נגישות

גיליון 60 - תזונה ומערכת החיסון - ינואר 2021

תזונה ומערכת החיסון

ד״ר רונית ענבר
מנהלת המחלקה לתזונה ודיאטה במרכז הרפואי ת״א ע״ש סוראסקי


תזונה, אשר כוללת סטטוס מספק של מיקרו ומקרו-נוטריאנטים, חיונית לתמיכה בפעילות מיטבית של מערכת החיסון. האינטראקציה בין רכיבי תזונה לבין מערכת החיסון היא מורכבת וכוללת היבטים שונים הקשורים בסטטוס התזונתי, דפוסי אכילה, חסרים תזונתיים ספציפיים ותוספי תזונה. 
בשנה האחרונה, עם התפרצות מגפת COVID-19, אנו עדים למיקוד בפוטנציאל של אסטרטגיות תזונתיות שונות בתמיכה בפעילות מיטבית של מערכת החיסון.
בסקירה זו יועלו מספר דוגמאות, המבססות את מקומה של תזונה מיטבית, ותרומתה לפעילות מערכת החיסון בהתמודדותה עם האתגרים העומדים בפניה.


מערכת החיסון הינה אחת מהמערכות המורכבות בגופנו, ואמונה על התפקיד המשמעותי של הגנה והתמודדות עם איומים חיצוניים ופנימיים, ביניהם מיקרואורגניזמים פתוגניים, טוקסינים ואחרים, אשר מהווים חלק בלתי נפרד מסביבת החיים שלנו.
התגובה החיסונית פועלת באופן מסונכרן וסינרגיסטי, ונחלקת באופן כללי לתגובה ראשונית (Innate Immunity), אשר מגיבה מיידית ואינה ספציפית, ולתגובה נרכשת (Adaptive Immunity), אשר מגיבה באופן בררני ומדויק. התגובה הנרכשת מתווכת ע״י תאי  Bו- T, וכוללת את ייצור הנוגדנים והתפתחות הזיכרון החיסוני (1). 
למערכת החיסון של המעי, אשר מכונה Gut Associated Lymphoid Tissue (GALT), טווח פעילות ייחודי ורחב, אשר מאפשר התמודדות עם עומס אנטיגני גדול המגיע מהמזון, הפרשות מערכת העיכול ועוד. פעילותה בררנית, ומתמקדת מחד בזיהוי ופעולה כנגד אנטיגנים זרים ופתוגנים,  ומנגד בסובלנות כלפי אנטיגנים ומיקרואורגניזמים, אשר מזוהים כמועילים.
במעי מתרחש המפגש הראשוני של רכיבי המזון עם מערכת החיסון, אשר משפיעים ומושפעים מהרכב המיקרוביוטה, כך שמתהווה שיח משולש בין המיקרוביום, התזונה ומערכת החיסון. לשיח זה יש משמעות לגבי תהליכים רבים, אשר מערבים את מערכת החיסון, ומקושרים עם הפתוגנזה של מגוון מחלות.
מקרונוטריאנטים, מיקרונוטריאנטים ודפוסי אכילה שונים משפיעים על הרכב המיקרוביוטה, אשר בתיווכם של אנטיגנים, חומצות שומן קצרות שרשרת וליפוסכרידים, משפיעה על מערכת החיסון. ידוע שלמיקרואורגניזמים במעי יש תפקיד בהבשלה ובהתפתחות של המערכת המולדת והנרכשת, שמירה על אינטגרציה/מבנה של הרקמה הרירית במעי (Intestinal barrier), והפרשה של פפטידים אנטי-מיקרוביאליים (2). 

האינטראקציה בין רכיבי תזונה לבין מערכת החיסון מרתקת, וכוללת היבטים שונים הקשורים בהפרעות תזונתיות, דפוסי אכילה, חסרים תזונתיים ספציפיים ותוספי תזונה. בשנה האחרונה, עם התפרצות מגפת COVID-19, אנו עדים למיקוד בפוטנציאל של אסטרטגיות תזונתיות שונות בתמיכה בפעילות מיטבית של מערכת החיסון.
 
תת תזונה והשמנה (Nutritional Disorders)
 
תזונה איכותית ובריאה חיונית לתפקוד תקין של מערכת החיסון. תת תזונה מחד, והשמנה מנגד, משפיעות על תפקודה של מערכת החיסון. שינויים בנפח רקמת השומן, בדגש על רקמת השומן הויסצרלי, גורמים לשינויים בהפרשת אדיפוקינים (לפטין, אדיפונקטין) וציטוקינים, אשר משתתפים במערך התקשורת והמסרים של המערכת החיסונית. תת תזונה מתמשכת, וחסר של נוטריאנטים ספציפיים, עלולים לגרום לדיכוי של התגובה החיסונית, ולעליה ברגישות לזיהומים שונים (כמו שפעת, דלקות ריאות ו-SARS-CoV-2). לדוגמא, חסר של אנרגיה וחלבון עלולים לפגוע בכל רכיבי מערכת החיסון, ולהתבטא בירידה במספר הלימפוציטים בהתאמה לחומרת תת התזונה, ירידה ביכולת הסינתזה של ציטוקינים, ובחדירות הבררנית של המעי (3). 
מעבר להשפעה של תת תזונה על מערכת החיסון, התגובה החיסונית לזיהום דורשת משאבים תזונתיים, ועלולה לגרום להתדרדרות הסטטוס התזונתי, ולשינויים בהרכב הגוף. מחלה זיהומית כרוכה בתהליכים, שעשויים להוביל  לאנורקסיה ולירידה בצריכת המזון, לתת ספיגה ולשינויים במטבוליזם של נוטריאנטים שונים, ומנגד לעליה בהוצאה האנרגטית (2). 
מצב של השמנה טומן בחובו תהליך דלקתי כרוני (Low grade inflammation), אשר מגדיל את הסיכון למחלות מטבוליות (סוכרת, כבד שומני ועוד) וקרדיווסקולריות. בנוסף הודגם, שהשמנה מגדילה את הסיכון לסיבוכים מזיהומים כדוגמת שפעת מסוג N1H1, ספסיס ודלקות ריאה (4,5). עבודות מארה״ב ואירופה הדגימו, כי השמנה הינה גורם סיכון לתחלואה ותמותה
 מ  SARS-CoV-. משערים שמנגנוני הפעולה כוללים פגיעה ביכולת החיסונית (תאי  Bו- T), ובאקטיבציה של מדיאטורים פרו-דלקתיים כגון  TNF ו-   IL-6(6).
 
דפוסי אכילה
קיימות עדויות לכך, שלרכיבי מזון ספציפיים ודפוסי אכילה השפעה על הבריאות.
למשל, תזונה ים תיכונית מהווה מודל לדפוסי אכילה בריאים, ומיוחסים לה יתרונות רבים במצבים בהם מעורבים תהליכי דלקת מתמשכים (Low grade inflammation) ביניהם: הפחתת הסיכון הקרדיווסקולרי, הפחתת הסיכון לסוכרת, מחלות נאורו-דגנרטיביות וסוגי סרטן שונים.
דפוס אכילה זה מתאפיין בצריכה גבוהה של דגנים, קטניות, דגים, פירות, ירקות, שמן זית ואגוזים, לצד כמות מתונה של  מזונות מן החי, וצמצום של סוכר ומזון מעובד. כפועל יוצא, התזונה הים תיכונית עשירה בשמנים חד בלתי רוויים, אומגה 3, פוליפנולים, פלבנואידים, סיבים תזונתיים, ויטמינים ומינרלים. לחומצות שומן מסוג אומגה 3, ובמיוחד EPA (Eicosapentaenoic Acid) 
ו- DHA ( Docosahexaenoic acid), מיוחסת השפעה על פעילות מערכת החיסון והתגובה הדלקתית, הן דרך השפעתן על הפחתת הפרשת הציטוקינים הפרו-דלקתיים, והן דרך יצירת חומרים מתווכים בפתרון דלקת   SPM’s ( Specialized Pro Resolving Mediators) כדוגמת רזולבינים ופרוטקטינים וכן דרך השפעה על הרכב הממברנה התאית (7).
הפוטנציאל האנטי-דלקתי של התזונה הים תיכונית הוכח בעבודות רבות. מחקרי ה- PREDIMED, אשר בחנו את השפעתה של תזונה דלת שומן, בהשוואה לתזונה ים תיכונית עשירה בשמן זית או אגוזים הוכיחו, שתזונה ים תיכונית מפחיתה את הסיכון הקרדיווסקולרי, מקושרת עם עלייה ברמות אדיפונקטין, ומפחיתה ביו מרקרים פרו-דלקתיים לדוגמא IL-6 (2,8). מחקר אשר עקב במשך 5 שנים אחר תת קבוצה של 36 משתתפים ממחקר ה PREDIMED מצא, שהיענות גבוהה לדיאטה הים תיכונית מקושרת עם מנגנוני מתילציה של גנים אשר מיוחסים לדלקת, אדיפוגנזה וסוכרת (9).  עבודות רבות נוספות הדגימו את האפקט האימונו-מודולטורי של תזונה ים תיכונית, ביניהן מחקר ספרדי, אשר עקב אחר 598 נבדקים ומצא, כי היענות גבוהה לתזונה ים תיכונית הייתה מקושרת (במיוחד בגברים) עם רמות גבוהות יותר של אדיפונקטין, ועם רמות נמוכות יותר של לפטין, TNF ו-CRP (10). מחקר האחיות מצא, שלתזונה ים תיכונית קשר עם רמות נמוכות יותר של ביו-מרקרים מעודדי דלקת (12,11). עבודה שפורסמה לאחרונה עקבה אחר 612 קשישים, שבמשך שנה יישמו את הדיאטה הים תיכונית, והדגימה השפעה על המיקרוביום, אשר הייתה מקושרת עם הפחתת הסיכון לשבריריות, הפחתת מרקרים פרו-דלקתיים, ושיפור תפקוד קוגניטיבי ( 13). 
 
סיבים תזונתים
סיבים תזונתיים מסייעים ביצירה ובחיזוק אוכלוסיית החיידקים המועילים (5), אשר תומכים גם הם במערכת החיסון. הסיבים התזונתיים מהווים מצע אנרגטי לחיידקים, והם חיוניים להגדלת מגוון אוכלוסיות החיידקים (Diversity). מחקרים אשר בחנו את חשיבותם של הסיבים התזונתיים ותהליכי התסיסה, בהם נוצרות חומצות שומן קצרות שרשרת (SCFA), ביניהן אצטאט, פרופיונאט, ובעיקר בוטיראט, הוכיחו את תרומתם לשמירת ההומאוסטזיס במעי, תפקוד הרקמה הרירית במעי (Intestinal barrier), ומניעת שגשוג חיידקים פתוגניים ((15,14. מספר מועט של SCFA מגיעות לזרם הדם, ועשויות להשפיע גם על רקמות נוספות כגון: רקמת השומן, כבד, ריאות ועוד (16). נמצא, כי הגדלה מתונה בצריכת הסיבים של כ-5 גרם ביום העלתה SCFA, והפחיתה מרקרים דלקתיים כגון: TNF, IL-6 ו- CRP. עבודה נוספת מצאה, שצריכת סיבים תזונתיים הייתה מקושרת עם ירידה בסיכון ל- COPD (17).
יש מעט עבודות, אשר מדגימות את השפעת התזונה דרך המקרוביום על התגובה לזיהום ויראלי, ואת  הקשר בין מערכת הנשימה למיקרוביום במעי. נתונים מעניינים מארה״ב הדגימו קשר הפוך בין  צריכת סיבים לבין תמותה מזיהומים בדרכי הנשימה (18). עבודה במודל של עכברים הדגימה, שתזונה עשירה בסיבים השפיעה על שיעורי שרידות טובים יותר מווירוס השפעת ( 19). 
 
אבץ
לאבץ תפקיד משמעותי בתפקודה של מערכת החיסון. הוא ידוע בחיוניותו לחלוקה ולהתפתחות תאית, כמו גם לתהליכי סינתזה של DNA ושעתוק RNA. חסר של אבץ שכיח במדינות מתפתחות. במדינות מפותחות החשופים יותר לחסר הם קשישים, אנשים המנהלים אורח חיים צמחוני/טבעוני, ואנשים הסובלים ממחלות כרוניות שונות (20). חסר אבץ מקושר עם פגיעה בתהליכים שונים של פעילות מערכת החיסון הראשונית והנרכשת ביניהם: תאי  Bו- T,  פגוציטוזיס ועוד. לאבץ מיוחס פוטנציאל פעילות אנטי-ויראלית בשל מעורבותו בעיכוב האנזים RNA polymerase, אשר חיוני לשכפול נגיפי RNA. מחקרי מעבדה הראו, שאבץ עשוי לעכב נגיפים ממשפחת SARS-CoV (21,5). עבודה שעקבה אחר 103 ילדים, אשר סבלו מדלקת ריאות הוכיחה, שתוספת אבץ קיצרה את משך המחלה, ושיפרה רמות סטורציה, בהשוואה לקבוצה שטופלה בפלסבו (22).  
מספר עבודות בדקו את הקשר בין חסר אבץ לבין דלקות בדרכי הנשימה. עבודה בקשישים הדגימה שיעורי תמותה גבוהים יותר מדלקות ריאה במטופלים, אשר סבלו מחסר של אבץ (23). מספר עבודות הדגימו קשר בין תוספת אבץ לבין קיצור משך התקררות, בעיקר בילדים (24). נדרשים מחקרים נוספים על מנת להעריך את תפקידו של אבץ במניעה ובטיפול בזיהומים ויראליים (20).
 
ויטמין C
ויטמין C פועל כנוגד חמצון, מהווה קופקטור לפעילות של אנזימים שונים, מעורב בביו-סינתזה של קולגן, וחיוני לשלמות רקמת האפיתל. בנוסף, ויטמין C חיוני למספר תהליכים הקשורים במערכת החיסון, הכוללים פעילות תאי T, פגוציטוזיס וייצור נוגדנים (5).
במודלים של חיות, חסר ויטמין C  הגביר את הסיכון למגוון זיהומים. בנוסף הוכח, שאנשים הסובלים מחסר ויטמין C רגישים יותר לזיהומים חריפים בדרכי הנשימה, ושבמצבים של זיהום רמות ויטמין C בגוף יורדות. מטא-אנליזה בנושא הדגימה, שתוספת ויטמין C באנשים, הסובלים מצריכה נמוכה של הוויטמין, הפחיתה באופן מובהק את הסיכון לדלקות ריאה. עוד הוכח, שתוספת ויטמין C מפחיתה משך וחומרת דלקות בדרכי הנשימה העליונות באנשים הנמצאים במאמץ גופני מוגבר (5). לעומת זאת סקירה של ה-Cochrane, אשר בחנה תוספת של לפחות 200 מ״ג ויטמיןC  למניעה וטיפול במצבים של הצטננות לא מצאה שהטיפול יעיל בקרב האוכלוסייה הכללית (25). 
עבודות שונות עוסקות בפוטנציאל הטיפולי של ויטמין C במצבים של ספסיס ו- ARDS
(Acute Respiratory Distress Syndrome), בשל השפעתו על הפחתת התגובה הדלקתית ( בין השאר הפחתת רמות TNF, IL1-), הקרישתיות הנגרמת מספסיס והפגיעה המיקרו-וסקולרית (26). מחקר ה- RCT הגדול ביותר בנושא פורסם לאחרונה (CITRIS-ALI trial), בו עקבו אחר 167 מטופלים שסבלו מספסיס ו- ARDS, וטופלו בוויטמין C תוך ורידי במינונים של 50 מ״ג/ק״ג כל 6 שעות למשך 4 ימים. בקבוצה אשר טופלה בוויטמין C לא נמצא שיפור במדדי תפקוד המערכות השונות (SOFA score) ובמדדי הדלקת, אך עם זאת חל שיפור בשיעורי השרידות (27). מטא-אנליזה בנושא מצאה, שתוספת ויטמין C עשויה לקצר את משך האשפוז בטיפול נמרץ וההנשמה (29,28).
חקירת השפעתו הטיפולית של ויטמין C בחולי COVID-19 קשים נמצאת בתהליכי מחקר (28).
 
ויטמין D
ויטמין D הוא מסיס בשומן, פרה-הורמון בעל השפעה נרחבת על מערכות רבות, ביניהן מערכת החיסון ומערכת הלב וכלי דם. ויטמין D נוצר בעיקרו מסינתזה בעור, תוך חשיפה לשמש, ומגיע גם מהמזון. בשל חשיבות החשיפה לשמש, רמות ויטמין D מתאפיינות בתנודות עונתיות. חסר ויטמין D  נפוץ מאד בארץ בכל שכבות האוכלוסייה.
ויטמין D קשור באופן הדוק עם פעילותה של מערכת החיסון. קולטנים לוויטמין (VDR) נמצאים על פני תאי B  ו-T, דרכם מעורב הוויטמין בבקרה של תהליכים במערכת הראשונית והנרכשת.
משערים, שוויטמין D מפחית את הסיכון לזיהומים ויראליים בדרכי הנשימה, כיוון שהוא משפיע על מספר תהליכים הקשורים במערכת החיסון ביניהם: גירוי להפרשת פפטידים אנטי-מיקרוביאליים, אשר פוגעים גם בפעילותם של וירוסים שונים, הפחתת ייצור ציטוקינים פרו-דלקתיים (IL-6, TNF), והשפעה אפשרית על עוצמתה של הסערה הציטוקינית, השפעה על מס' קולטני  ACE2, ודרך מנגנון זה הפחתת הפגיעה בריאות, שמירה על חוזק Tight Junctions ו- Gap Junctions ועוד (30).
מס׳ עבודות בילדים ומבוגרים הוכיחו, כי תוספת ויטמין D הפחיתה באופן מובהק את הסיכון לחלות בזיהומים בדרכי הנשימה. האפקט המשמעותי ביותר נמצא בקרב אלה אשר סבלו מחסר )32,31(.

מבין כל המיקרו-נוטריאנטים ויטמין D הינו הבולט ביותר בהקשר של מגפת COVID-19. 
עבודות תצפיתיות רבות מכל רחבי העולם הדגימו את הקשר שבין חסר ויטמין D לבין הסיכון לתחלואה בנגיף. נתונים מארה״ב במדגם גדול של 190,779 נבדקים, אשר ביצעו בדיקת SARS-CoV-2 הוכיחו מתאם הפוך חזק בין רמות ויטמין D נמוכות לבין שיעור הבדיקות 
החיוביות (R2 = 0.96), עם מתאם דומה גם בחלוקה לתתי קבוצות עפ"י גיל, מין ומוצא אתני (33).
נתונים דומים התפרסמו במחקרים קטנים יותר ממדינות אירופאיות שונות ביניהן אירלנד, שוויץ, בלגיה ואוסטריה (34). 
שתי עבודות מישראל פורסמו לאחרונה, ומציגות נתונים דומים. עבודה שעקבה אחר נתוני 1,359,339 נבדקים משרותי בריאות כללית, מתוכם  52,405 אשר נמצאו חיוביים ל SARS-CoV-2 הדגימה, שנבדקים עם חסר חמור של ויטמין D היו בסיכון גבוה פי 1.817 לחלות בנגיף. בנוסף נמצא, כי חסר חמור של ויטמין D שכיח יותר באוכלוסייה הערבית והחרדית (35). עבודה נוספת, אשר בוצעה בקופת חולים לאומית, עקבה אחר 7807 נבדקים, והדגימה רמות ויטמין D נמוכות באופן מובהק בקבוצת הנבדקים, אשר נמצאו חיוביים לנגיף, והודגם קשר בין רמות נמוכות של ויטמין D לבין סיכוי גבוה יותר להדבקות (OR1.58, 95% CI:1.24-2.01, p<0.001), ולאשפוז כתוצאה מהמחלה (OR2.09, 95% CI:1.01-4.3, p<0.05) (36). 
מספר עבודות תצפיתיות נוספות מדגימות את הקשר שבין רמות נמוכות של ויטמין D לבין חומרת המחלה. מחקר מגרמניה, אשר עקב אחרי 185 מטופל  COVID-19 מצא רמות ויטמיןD  נמוכות באופן מובהק במטופלים אשר נזקקו לאשפוז. חסר ויטמין D נקשר גם לסיכון מוגבר בצורך בהנשמה ולתמותה (37). מחקר נוסף, שכלל 235 חולי COVID-19 מאושפזים מצא, ש 67.2% מהמטופלים סבלו מחסר ויטמין D, וכי מטופלים אשר סבלו מחסר )רמות נמוכות מ- (30ng/ml היו בסיכון של פי 1.59 לפתח מחלה קשה (38). 
נכון להיום פורסם רק מחקר התערבותי אחד מספרד, אשר בחן את השפעתה של תוספת ויטמין D על חומרת המחלה. בעבודה זו עקבו אחר 76 חולי COVID-19, אשר קבלו העמסה של Calcifediol (מינון אקוויוולנטי ל 20,000IU ויטמין D  עם אשפוזם, ושתי מנות נוספות של 10,000IU במהלך האשפוז). התוצאות הראו ירידה מובהקת בצורך באשפוזים בטיפול נמרץ בקבוצת המחקר 2%  (1/50) לעומת 50% בקבוצת הביקורת (13/26) (P<0.001) (39).
ככל הידוע מחקרים התערבותיים נוספים בנושא עתידים להתפרסם, ולהוות בסיס להמלצות טיפוליות. 

לסיכום
בסקירה זו הועלו מספר דוגמאות, המבססות את מקומה של תזונה מיטבית ותרומתה לפעילות מערכת החיסון בהתמודדות עם האתגרים העומדים בפניה.
דפוסי אכילה בריאים, הכוללים תזונה עשירה בסיבים תזונתיים, חומצות שומן מסוג אומגה-3, אנטיאוקסידנטים, פוליפנולים, מינרלים כדוגמת אבץ, ויטמינים כדוגמת C ו- D, ושמירה על סטטוס תזונתי תקין. כל אלה יחד בעלי חשיבות גדולה בשמירה על מערכת חיסון פוטנטית ויעילה.

ביבליוגרפיה:
 
 
1. Maggini  S, Pierre A, Calder P. Immune Function and Micronutrient RequirementChange over the Life Course. Nutrients 2018;10:1531.
 
2. Barrea L, Muscogiuri G, Frias-toral E et al. Nutrition and immune system: from the Mediterranean diet to dietary supplementary through the microbiota. Crit Rev Food Sci Nutr 2020 In Press. 
3. Briguglio M, Ernesto Pregliasco F, Lombardi G et al. The Malnutritional Status of the Hostas a Virulence Factor for New Coronavirus SARS-CoV-2. Front Med 2020;7:146.
4. Honce R, Schultz-Cherry S. Impact of obesity on influenza A virus pathogenesis, immune response, and evolution. Front Immunol 2019;10:1071.
5. Calder PC. Nutrition, immunity and COVID-19. BMJ Nutr Prev Health 2020; 3:74-92.
6. Anderson  MR, Geleris J, Anderson DR. Body Mass Index and Risk for Intubation or Death in SARS-CoV-2 Infection. Ann Intern Med 2020 In Press.
7. Venter C, Eyerich S, Sarin T et al. Nutrition an the immune system: a complicated tango. Nutrients 2020;12:808.
8. Mena, M. P., E. Sacanella, M. Vazquez-Agell, M et al. Inhibition of circulating immune cell activation: A molecular antiinflammatory effect of the Mediterranean diet. Am J Clin Nutr 2008; 89:248–56.
9. Arpón  A, Riezu-Boj JI, Milagro FI et al. Adherence to Mediterranean diet is associated with methylation changes in inflammation-related genes in peripheral blood cells. J Physiol Biochem 2017;73:445-55.
10. Sureda  A, Mar Bibiloni MD, Juliber A et al. Adherence to the Mediterranean Diet and Inflammatory Markers. Nutrients 2018:10;62.
11. Athyros, V.G.; Kakafika, A.I.; Papageorgiou. Effect of a plant stanol ester-containing spread; placebo spread; or Mediterranean diet on estimated cardiovascular risk an lipid; inflammatory and haemostatic factors. Nutr. Metab. Cardiovasc.Dis. 2011;21: 213-221.
12. Casas R, Sacanella E, Estruch R. The Immune Protective Effect of the Mediterranean Diet against Chronic Low-grade Inflammatory Diseases. Endocr Metab Immune Disord Drug Targets 2014;14:245-54.
13. Ghosh  TS, Rampelli S, Jeffery IB. Mediterranean diet intervention alters the gut microbiome in older people reducing frailty and improving health status: the NU-AGE 1-year dietary intervention across five European countries. Gut 2020;69:1218-28.
14. Emanuele R, Cintoni M, Raoul P. Food Components and Dietary Habits: Keys for a Healthy Gut Microbiota Composition. Nutrients 2019:11:2393.
15. Iddir M, Brito A, Dingeo G. Strengthening the Immune System and Reducing Inflammation and Oxidative Stress through Diet and Nutrition: Considerations during the COVID-19 Crisis. Nutrients 2020,12:1562.
16. Koh A, De Vadder F, Kovatcheva-Datchary P. From Dietary Fiber to Host Physiology:Short-Chain Fatty Acids as Key Bacterial Metabolites. Cell 2016;165:1332.
17. Kan, H.; Stevens, J.; Heiss, G.; Rose, K.M.; London, S.J. Dietary fiber, lung function, and chronic obstructive pulmonary disease in the atherosclerosis risk in communities study. Am. J. Epidemiol. 2008, 167, 570–578.
18. Park, Y.; Subar, A.F.; Hollenbeck, A.; Schatzkin, A. Dietary fiber intake and mortality in the NIH-AARP diet and health study. Arch. Intern. Med. 2011, 171, 1061–106
19. Trompette, A.; Gollwitzer, E.S.; Pattaroni, C. Dietary Fiber Confers Protection against Flu by Shaping Ly6c(-) Patrolling Monocyte Hematopoiesis and CD8(+) T Cell Metabolism. Immunity 2018, 48, 992–1005
20. Read SA, Obeid S, Ahlenstie C et al. The Role of Zinc in Antiviral Immunity. Adv Nutr 2019;10:696–710.
21. Velthuis AJW, Van den Worm SHE, Sims AC, et al. Zn2+ inhibits coronavirus and arterivirus RNA polymerase activity in vitro and zinc ionophores block the replication of these viruses in cell culture.  PLoS Pathog 2010;6:e10011
22. Acevedo-Murillo JA, et al. Zinc supplementation promotes a Th1 respons and improves clinical symptoms in fewer hours in children with pneumonia younger than 5 Years old. A randomized controlled clinical trial. Frontiers in Pediatrics 2019;7:431.
23. Barnett, J.B.; Hamer, D.H.; Meydani, S.N. Low zinc status: A new risk factor for pneumonia in the elderly? Nutr. Rev. 2010, 68, 30–37.
24. Hemil. H. Zinc lozenges and the common cold: a meta-analysis comparing zinc acetate and zinc gluconate, and the role of zinc dosage. JRSM Open 2017;8:205427041769429.
25. Hemilä, H.; Chalker, E. Vitamin C for preventing and treating the common cold. Cochrane Database Syst. Rev. 2013
26. Nabzdyk, C, Bittne EA. Vitamin C in the critically ill-indications and controversies. World J Crit care Med 2018;7: 52-61.
27. Fowler AA, Truwit  JD,  Hite RD et al. Efect of vitamin C infusion on organ failure and biomarkers of inflammation and vascular injury in patients with sepsis and severe acute respiratory failure: The CITRIS-ALI randomized clinical trial. JAMA  2019, 322, 1261–1270.
28. Jovik TH,Ali SR, Ibrahim N. Could Vitamins Help in the Fight Against COVID-19? Nutrients 2020;12:255
29. Zhang, M.; Jativa, D.F. Vitamin C supplementation in the critically ill: A systematic review and meta-analysis. SAGE Open Med. 2018; 6.
30. Mercola J, Grant WB, Wagner CL.Evidence Regarding Vitamin D and Risk of COVID-19 and Its Severity. Nutrients 2020;12:3361.
31. Martineau et al. Vitamin D supplementation to prevent acute respiratory tract infections: systematic review and meta-analysis of individual participant data. BMJ 2017;356:i6583
32. Grant WB, Lahore H, McDonnell SL. Evidence that Vitamin Supplementation Could Reduce Risk of Influenza and COVID-19 Infections and Deaths. Nutrients 2020;12:988.
33. Hollick M. SARS-CoV-2 positivity rates associated with circulating 25-hydroxyvitamin D levels. PLOS ONE Sep 2020.
34. D’Avolio A et al.  25-Hydroxyvitamin D Concentrations Are Lower in Patients with Positive PCR for SARS-CoV-2. Nutrients 2020;12:1359
35. Israel A et al. The link betweenvitamin D deficiency and Covid-19 in large population. MedRevix, Sep 2020.
36. Merzon E et al. Low plasma 25(OH) vitamin D level is associated withincreased risk of COVID-19 infection: an Israelipopulation-based study. FEBS Jul 2020.
37. Radujkovic A, Hippchen T,Tiwari-Heckler S. Vitamin D Deficiency and Outcome of COVID-19 Patients. Nutrients 2020;12:2757
38. Maghbooli  Z, Sahraian1 MA, Ebrahim M. Vitamin D sufficiency, a serum 25-hydroxyvitamin D at least 30 ng/mL reduced risk for adverse clinical outcomes in patients with COVID-19 infection. PLOS ONE 2020 15(9)
39. Messina G, Polito R, Monda V. Functional Role of Dietary Intervention to Improve the Outcome of COVID-19: A Hypothesis of Work. Int J Mol Sci 2020;21:3104.