשלים (Complement)
מערכת זאת משלימה ומרחיבה את הפעילות החיסונית, ובעיקר נותנת תמיכה לפעילות הנוגדנים במאבק בגורמים חיצוניים - חיידקים נגיפים ופרזיטים, או בגורמים פנימיים לא רצויים כמו גידולים סרטניים.  עם זאת היא גם פעילה במחלות אוטואימוניות, שאז היא עלולה להעצים את פעילות הנוגדנים הפועלים כנגד הרקמות של הגוף עצמו.  מערכת המשלים מורכבת מאוסף של חלבונים, אשר נערמים על גבי הגורם הזר, בעיקר לאחר שהנוגדנים כנגד אותו גורם נקשרו אליו, ויחד פועלים לפגוע בו על ידי פעילות אנזימתית שממיסה את דופן אותו גורם (חיידק, נגיף או פרזיט), או לחליפין תא סרטני או תא של הגוף עצמו, במקרה של אוטואימוניות או בדחיית שתל.  מערכת המשלים  מכילה למעלה מ-40 חלבונים שונים, הנקשרים ברצף בתנאים שמובילים בסופו של תהליך לפגיעה קטלנית במטרה.  
 ציטוקינים (Cytokines)
אלה הם חלבונים קטנים, המופרשים על ידי תאי T, ופועלים כחומרים דמויי הורמונים, המתווכים את הפעילות של תאי ה-T. פעילותם המרכזית היא בתגובה הדלקתית, אך היא הרבה יותר רחבה מכך.  הציטוקינים מעורבים בפעילות התאית כנגד סרטן, כנגד כל גורם זר, כולל כמובן חיידקים נגיפים ופרזיטים, אך גם בדחיית שתל ובמחלות אוטואימוניות. הציטוקינים חשובים מאוד גם בתקשורת בין תאי T , ובהתמיינות של כל הלימפוציטים כולל תאי B. יוצא אם כן, שהציטוקינים מהווים רשת נוספת של מערכת החיסון, אשר בלעדיה היא אינה מתפקדת.  חשוב גם להבין, שלציטוקינים נודעת חשיבות גם במערכות אחרות של הגוף, כמו מערכת  הדם, מערכת העצמות ורקמות חיבור תאי השומן ומערכת העצבים.   רשת הציטוקינים מדגימה בצורה ברורה את ההיקף הגדול של פעילות מערכת החיסון מעבר לפעילות הישירה של הגנה על הגוף מפני גורמים חיצוניים ופנימיים. היא גם מדגימה את החשיבות של התקשורת הבין תאית, ואת הבקרה וההשפעה על חלוקת תאים, שאינם רק תאי מערכת החיסון במובן הצר של המושג.  
 
דלקת
 
דלקת היא תגובה מרכזית בפעילותה של מערכת החיסון והיא בראש וראשונה תגובה של הגוף לפגיעה ברקמות בכל מקום בגוף.   התגובה הדלקתית מייצגת את תגובת כל מרכיבי מערכת החיסון לפגיעה כזאת.  אך היא גם מרכיב מרכזי בפעילות של מערכת החיסון במחלות כמו מחלות אוטואימוניות, תגובה אלרגית או דחיית שתל ותגובה לגידולים.  הדלקת מאופיינת בשני מרכיבים עיקריים - מערכת כלי הדם וכל מכלול מערכת החיסון.  הפעלת מערכת כלי הדם מאפשרת חדירה של תאים שונים של מערכת החיסון מן הדם למקום הפגיעה הראשונית.  ההפעלה של מערכת החיסון על כל מרכיביה כוללת כמובן את גיוס התאים השונים למקום הפגיעה, ואחר כך הפעלת המנגנונים התאיים השונים, כדי להגן מפני הפגיעה, ולהביא בסופו של דבר לריפוי הפגיעה.  במצבי המחלה שצוינו לעיל, מופעל המנגנון הדלקתי בצורה ובדרכים שונות, אשר לא לטובתנו, ולכן הדלקת במצבים אלה היא "רעה" או "מוגזמת".  במקום שהדלקת תהיה לנו לעזר היא פועלת נגדנו, ולכן גם יש לדכאה על מנת למנוע את הפגיעה הלא רצויה במצבי המחלה.  כללית ניתן לומר, שפעילותו התקינה של הגוף מותנית ביכולת ליצור תגובה דלקתית הגנתית ראויה מפני גורמים "מאיימים" או הרסניים חיצוניים ופנימיים, ואילו הפעילות הלא תקינה של הדלקת קשורה במצבים בהם יש איבוד שליטה על הדלקת או ערור יתר שלה.
 
מחלות אוטואימוניות
 
מחלות אוטואימוניות הן תוצאה של פעילות מערכת החיסון כנגד רקמות ואברים עצמיים, הגורמת לפגיעה בהם.  המכנה המשותף לכל המחלות הללו הוא איבוד האבחנה בין העצמי לבין הזר.  מאחר שתפקידה העיקרי של מערכת החיסון הוא הגנה מפני גורם זר ומאיים על   הפעילות הנורמלית של הגוף, חיוני שהמערכת הזאת תדע להבחין בין הגורמים הזרים הללו לבין המרכיבים העצמיים.  משאבחנה זאת אובדת, מופעלת מערכת החיסון כנגד הרקמות העצמיות, ופוגעת אז בתפקוד התקין שלהן.  במרוצת העשורים האחרונים גברה ההבנה והיכולת לאפיין מחלות אלה, ועמה גברו התודעה וההבנה של מנגנונים האחראים למחלות, ולהכרה במגוון גדול של מחלות אוטואימוניות.  מסתבר, שפגיעה עצמונית כזאת קיימת בכל הרקמות, ושהדרכים בהן המנגנון האוטואימוני פועל מאוד מגוונות.  כללית ניתן לחלק את המכלול הזה לשתי קבוצות עיקריות - מחלות הפוגעות באיבר או במערכת אחת של הגוף, ומחלות המתאפיינות בפגיעה נרחבת במערכות רבות.  דוגמאות לפגיעה ממוקדת איבר הן סוכרת נעורים, פעילות יתר של בלוטת התריס, פגיעה בטסיות הדם, פגיעה בכדוריות הדם, פגיעה במערכת העצבים כמו בטרשת נפוצה, או פגיעה בפרקים כמו בדלקת מפרקים ראומטואידית.  דוגמאות לפגיעה מערכתית נרחבת הן זאבת אדמנתית מפושטת (Systemic Lupus Erythematosus) או סקלרודרמה (Systemic Sclerosis).  כמובן שאלה הן רק דוגמאות בולטות, אך מוכרות כיום עשרות רבות של מחלות, בהן הגורם האוטואימוני הוא המכריע.  
המנגנונים האחראים לפגיעה האוטואימונית הם מגוונים ושונים.  הפגיעה יכולה להיות בעיקרה פגיעה הנגרמת על ידי תאי T - בטרשת נפוצה – הם פוגעים במיאלין שבמעטפת של העצבים במוח, או בדלקת מפרקים ראומטואידית – כשהם פוגעים ברקמה הסינוביאלית של המפרקים.  הפגיעה יכולה להיות גם בעיקרה על ידי תאי B , המייצרים נוגדנים בעלי פעילות "פוגענית".  למשל, ביתר פעילות בלוטת התריס נוצרים נוגדנים הפועלים על קולטן שעל תאי הבלוטה, ועל ידי כך גורמים להפרשת יתר של ההורמון הנוצר בבלוטה.  או למשל, בהרס של טסיות הדם, הנגרם על ידי יצירת נוגדן המכוון נגד הטסיות, ומביא להרס שלהן.  במקביל לגילוי ולהבנה הטובה יותר של המחלות האוטואימוניות חלה גם התפתחות מרשימה ביכולת לרסן או למנוע את פעילותן של מחלות אלה, ואיתן להביא להפוגה משמעותית בפעילותן.  למרות, שקשה לדבר על ריפוי מלא של מחלות אלה, אפשר בהחלט לדבר על יכולת לשלוט עליהן, ועמה על הקטנת התמותה והתחלואה מהן.   המכנה המשותף לטיפולים במחלות אוטואימוניות הוא דיכוי יותר או פחות סלקטיבי של הפעילות הלא רצויה של מערכת החיסון.  כך למשל טיפול על ידי נוגדנים המכוונים כנגד ציטוקינים, המעודדים את התגובה הדלקתית, עוזרים מאוד בטיפול בפסוריאזיס, בדלקת מפרקים ראומטואידית, ובמחלות דלקתיות של המעי.  דרך אחרת היא לדכא את יצירת הנוגדנים האוטואימונים על ידי נוגדנים הפועלים על ציטוקינים, המעודדים תאי B  לייצור את הנוגדנים הלא רצויים.
 
אלרגיה
 
התגובה האלרגית היא בעצם תגובת יתר של מערכת החיסון כנגד גורם "אלרגי" כמו עקיצת דבורה או יתושים, אבקנים , קרדית הבית , מרכיב קוסמטי או חלבון במזון וכו'.  עיקרה של תגובה זאת היא ביצירה לא מבוקרת של נוגדנים מסוג IgE, וכן בתגובה תאית של תאי פיטום, שבאופן "נורמלי" לא צריכה לקרות.  תגובות היתר הללו עלולות להתבטא בצורות שונות, החל מהלם אנפילקטי שיכול להיות מסוכן מאוד והמשך בפריחות על כל העור, נזלת וקצרת נשימה.  בעשורים  האחרונים חלה עלייה מדאיגה בשעור המחלות והתגובות האלרגיות באוכלוסייה ובמיוחד בילדים.  ההסבר לעלייה הזאת אינו ברור, אך יתכן מאוד שהוא קשור בירידה המשמעותית בחשיפה של גופנו לגורמים מזהמים בסביבה הקרובה שלנו, החשובה להכנת המערכת החיסונית להתמודדות עם הגורמים המזהמים שבסביבתנו, מה שקרוי התאוריה ההיגיינית (Hygiene Theory).  הדרכים לטיפול במחלות האלרגיות קשורות בדיכוי פעילות היתר של המערכת, המושג אם על ידי דיכוי הפרשת ציטוקינים וכימוקינים, המושג על ידי מגוון תרופות (ביניהן תכשירים סטרואידים), או על ידי טיפוח הסבילות של מערכת החיסון על ידי מה שנקרא טיפולים חיסוניים, שמקטינים בהדרגה את התגובה האלרגית, אחרי שזוהה הגורם האחראי לתגובה הזאת.
 
כשל  חיסוני
 
אי אפשר כיום לסקר את מערכת החיסון מבלי להתייחס למצבים של כשל חיסוני, אשר בא לידי ביטוי קיצוני במגיפת האיידס, הנגרמת על ידי נגיף (HIV), אשר פגעה בנו בעיקר בעשורים האחרונים של המאה הקודמת, ושבעטיה מתו לפחות 30-40 מיליון בני אדם. הכשל החיסוני במקרה של איידס נגרם על ידי פגיעה הדרגתית ונמשכת בתגובה התאית בעיקר של תאי T מסוג CD4, המביאה עמה במהלך השנים שהיא נמשכת, לפגיעות יתרה לזהומים, בעיקר של נגיפים פטריות וחיידקי שחפת, אך גם להופעת גידולים בעיקר במערכת הלימפטית. ההצלחה הדרמטית בהתמודדות עם המגיפה היתה ביכולת לדכא את הנגיף במידה כזאת, שהפגיעה במערכת החיסון נפסקת, ויש אף התאוששות כמעט שלמה של המערכת לאחר דיכוי הנגיף.  
חשוב לזכור, שהפרעות בתפקוד מערכת החיסון על כל מרכיביה קיימות ומוכרות עוד לפני מגיפת האיידס.  עם ההבנה הטובה יותר של מערכת החיסון ניתן היה לאבחן, ובמקרים לא מעטים לפתור בעיות של כשל במערכת החיסון על כל חלקיה.  כשל כזה יכול להיות בכל אחד ממרכיבי המערכת, והוא יכול להיות תורשתי או נרכש, כמו במקרה של איידס.
 
גידולים ממאירים
 
מזה שנים רבות נעשו נסיונות שונים להבין ולטפל במחלות גידוליות על ידי מערכת החיסון.  המחשבה המובילה נסיונות אלה היתה, כי מערכת החיסון מיועדת בין השאר להגן על הגוף מפני התפתחות הגידולים הממאירים, וכי התפתחות גידולים כאלה היא ביטוי לכשלון של מערכת החיסון.  תמיכה מרכזית בתפיסה זאת היתה לתצפיות שהראו, כי בנוכחות כשל חיסוני מסוגים שונים מתפתחים גידולים.  ואכן , למשל בנוכחות הכשל החיסוני של איידס, ישנה עלייה מאוד משמעותית בהופעה של גידולים.  לאורך השנים נעשו נסיונות רבים להפעיל את מערכת החיסון כדי להתמודד עם הגידולים במה שקראו טיפול חיסוני (Tumor Immunotherapy).  נסיונות אלה צלחו במידה מוגבלת מאוד עד לעת האחרונה, אז חלה פריצת דרך מאוד משמעותית שהביאה עימה את השימוש הנרחב באמצעים אלה לטיפול מוצלח, שהוא אומנם בראשית דרכו, אבל כבר קוצר הצלחות מרשימות בטיפול בעיקר במלנומה, אך גם בכמה גידולים אחרים.  העיקרון המוביל את הגישה הזאת הוא ביטול המעצורים על המערכת החיסונית המופעלים על ידי הגידול, שעם ביטולם פועלת מערכת החיסון ביעילות לסלק ולהשמיד את הגידול.  במקביל, הוכחה גם יעילות של גישה אחרת המפעילה תאי T  להרס מכוון של תאי הגידול, אשר אחד החלוצים ביישומה הוא פרופ' זליג אשחר ממכון וייצמן, שזכה עבור פיתוח זה בפרס ישראל.

לסיכום
סקירה קצרה זו של מערכת החיסון נותנת על קצה המזלג את נפלאות מערכת מורכבת זאת, שבלעדיה אין לנו קיום.  קשה שלא להיות נפעמים מן התחכום וההרמוניה שמערכת זאת מצטיינת בהם, אשר באמצעותם אנו פועלים ומוגנים מפני הסביבה החיצונית והפנימית שלנו.  ככל שאנו מבינים טוב יותר את רזיה, כך גדלה יכולתנו למנוע ולטפל במחלות שונות, שמערכת זאת קשורה בהן, כמו גם בשמירה על בריאותנו ואורך החיים שלנו.

ביבליוגרפיה:
 
1. Rich, Robert R.; Chaplin, David D. (2019). "The Human Immune Response". Clinical Immunology. Principles and Practice (5th ed.). doi:10.1016/B978-0-7020-6896-6.00001-6 (inactive 2020-09-10).
2. Janeway's Immunobiology textbook Searchable free online version at the National Center for Biotechnology Information
3. International Reviews of Immunology is an international peer-reviewed medical journal that covers basic and translational research in immunology and related fields
4. Villani AC, Sarkizova S, Hacohen N (April 2018). "Systems Immunology: Learning the Rules of the Immune System". Annual Review of Immunology. 36 (1): 813–42. doi:10.1146/annurev-
5. Download Immunology Made Ridiculously Simple A brief clear overview ... Free PDF Introduction to Kinesiology Studying Physical Activity Third Edition ...
6. Shinwan Kany, Jan Tilmann Vollrath ,and Borna Relja. Cytokines in Inflammatory Disease. Int. J. Mol. Sci. 2019, 20, 6008