נגישות

גיליון 60 - תזונה ומערכת החיסון - ינואר 2021

פעילות גופנית ומערכת החיסון

ד"ר קרן לין-קונסטנטיני1 ופרופ' נעמה קונסטנטיני2
1 בית הספר לבריאות הציבור, הפקולטה לרפואה ומכון סילבן אדמס לספורט, אוניברסיטת תל-אביב 
2 המרכז לרפואת ספורט ע”ש היידי רוטברג, מרכז רפואי שערי צדק, מסונף לאוניברסיטה העברית, ירושלים


הקשר בין פעילות גופנית לבין מערכת החיסון תואר כבר לפני מאה שנה, אולם עיקר המחקרים הם משלושים השנה האחרונות, בהן פורסמו לא פחות מאשר 5,000 מאמרים מקוריים וסקירות בנושא.
האם פעילות גופנית משפרת את תפקוד מערכת החיסון, או שהיא גורם סטרס, אשר מחליש את התנגודת החיסונית, ומגביר נטייה לזיהומים? האם המאמץ הגופני הוא גורם הסטרס, או שגורמי סטרס הנלווים לפעילות גופנית, כמו חסך בשינה, לחץ נפשי וכד' הם אלה אשר משפיעים?


את תגובת מערכת החיסון לפעילות גופנית (פ"ג) ניתן לחלק לשתיים – תגובה אקוטית, כלומר לאימון יחיד, ותגובה כרונית, כאשר אימון גופני מתבצע לאורך זמן.
 
השפעה אקוטית של פעילות גופנית על מערכת החיסון
באופן כללי, תגובת מערכת החיסון לפעילות גופנית אקוטית תלויה בעצימות ובמשך הפעילות, כאשר פעילות בעצימות מתונה אינה מביאה לשינויים בולטים במדדי מערכת החיסון, ולעומת זאת, פעילות גופנית מאומצת וממושכת מקושרת עם הפרעה משמעותית בתפקודי תאי מערכת החיסון השונים, ויכולה להימשך שעות רבות עד ימים לאחר סיום המאמץ (1–3)  (גרף מספר 1). 
מספר הלויקוציטים בדם עולה פי 2-3 לאחר פ"ג דינמית, גם אם קצרה (מספר דקות), לעומת פעילות אירובית ממושכת (0.5-3 שעות), אז מספרם יכול להגיע לפי חמישה מערכי המנוחה. עלייה זו היא זמנית, ובדרך כלל מספר  הכדוריות הלבנות חוזר לנורמה תוך 6-24 שעות, כתלות במשך ובעצימות הפעילות ובסוג הכדוריות (2, 4–8). העלייה בלויקוציטים בעקבות פ"ג מיוחסת למנגנון מכני - עלייה בתפוקת הלב ובזרימת הדם בזמן האימון, המעלים את כוחות הגזירה המופעלים על דפנות כלי הדם, ועלייה בהפרשת קטכולאמינים (ק"א) וקורטיזול, אשר להם רצפטורים על הכדוריות הלבנות (1, 2).
התגובה מורכבת בד"כ משני פיקים (גרף מספר 2): עליה ראשונה וחדה, המתחילה כבר בזמן הפעילות, ונובעת מעליה בק"א ובכוחות הגזירה בכלי הדם, ולאחר סיום הפעילות ישנה עליה נוספת וממושכת בלויקוציטים, שככל הנראה תלויה בהפרשת סיגנלים כמוטקטים וקורטיזול, שהם מצידם קשורים למשך ולעצימות המאמץ (9–11). עיקר העלייה בתאים הלבנים נובעת מעליה במספר הנויטרופילים, במספר הלימפוציטים (בעיקר Natural killer cells - תאי NK , שיכולים לעלות פי 10 ו T cells +CD8 העולים פי 2.5), ובמידה מועטה גם במספר המונוציטים (1, 2, 8, 12, 13). 
המכנה המשותף לכל תת-הקבוצות של הלויקוציטים העוברים פיזור מחדש בעקבות מאמץ הוא שהם: 1. בוגרים יותר ובעלי יכולת ציטוטוקסית מוגברת, 2. בעלי יכולת אדהזיה טובה יותר, 3. בעלי ביטוי גבוה יותר של רצפטורים אדרנרגיים (ביתא 2) וגלוקוקורטיקואידים (ועל-כן הם מגיבים לק"א ולקורטיזול) (14). שלושת מנגנונים אלו מסבירים את השיפור בתגובה האימונית בעקבות פ"ג.
לאחר כ 30-60 דקות מסיום המאמץ חלה ירידה משמעותית (%30-50) במספר הלימפוציטים, העלולה להימשך עד 6 שעות, מה שיכול לגרום לירידה זמנית בפעילות תאי ה NK (2, 13). אולם, ממצאים אלה אינם חד-משמעיים, שכן אחרים הראו עליה בפעילות תאי הNK , בין אם המאמץ מתון ובין אם עצים (12).  
תופעה אחרת שתוארה בעקבות מאמץ עצים ו/או ממושך היא ירידה בהפרשה של נוגדנים מסוג IgA מהרוק -  Salivary immunoglobulin A (SIgA), הקשורה לפעילות מוגברת של מערכת העצבים הסימפתטית (1, 15, 16). לדוגמא, נצפתה ירידה ברמות ה-SIgA לאחר פעילויות ממושכות (1-3 שעות), אשר נמשכת לפחות שעתיים מסיום הפעילות, אך הייתה חזרה לערכי בסיס לאחר 24 שעות (16–18).  הקשר בין השינויים ב-SIgA  לשכיחות זיהומים בדרכי הנשימה העליונות (URTI) יתואר בהמשך.
תאוריית ״החלון הפתוח״ (גרף 3) מתבססת על הממצאים המצביעים על כך, שלאחר פעילות אירובית ממושכת ו/או עצימה ישנה ירידה משמעותית במספר ובתפקוד הלימפוציטים ובהפרשת Salivary IgA, ולכן פרק זמן זה מייצג דיכוי של מערכת החיסון, מה שמשאיר ״חלון פתוח״ לווירוסים ולפתוגנים אחרים לחדור לגוף יותר בקלות (1, 19–24).  ההשלכות של תאוריה זו, כמו גם סימני שאלה לגבי עצם קיומה, יידונו בהמשך.

גורמים המשפיעים על התגובה האקוטית
גורמים רבים משפיעים על התגובה האקוטית של מערכת החיסון לפעילות גופנית: עצימות ומשך המאמץ, גיל, מין, היסטוריה רפואית (בעיקר של מחלות וזיהומים), כושר גופני, היכרות עם הפעילות המבוצעת, סביבה, לחץ נפשי, שינה ותזונה. על אף שיש קונסנזוס לגבי חלק מהגורמים (לדוגמא גיל), לגבי אחרים הספרות אינה אחידה, לרוב בגלל שיטות מחקר שונות – החל מאוכלוסיות המחקר, הפעילות הגופנית שבוצעה ותזמון הערכת המדדים. מפאת מגבלת מקום נתייחס רק לשניים מהגורמים. 
משך ועצימות המאמץ – באופן כללי, העלייה במספר הלויקוציטים, ובעיקר הנויטרופילים, לאחר פ"ג, מושפעת יותר ממשך הפעילות לעומת העצימות. לדוגמא, מיד לאחר רכיבת אופניים בעצימות מתונה (55% מצריכת חמצן מרבית) של כמעט שלוש שעות, מספר הנויטרופילים גבוה פי שניים מאשר לאחר כ 40~ דק׳ רכיבה בעצימות גבוהה (80% מצריכת חמצן מרבית), ורק לאחר 24 שעות ישנה חזרה לערכי הבסיס בשתי העצימויות (25). לעומת זאת, אותו מחקר הראה שהלימפוציטים בדם מגיבים באופן זהה בפעילות קצרה ועצימה ובפעילות ארוכה ומתונה, כשישנה עליה מיד לאחר הפעילות, ולאחריה ירידה מתחת לערכי הבסיס בזמן ההתאוששות (25).
גיל – עם העלייה בגיל יש הפחתה בעליה של מספר הלויקוציטים כתגובה למאמץ. זאת בשל ירידה בתפוקת הלב (ומכך ירידה בכוחות הגזירה שגורמים לתאי מערכת החיסון להשתחרר לדם), וירידה ברגישות הרצפטורים לק"א. כמו-כן נצפתה ירידה בתפקוד תאי ה T (26, 27). התפתחות נוספת המתרחשת עם השנים היא עלייה במדדי הדלקת, תהליך הנמנע חלקית על ידי אימון גופני אירובי במהלך החיים. בנוסף, בקרב מבוגרים, שהיו פעילים גופנית לאורך השנים, התגובה האקוטית של מערכת החיסון לפעילות גופנית זהה לזו של צעירים, לעומת מבוגרים לא מאומנים (28). חשוב לציין שתופעה זו נצפתה רק בקרב גברים (28), ולא בנשים, שאצלן לא הודגם הבדל בין מבוגרות שהתאמנו במהלך חייהן לאלה שלא (29).

גרף 1: הבדלים בתגובות האקוטיות של מרכיבים שונים של מערכת החיסון לפעילות גופנית עצימה כדוגמת ריצת מרתון (כחול) לעומת 30—45 דק׳ הליכה (תכלת)  (3)
גרף 1: הבדלים בתגובות האקוטיות של מרכיבים שונים של מערכת החיסון לפעילות גופנית עצימה כדוגמת ריצת מרתון (כחול) לעומת 30—45 דק׳ הליכה (תכלת)  (3)
 DTH - delayed-type hypersensitivity; IgA - immunoglobulin A; Ne/Ly - neutrophil/lymphocyte ratio; NK - natural killer; OB - oxidative burst.

 
השפעת פעילות גופנית כרונית על מערכת החיסון - TRAINING EFFECT
לפעילות גופנית לאורך זמן (אימון) יש השפעה חיובית על מערכת החיסון, החשובה במיוחד בגיל המבוגר, ובקרב אנשים עם מחלות כרוניות. מחקר שפורסם השנה, בו נבדקו מדדי מערכת החיסון ומדדים הקשורים לדלקת, הראה שבקרב גברים מבוגרים שהיו פעילים במהלך חייהם, הסטטוס האינפלמטורי היה נמוך יותר מאשר בקרב גברים מבוגרים לא מאומנים (28). אימון גופני בעצימות מתונה מביא לשיפור במנגנוני ההגנה של הריריות. לדוגמא, לאחר 12 שבועות של פ"ג אירובית מתונה בקבוצה של לא מאמונים, נראתה עליה של כפי שניים בריכוז ה-Salivary IgA (30).  מאידך, גם כאן, ישנן עדויות לכך, שאצל ספורטאים וחיילים המבצעים אימונים בתדירות, נפח ועצימויות הגבוהות בהרבה מההמלצות המקובלות יש דיכוי של מערכת החיסון וסיכון גבוה יותר לזיהומים (14, 31–35). הוכח, כי לאחר תקופת אימונים עצימה וסטרס מתמשך, קיימת ירידה בייצור ובהפרשה של Salivary IgA בעקבות שינויים במערכת ההיפותלמית-היפופיזרית-אדרנלית – ציר ה HPA (2). בנוסף, לאחר תקופת אימונים, לא נראה שינוי בערכי המנוחה של נויטרופילים, אך מאידך ישנן עדויות לירידה בתגובה האינפלמטורית של מונוציטים לאחר פ"ג בקרב האנשים המאומנים (22, 36, 37).
למרות, שאין שינוי בערכי המנוחה ותפקוד הלימפוציטים בקרב ספורטאים, או לאחר תקופת אימון ממושכת, העלייה האקוטית בלימפוציטים לאחר פ"ג משפרת את היכולת החיסונית, ומורידה את רמות מדדי הדלקת. ממצאים אלה מצביעים על אפקט אנטי-דלקתי של פ״ג מתונה לאורך זמן, ולכן הם בעלי חשיבות בעיקר בקרב אנשים עם השמנה ומחלות כרוניות (3, 38, 39). לעומת זאת, בעקבות עליה בעומס אימונים ישנה ירידה בתפקוד תאי B ו T, הקשורה לעליה ברמות הורמוני הסטרס, ולחוסר איזון בין ציטוקינים נוגדי ומעודדי דלקת, כשהתוצאה היא עליה בסיכון למחלות וזיהומים (40–42). שינויים כרוניים במספר ותפקוד ה-NK cells בעקבות אימון גופני שנויים במחלוקת, שכן ישנם מחקרים המראים עליה, ירידה או חוסר שינוי בפעילות תאים אלו (1, 12, 40, 43, 44).

השלכות קליניות
כאמור לעיל, כושר גופני ופעילות גופנית בעצימות מתונה, ובמשך של עד 45 דקות, מייעלת את התגובה האימונית לחיסונים, ומשפרת את המדדים הדלקתיים והאימוניים במספר מצבי מחלה לרבות סרטן, HIV, מחלות לב וכלי-דם, סוכרת, השמנה ועוד (24, 45–48). כמו כן, פ״ג מתונה מפחיתה את השכיחות בזיהומים וירליים בקרב אלו העוסקים בפעילות גופנית חובבנית, וגם בקרב ספורטאים (2).
מנגד, חוסר פ"ג והצטברות של רקמת שומן ויסצרלית - גורמים לייצור מוגבר של אדיפוקינים פרו-דלקתיים,  ולמצב כרוני של דלקת סיסטמית, וכתוצאה מכך גם לשלל מצבים פתולוגיים כגון תנגודת לאינסולין, טרשת עורקים ועוד (49, 50).  גורמים אלו מעלים את הסיכון לפתח מחלות כגון סוכרת, תסמונת מטבולית, סרטן, מחלות לבביות ומחלות אחרות.  לכן, ולאור הנאמר לעיל, פ"ג באופן סדיר וקבוע, אשר יוצרת סביבה אנטי-דלקתית, גם ללא הורדה במסת השומן הויסצרלי, יכולה להוריד את השכיחות והחומרה של תסמינים ומחלות אלה (49, 50).
כפי שצוין, בעוד שפ"ג מתונה משפרת את המערכת החיסונית, פ"ג עצימה ו/או כזו הנמשכת מעל שעתיים, השכיחה בספורטאים ובחיילים, תוארה כקשורה בפגיעה המערכת החיסון המוקוזלית והתאית, וכרוכה בעליה בסימפטומים של זיהומים בדרכי הנשימה העליונות (URTI) ובפגיעה בתגובה האימונית לחיסונים (3, 14, 33, 51). במילים אחרות מדובר בעקומה בצורת האות J (גרף 4). כך לדוגמא הזרקה של נגיף הרפס לעכברים מייד לאחר כשלוש שעות של פעילות עצימה גרמה לתמותה גבוה יותר, לעומת העכברים שבצעו רק 30 דקות, בשל דיכוי של פעילות המקרופגים בראות (52).
שני מחקרי מפתח בתחום מלפני כ 30 שנה הראו, שהשכיחות של URTI, על-פי דיווח עצמי, גבוהה יותר בקרב אלו שהשתתפו במרוצי סבולת (מרתון ואולטרה-מרתון) לעומת קבוצת הביקורת (53, 54). תופעה זו לא נצפתה לאחר ריצות קצרות יותר (5, 10, 21.1 ק”מ) (55). בסקרים שבוצעו במהלך אולימפיאדות חורף וקיץ נמצא, שזיהומים ויראליים, בעיקר URTI, אך גם במערכת העיכול, היו הסיבה השנייה אחרי פציעות לאובדן ימי אימון ותחרות, או לירידה ביכולת הביצוע (56–60). נתונים אפידמיולוגיים ממגוון ענפי ספורט בתחרויות בין-לאומיות מראים, כי 2-16% מספורטאי העלית סובלים מתחלואה במהלך התחרות, כשדלקות ויראליות בדרכי הנשימה העליונות מהוות 32-58% מהאבחנות על ידי הצוות הרפואי, וכי, כפי שצוין לעיל, אחוז גבוה מרצי ממרחקים ארוכים מתלוננים על סימפטומים בדרכי הנשימה העליונות בסיום הריצה (56–60).
מעבר להשפעה השלילית של הפעילות הגופנית העצימה עצמה על המערכת החיסונית המולדת והנרכשת, (גרף 1) הכוללת פגיעה בתפקוד תאי NK ונויטרופילים, תאי B ו T, ירידה בנוגדנים מסוג SIgA, תגובת Skin Delayed-type Hypersensitivity  ועוד, נראה שגם לגנטיקה יש חשיבות: כך תוארו מספר וריאציות (פולימורפיזם) של ציטוקינים כגון Interleukin-10 ו Interferon-γ הקשורים לנטייה לתחלואה. גם השכיחות הגבוהה (22-50%) של רה-אקטיבציה של וירוס האפשטיין בר (Epstein-Barr Virus) בספורטאים עם נטייה ל URTI, וביטוי של ה DNA של הוירוס ברוק, קשורה כנראה בירידה במנגנון ההגנה המוקוזלי בספורטאים (61, 62). מעבר לעובדה, שזיהומים וירליים משבשים את תוכנית האימונים והתחרויות של הספורטאי, ופוגעים ביכולת הביצוע, הם גם מעלים את השכיחות של מכות חום ואירועי רבדומיוליזיס (תמס שריר) ופרימיוקרדיטיס (דלקת בקרום ובשריר הלב), מצבים העלולים לגרום לסיבוכים רפואיים חמורים כולל מוות. 
גרף 2: תגובה בי-פאזית של נויטרופילים לפעילות גופנית (11) 

גרף 2: תגובה בי-פאזית של נויטרופילים לפעילות גופנית (11)


בזמן המאמץ מספר הנוטרופילים עולה בהדרגה (בעקבות עלייה בקטכולאמינים ובכוחות הגזירה), ולאחר סיום הפעילות ישנה עליה נוספת וממושכת יותר, התלויה בסיגנלים כימוטקטים וקורטיזול. ככל הנראה העלייה הראשונה נובעת מניתוק של נויטרופילים מהאנדותל של כלי הדם, והשנייה משחרור של נויטרופילים בוגרים ממח העצם. תגובה זו יכולה להימשך מספר שעות לאחר המאמץ, כתלות במשך ועצימות הפעילות, וכן ברמת הכושר הגופני.
 
 
פעילות גופנית, מערכת החיסון ותחלואה ויראלית: פרדיגמה חדשה
בשנתיים האחרונות עלתה לכותרות העיתונות המדעית עמדה חדשה, המערערת על האקסיומה שגורסת שפ"ג עצימה פוגעת במערכת החיסונית, וגורמת לשכיחות יתר של זיהומים. אמירה זו, המובלת ע"י מספר חוקרים מאנגליה (23, 24, 63–65) טוענת, שהפעילות הגופנית בפני עצמה אינה הגורם לפגיעה במערכת החיסון, וכתוצאה מכך לשכיחות גבוהה של URTI, אלא גורמים סביבתיים אחרים, הנפוצים בקרב ספורטאים, כגון תזונה לא מספקת מבחינת כמות והרכב המקרו והמיקרונוטריינטים, טיסות ממושכות, בעיקר אם מלווות בשינוי אזורי זמן ותנאי אקלים, חסך שינה (מבחינת כמות ואיכות), וסטרס נפשי כולל מתח, חרדה ודכאון. גורמים אלו מאקטבים את הציר ההיפותלמי-היפופיזרי-אדרנלי (HPA), וכך גורמים לעליה בק״א ובקורטיזול המשפיעים מצידם על מערכת החיסון.
לטענת חוקרים אלו אין מספיק הוכחות שהשינוי במספר ובתפקוד הכדוריות הלבנות הקורה בזמן מאמץ אכן מעיד על דיכוי חיסוני. יתכן שאפילו ההיפך: לדוגמא, אולי אפופטוזיס של תאי T מעוררת התפתחות תאי T נאיבים, תהליך המואץ ע"י הפרשת מיוקינים מהשריר הפעיל. הם מציינים כי במחקרים רבים ואיכותיים לא הודגמה ירידה בנוגדנים מסוג IgA  ברוק, ובאותם מחקרים בהם מצאו שינוי ברמת הנוגדנים, לא נלקחו בחשבון גורמים אחרים, היכולים להשפיע על הפרשתם כגון מחזוריות יומית, סטרס נפשי, היגיינת פה וירידה בהפרשת רוק. חוקרים אלו מתנגדים גם לאמירה החד משמעית, כי יש שכיחות מוגברת של זיהומים בדרכי הנשימה העליונות בספורטאים העושים מאמצים קשים. להערכתם חלק גדול מהסימפטומים בדרכי הנשימה העליונות בספורטאים נובעים מבעיות כמו אלרגיה, אסטמה ודלקות לא זיהומיות בריריות, ולא מזיהומים ויראליים. כמו-כן, לא ניתן להפריד את המאמץ הגופני מהבדלים גנטיים ומגורמים סביבתיים אחרים כפי שצוינו לעיל. בנוסף על כל אלו, יש לקחת בחשבון את הצפיפות הרבה באירועי ספורט גדולים (מצב הדומה לאירועים דתיים גדולים, שם שליש מהמשתתפים דווחו על תחלואה זיהומית), את העובדה שהמחקרים עליהם התבססה התאוריה ״הישנה״ לא השתמשו באבחנות קליניות או מעבדתיות לאבחון UTRI אלא על דיווח עצמי של סימפטומים, וכן שלא נבדקו סימפטומים לפני ההשתתפות בתחרויות, ולכן קשה להסיק מסקנות חד משמעותיות ממחקרים אלה (24).

גרף 3: תיאוריית "החלון הפתוח" (Open Window Theory) (66)
גרף 3: תיאוריית "החלון הפתוח" (Open Window Theory) (66)


פ"ג מתונה, 30-45 דקות, משפרת את התגובה החיסונית (קו כחול) בעוד שפעילות עצימה או ממושכת (2-3 שעות) משפרת בהתחלה אך בהמשך ישנה תקופה של דיכוי המערכת החיסונית (קו אדום מקווקו).

סיפא:
ממספר מחקרים שנערכו לאחרונה במעבדתו של פרופ' יובל דור מהאוניברסיטה העברית עולה, כי מאמצים אינטנסיביים, ובעיקר ריצות, גורמים לעליה מרשימה (עד פי 10) ברמת ה DNA החופשי (Cell Free DNA) בדם.  מבדיקת המתילציה של ה DNA המשתחררים לדם (על מנת לזהות את מקור התאים מהם הגיעו) עולה, כי עיקר העלייה נובעת מפירוק מסיבי של נויטרופילים בוגרים. המשמעות של הרס מוגבר זה של תאי דם לבנים אינה ברורה. יתכן שזו תגובה חיובית, המהווה חלק ממנגנון ההגנה לסטרס הפיזיולוגי הנגרם מהמאמץ, (ראו לעיל ההשערה שאפופטוזיס של תאים בוגרים בעקבות מאמץ מעודד יצירת תאים צעירים "פעילים"). אפשרות אחרת היא, שחלק מה DNA המשוחרר משקף "נטוזיס" – מנגנון הגנה מפני זיהומים. מצד שני, יתכן שהעלייה  ב DNA החופשי היא ביטוי של הפגיעה במערכת החיסון שאנו רואים בעקבות מאמץ עצים, ומהווה חלק מהדיכוי האימוני. 

גרף 4: מודל ה- J-curve המתאר את יחסי הגומלין בין עצימות שונות של פעילות גופנית לסיכון לתחלואה מזיהומים בדרכי הנשימה העליונות (3). 
גרף 4: מודל ה- J-curve המתאר את יחסי הגומלין בין עצימות שונות של פעילות גופנית לסיכון לתחלואה מזיהומים בדרכי הנשימה העליונות (3).


גורמים נוספים כגון נסיעות/טיסות, חשיפה לפתוגנים, הפרעות בשינה, סטרס נפשי והרגלי תזונה יכולים גם כן להשפיע על יחסי הגומלין האלו. 
 
לסיכום
למרות שפורסמו מעל 5,000 מאמרים מקוריים ומאמרי סקירה בנושא פ״ג ומערכת החיסון מאז שנות ה -90, עדיין רב הנסתר על הנגלה, וקיים ויכוח אם פעילות גופנית עצימה היא הגורם לפגיעה במערכת החיסון ולנטייה מוגברת לזיהומים, או שמדובר בשילוב של גורמי סטרס אחרים כגון חסך בתזונה, בשינה ועוד.
בפרק זה לא נגענו בהיבטים התזונתיים הקשורים במערכת החיסון בספורטאים, ואם ישנם תוספים היכולים להפחית את הפגיעה ולמנוע תחלואה בכלל ו URTI בפרט, סיפור היכול למלא כמה חוברות של עיתון זה...

ביבליוגרפיה:
 
1. Walsh NP, Gleeson M, Shephard RJ, et al. Position statement part one: immune function and exercise. 2011;
2. Simpson RJ, Kunz H, Agha N, Graff R. Exercise and the regulation of immune functions. Progress in molecular biology and translational science. Elsevier; 2015. p. 355–380.
3. Nieman DC, Wentz LM. The compelling link between physical activity and the body’s defense system. J Sport Health Sci. 2019;8(3):201–217.
4. Gleeson M. Immune function in sport and exercise. J Appl Physiol. 2007;103(2):693–699.
5. Nieman DC, Konrad M, Henson DA, Kennerly K, Shanely RA, Wallner-Liebmann SJ. Variance in the acute inflammatory response to prolonged cycling is linked to exercise intensity. J Interferon Cytokine Res. 2012;32(1):12–17.
6. Marklund P, Mattsson CM, W\aahlin-Larsson B, et al. Extensive inflammatory cell infiltration in human skeletal muscle in response to an ultraendurance exercise bout in experienced athletes. J Appl Physiol [Internet]. 2013;
7. Abbasi A, Hauth M, Walter M, et al. Exhaustive exercise modifies different gene expression profiles and pathways in LPS-stimulated and un-stimulated whole blood cultures. Brain Behav Immun. 2014;39:130–141.
8. Cerqueira É, Marinho DA, Neiva HP, Lourenço O. Inflammatory effects of high and moderate intensity exercise—A systematic review. Front Physiol. 2020;10:1550.
9. Pyne DB. Regulation of Neutrophil Function During Exercise: Sports Med. 1994;17(4):245–58.
10. Brown WMC, Davison GW, McClean CM, Murphy MH. A Systematic Review of the Acute Effects of Exercise on Immune and Inflammatory Indices in Untrained Adults. Sports Med - Open. 2015;1(1):35.
11. Schauer T, Hojman P, Gehl J, Christensen JF. Exercise Training as Prophylactic Strategy in the Management of Neutropenia during Chemotherapy. Br J Pharmacol [Internet]. 2020;
12. Brenner IKM, Natale VM, Vasiliou P, Moldoveanu AI, Shek PN, Shephard RJ. Impact of three different types of exercise on components of the inflammatory response. Eur J Appl Physiol. 1999;80(5):452–460.
13. Campbell JP, Riddell NE, Burns VE, et al. Acute exercise mobilises CD8+ T lymphocytes exhibiting an effector-memory phenotype. Brain Behav Immun. 2009;23(6):767–775.
14. Bruunsgaard H, Hartkopp A, Mohr T, et al. In vivo cell-mediated immunity and vaccination response following prolonged, intense exercise. Med Sci Sports Exerc. 1997;29(9):1176–81.
15. Bishop N, Walker G, Scanlon G, Richards S, Rogers E. Salivary IgA responses to prolonged intensive exercise following caffeine ingestion. Med Sci Sports Exerc. 2006;38(3):513–519.
16. Bishop NC, Gleeson M. Acute and chronic effects of exercise on markers of mucosal immunity. Front Biosci. 2009;14(2):4444–56.
17. Tomasi TB, Trudeau FB, Czerwinski D, Erredge S. Immune parameters in athletes before and after strenuous exercise. J Clin Immunol. 1982;2(3):173–178.
18. Mackinnon LT, Chick TW, Van As A, Tomasi TB. Decreased secretory immunoglobulins following intense endurance exercise. Res Sports Med Int J. 1989;1(3):209–218.
19. Nieman DC. Exercise, upper respiratory tract infection, and the immune system. Med Sci Sports Exerc. 1994;26(2):128–139.
20. Pedersen B, Ullum H. NK cell response to physical activity: possible mechanisms of action. Med Sci Sports Exerc. 1994;26(2):140–146.
21. Mackinnon LT. Advances in exercise immunology. Human Kinetics; 1999.
22. Walsh NP, Gleeson M, Pyne DB, et al. Position statement part two: maintaining immune health. 2011;
23. Campbell JP, Turner JE. Debunking the myth of exercise-induced immune suppression: redefining the impact of exercise on immunological health across the lifespan. Front Immunol. 2018;9:648.
24. Simpson RJ, Campbell JP, Gleeson M, et al. Can exercise affect immune function to increase susceptibility to infection? Exerc Immunol Rev. 2020;26:8–22.
25. Robson Pj, Blannin AK, Walsh NP, Castell LM, Gleeson M. Effects of exercise intensity, duration and recovery on in vitro neutrophil function in male athletes. Int J Sports Med. 1999;20(02):128–130.
26. Ceddia MA, Price EA, Kohlmeier CK, et al. Differential leukocytosis and lymphocyte mitogenic response to acute maximal exercise in the young and old. Med Sci Sports Exerc. 1999;31(6):829–836.
27. Simpson RJ, Cosgrove C, Ingram LA, et al. Senescent T-lymphocytes are mobilised into the peripheral blood compartment in young and older humans after exhaustive exercise. Brain Behav Immun. 2008;22(4):544–551.
28. Lavin KM, Perkins RK, Jemiolo B, Raue U, Trappe SW, Trappe TA. Effects of aging and lifelong aerobic exercise on basal and exercise-induced inflammation. J Appl Physiol. 2020;128(1):87–99.
29. Lavin KM, Perkins RK, Jemiolo B, Raue U, Trappe SW, Trappe TA. Effects of Aging and Lifelong Aerobic Exercise on Basal and Exercise-Induced Inflammation in Women. J Appl Physiol Bethesda Md 1985 [Internet]. 2020; doi:10.1152/japplphysiol.00655.2020.
30. Klentrou P, Cieslak T, MacNeil M, Vintinner A, Plyley M. Effect of moderate exercise on salivary immunoglobulin A and infection risk in humans. Eur J Appl Physiol. 2002;87(2):153–158.
31. Gleeson M, McDonald WA, Pyne DB, et al. Salivary IgA levels and infection risk in elite swimmers. Med Sci Sports Exerc. 1999;31(1):67–73.
32. Gleeson M, Bishop N, Oliveira M, McCauley T, Tauler P, Muhamad AS. Respiratory infection risk in athletes: association with antigen-stimulated IL-10 production and salivary IgA secretion. Scand J Med Sci Sports. 2012;22(3):410–417.
33. Harper Smith AD, Coakley SL, Ward MD, Macfarlane AW, Friedmann PS, Walsh NP. Exercise-induced stress inhibits both the induction and elicitation phases of in vivo T-cell-mediated immune responses in humans. Brain Behav Immun. 2011;25(6):1136–42.
34. Alonso J-M, Tscholl PM, Engebretsen L, Mountjoy M, Dvorak J, Junge A. Occurrence of injuries and illnesses during the 2009 IAAF World Athletics Championships. Br J Sports Med. 2010;44(15):1100–1105.
35. Mountjoy M, Junge A, Benjamen S, et al. Competing with injuries: injuries prior to and during the 15th FINA World Championships 2013 (aquatics). Br J Sports Med. 2015;49(1):37–43.
36. Gleeson M, Bishop NC. The T cell and NK cell immune response. Ann Transplant. 2005;10(4):44–49.
37. Stewart LK, Flynn MG, Campbell WW, et al. Influence of exercise training and age on CD14+ cell-surface expression of toll-like receptor 2 and 4. Brain Behav Immun. 2005;19(5):389–397.
38. Viana JL, Kosmadakis GC, Watson EL, et al. Evidence for anti-inflammatory effects of exercise in CKD. J Am Soc Nephrol. 2014;25(9):2121–2130.
39. Evans ES, Hackney AC, McMurray RG, et al. Impact of acute intermittent exercise on natural killer cells in breast cancer survivors. Integr Cancer Ther. 2015;14(5):436–445.
40. Baj Z, Kantorski J, Majewska E, et al. Immunological status of competitive cyclists before and after the training season. Int J Sports Med. 1994;15(06):319–324.
41. Nieman D. Is infection risk linked to exercise workload? Med Sci Sports Exerc [Internet]. 2000;32(7).
42. Lancaster GI, Halson SL, Khan Q, et al. The effects of acute exhaustive exercise and intensified training on type 1/type 2 T cell distribution and cytokine production. Exerc Immunol Rev. 2004;10:91–106.
43. Nieman DC, Buckley KS, Henson DA, et al. Immune function in marathon runners versus sedentary controls. Med Sci Sports Exerc. 1995;27(7):986–92.
44. Nieman DC, Nehlsen-Cannarella SL, Fagoaga OR, et al. Immune function in female elite rowers and non-athletes. Br J Sports Med. 2000;34(3):181–187.
45. Gleeson M, Bishop NC, Stensel DJ, Lindley MR, Mastana SS, Nimmo MA. The anti-inflammatory effects of exercise: mechanisms and implications for the prevention and treatment of disease. Nat Rev Immunol. 2011;11(9):607–15.
46. Hojman P, Gehl J, Christensen JF, Pedersen BK. Molecular Mechanisms Linking Exercise to Cancer Prevention and Treatment. Cell Metab. 2018;27(1):10–21.
47. Suzuki K. Chronic Inflammation as an Immunological Abnormality and Effectiveness of Exercise. Biomolecules. 2019;9(6):223.
48. Duggal NA, Niemiro G, Harridge SDR, Simpson RJ, Lord JM. Can physical activity ameliorate immunosenescence and thereby reduce age-related multi-morbidity? Nat Rev Immunol. 2019;19(9):563–72.
49. Fontana L, Eagon JC, Trujillo ME, Scherer PE, Klein S. Visceral Fat Adipokine Secretion Is Associated With Systemic Inflammation in Obese Humans. Diabetes. 2007;56(4):1010–3.
50. Pedersen BK. The diseasome of physical inactivity - and the role of myokines in muscle-fat cross talk: Diseasome of physical inactivity. J Physiol. 2009;587(23):5559–68.
51. Peake JM, Neubauer O, Walsh NP, Simpson RJ. Recovery of the immune system after exercise. J Appl Physiol. 2017;122(5):1077–87.
52. Davis JM, Kohut ML, Colbert LH, Jackson DA, Ghaffar A, Mayer EP. Exercise, alveolar macrophage function, and susceptibility to respiratory infection. J Appl Physiol. 1997;83(5):1461–6.
53. Peters ED. Ultramarathon running and upper respiratory tract infections-an epidemiological survey. S Afr Med J. 1983;64(16):582–584.
54. Nieman DC, Johanssen LM, Lee JW, Arabatzis K. Infectious episodes in runners before and after the Los Angeles Marathon. J Sports Med Phys Fit. 1990;30(3):316–28.
55. Nieman DC, Johanssen LM, Lee JW. Infectious episodes in runners before and after a roadrace. J Sports Med Phys Fitness. 1989;29(3):289–296.
56. Engebretsen L, Steffen K, Alonso JM, et al. Sports injuries and illnesses during the Winter Olympic Games 2010. Br J Sports Med. 2010;44(11):772–80.
57. Alonso J-M, Edouard P, Fischetto G, Adams B, Depiesse F, Mountjoy M. Determination of future prevention strategies in elite track and field: analysis of Daegu 2011 IAAF Championships injuries and illnesses surveillance. Br J Sports Med. 2012;46(7):505.
58. Prien A, Mountjoy M, Miller J, et al. Injury and illness in aquatic sport: how high is the risk? A comparison of results from three FINA World Championships. Br J Sports Med. 2017;51(4):277.
59. Schwellnus M, Soligard T, Alonso JM, et al. Infographic. General guidance for the prevention of illness in athletes. Br J Sports Med. 2017;51(14):1098–1098.
60. Drew M, Vlahovich N, Hughes D, et al. Prevalence of illness, poor mental health and sleep quality and low energy availability prior to the 2016 Summer Olympic Games. Br J Sports Med. 2018;52(1):47–53.
61. Gleeson M, Pyne DB, Austin JP, et al. Epstein-Barr virus reactivation and upper-respiratory illness in elite swimmers. Med Sci Sports Exerc. 2002;34(3):411–7.
62. Yamauchi R, Shimizu K, Kimura F, et al. Virus Activation and Immune Function During Intense Training in Rugby Football Players. Int J Sports Med. 2011;32(05):393–8.
63. Campbell JP, Turner JE. There is limited existing evidence to support the common assumption that strenuous endurance exercise bouts impair immune competency. Expert Rev Clin Immunol. 2019;15(2):105–9.
64. Walsh NP. Recommendations to maintain immune health in athletes. Eur J Sport Sci. 2018;18(6):820–31.
65. Walsh NP. Nutrition and Athlete Immune Health: New Perspectives on an Old Paradigm. Sports Med. 2019;49(S2):153–68.
66.       Nieman DC, Bishop NC. Nutritional strategies to counter stress to the immune system in athletes, with special reference to football. J Sports Sci. 2006;24(07):763–72.