נגישות

גיליון 61 - תזונה וקוגניציה - יולי 2021

השפעת תזונה על הזדקנות המוח - טיפוח קוגניציה ומניעת חולי

ד"ר יורם מערבי
המערך לשיקום וגריאטריה, המרכזים הרפואיים הדסה, האוניברסיטה העברית
מנהל שיקום בית, שירותי בריאות כללית, מחוז ירושלים
 
ההתקדמות המחקרית מובילה אותנו לקביעה אופטימית: ניתן כבר כיום לדחות ולמנוע דמנציה בגיל זקנה, אחת המחלות הקשות והמכבידות על העולם המערבי המזדקן. 
אחת מדרכי המניעה המשמעותיות היא תזונה ראויה, ובכך תעסוק סקירה זו.
אין ספק כי אנו מצויים בעיצומה של מהפכה בהבנת תרומת המזון שאנו אוכלים לבריאות המוח, להזדקנותו ולהתפתחות דמנציה. הידע המצטבר במהירות עשוי לשנות את חיינו ואת חיי הדורות הבאים ללא הכר!
 
כבר לפני 800 שנה טען רבי משה בן מימון, הרמב"ם, לקשר בין המזון  לבריאותנו. בין השאר המליץ הרמב"ם למעט באכילה כדי להאריך חיים ולהרבות בבריאות. מאז ועד היום המחקר בתחומי התזונה התקדם מאוד, אך התובנה הבסיסית, כי למזון שאנו אוכלים קשר מובהק לבריאותנו, ואפילו התובנה כי מיעוט אכילה תורם לבריאותנו, נותרו בעינן וזוכות לחיזוקים מדעיים.
בין תחומי המדע, המרתקים את סקרנות הציבור, לתזונה וזקנה מקום מרכזי. במיוחד קיימת התעניינות רבה בקשר שבין תזונה לזקנה מיטבית, ובעיקר להזדקנות מיטבית של המוח והימנעות מדמנציה. כתוצאה מכך, האינטרנט מלא כיום בעצות רבות שונות כיצד לשפר את הקוגניציה שלנו, ולמלא את מוחנו באנרגיה. אבל מי שמעמיק במידע המחקרי מגלה תמונה מורכבת עם נתונים סותרים וידע חסר. למרות הקושי והמורכבות בקידום ידע בתחום התזונה, הזקנה והמוח, קיימת התקדמות רבה במחקרים בשנים האחרונות, ואולי המשמעותית שבהן היא בתחום הקשר בין תזונה לדמנציה. בשל הנטל העצום של דמנציה על האדם והחברה והצפי כי נטל זה ילך ויעלה, לא פלא כי הושקעו מאמצים רבים בשנים האחרונות במציאת דרכי מניעה להתפתחות דמנציה, הן ע"י חוקרים והן ע"י מערכות בריאות. בין היוזמות המובילות
EU Joint Programme – Neurodegenerative Disease Research (JPND), 
European Innovation Partnership on Active and Healthy Ageing,
Global Alliance for Chronic Diseases
 
יוזמות, המאפשרות לנו להבין טוב יותר מה חשוב ותורם לבריאות הציבור.
במקביל ליוזמות אלה, חלה התקדמות גם בהבנת המנגנונים להתפתחות דמנציות, כולל מחלת אלצהיימר, ולמרות שעדיין אין בידינו תרופות לריפוי המחלה, המחקר בשנים האחרונות התקדם לכיוון אפיון וזיהוי השלבים המוקדמים של המחלה, בתקווה כי בשלבים אלה יעלו סיכויי מציאת תרופות יעילות לריפוי דמנציה.
בינתיים, זוהו במחקרים אפידמיולוגיים רבים גורמי סיכון ברי טיפול לדמנציה, העיקריים בהם הם גורמי סיכון למחלות וסקולריות, ושינויים באורח חיים, כולל תזונה ופעילות גופנית. ואכן, נתונים עדכניים מצפון אמריקה ואירופה מראים ירידה בשכיחות דמנציה באזורים אלה, המיוחסת לשינויים באורח חיים, ובהתנהגות בריאות של האוכלוסייה (1). ההתקדמות המחקרית הזו מובילה אותנו לקביעה אופטימית: ניתן כבר כיום לדחות ולמנוע דמנציה בגיל זקנה, אחת המחלות הקשות והמכבידות על העולם המערבי המזדקן. אחת מדרכי המניעה המשמעותיות היא תזונה ראויה, ובכך תעסוק סקירה זו.

דפוסי אכילה
מחקרים רבים הצטברו בשנים האחרונות, התומכים בדיאטות שונות כמיטיבות בריאות, מיטיבות קוגניציה, ומפחיתות סיכון לדמנציה ולמחלות קרדיווסקולריות. הבולטת שבהן היא הדיאטה הים תיכונית (MeDi). הדיאטה הים תיכונית מורכבת ברובה מפירות, ירקות, דגנים, אגוזים וקטניות, בעוד שמזון מן החי כגון גבינות, יוגורט, דגים, עופות וביצים מהווים חלק קטן יותר, ובשר אדום וממתקים נצרכים במיעוט. יין (בעיקר אדום) מלווה ארוחות באופן טיפוסי. מקור השומן העיקרי הוא שמן זית (2). סה"כ ה MeDi עשירה בחומצות שומן Monounsaturated (MUFA), Polyunsaturated (PUFA), בסיבים ובנוגדי חמצון (ויטמין E), ודלה בחומצות שומן רוויות ובשומני Trans. שילוב המרכיבים נוגדי הדלקת בדיאטה הים תיכונית נמצאו כמפחיתים את הנזקים של התהליכים הדלקתיים, המעורבים בניוון המוחי (3). מספר מחקרי קוהורט פרוספקטיביים הראו, כי הקפדה על דיאטת MeDi הובילה להאטה בירידה קוגניטיבית וסיכון מופחת לפתח מחלת אלצהיימר במעקב של שנים רבות (4-8). סקירה שיטתית מצאה לאחרונה, שהקפדה על דיאטה ים תיכונית, הובילה להפחתה של 31% בסיכון לפתח דמנציה (9). מחקרים מראים, כי דיאטה ים תיכונית קשורה להפחתה בסיכון לירידה קוגניטיבית, כמו גם להפחתה בסיכון למחלות כרוניות אחרות. מחקרים שונים ניסו לפענח את הבסיס המולקולרי להשפעה המיטיבה של הדיאטה הים תיכונית על המוח. כשהשוו בקרב אנשים בסיכון לפתח מחלת אלצהיימר, בין אלו שהקפידו על דיאטה ים תיכונית לאלו שלא הקפידו נמצא, כי דיאטה ים תיכונית הייתה קשורה לרמות עמילואיד בטא נמוכות יותר, מטבוליזם גלוקוז מוחי טוב יותר והפחתה באטרופיה המוחית (10). 
דיאטה אחרת, שנועדה להפחתת הסיכון ליתר לחץ דם, דיאטת ה DASH, מורכבת מכמות גבוהה של פירות, ירקות, ומוצרי חלב דלי שומן, ומתאפיינת במיעוט מוצרים מהחי. היא מספקת כמויות גבוהות של סיבים, חלבון, אשלגן, מגנזיום וסידן, וכמות מופחתת של שומן רווי. מספר מחקרי קוהורט פרוספקטיביים הראו שיפור קוגניטיבי של דיאטה זו, וסיכון מופחת לפתח מחלת אלצהיימר (11). 
דיאטת MIND נוצרה כדי לאחד את היתרונות בהגנת המוח בין הדיאטות MeDi  ו DASH. בדומה להן היא מבוססת על מזון מהצומח ומיעוט שומן רווי, אבל בניגוד להן היא מכילה ירקות ופירות שונים כגון ירקות עלים ירוקים ופירות יער, וכוללת גם פחות פירות ודגים. במחקרי קוהורט פרוספקטיביים הקפדה על דיאטה זו הייתה יעילה יותר מקודמותיה בהאטת הירידה הקוגניטיבית (12), והצליחה להפחית סיכון למחלת אלצהיימר ב- 31% במעקב של 4.5 שנים (13).

פלבונואידים
פלבונואידים הם קבוצת תרכובות, המיוצרות ע"י צמחים, הנמצאות בפירות וירקות, ומסייעות לצמחים בהגנה בפני נזקי הסביבה. זו הקבוצה העיקרית של פוליפנולים, המצויים במזון האנושי, כגון פרי הדר, פירות יער ותה. קיימות עדויות רבות ממודלים של חיות לכך, שאכילת פלבונואידים, הן כתמציות, ובעיקר במזון עצמו, מגינה בפני ירידה קוגניטיבית המלווה זקנה טבעית ובמחלות נוירודגנרטיביות (14-15). 
מחקר מ- 2018 השווה בין אכילת אבקת אוכמניות, שמן דגים ואבקת פלצבו בבני 75 ומעלה עם הפרעות קוגניטיביות קלות. אכילת אבקת האוכמניות ושמן הדגים שיפרו את התוצאות במבחנים קוגניטיביים, השפעה שנמשכה גם לאחר שנה (16). 
גם ענבים עשירים בפלבונואידים. מחקר, שבדק שתיית מיץ ענבים באנשים עם Mild cognitive impairment (MCI) במשך 16 שבועות, הדגים עלייה בפעילות מוחית ב fMRI בזמן מטלות זיכרון, ושיפור בתוצאות מבחני זיכרון בקבוצת המחקר, לעומת קבוצת הפלצבו (17). מחקר אחר בדק השפעת אכילת תמצית ענבים במשך 12 שבועות על ידי אנשים עם ליקוי קוגניטיבי קל ובינוני לעומת פלצבו. קבוצת המחקר הדגימה שיפור בזיכרון מידי וארוך, בקשב ובכישורי שפה, לעומת קבוצת הפלצבו (18). מחקר נוסף מצא שיפור בזיכרון מרחבי ובכישורי נהיגה באנשים בריאים לאחר 12 שבועות של שתיית מיץ ענבים, לעומת פלצבו (19). מחקרים אלה מראים, כי פלבונואידים בענבים משפרים זיכרון ותפקוד קוגניטיבי באנשים בריאים, ובאלו עם ירידה קוגניטיבית. מנגנון הפעולה של הענבים נבדק, ונמצא כקשור לפעילות נוגדת חמצון ולפעולה על הגורמים הנוירוטרופיים (20).
פירות הדר ידועים כעשירים בפלבונואידים. מחקרים הראו שיפור בתפקוד קוגניטיבי כללי לאחר 8 שבועות של שתיית מיץ תפוזים באנשים ללא הפרעות קוגניטיביות (21), וכן שיפור בתפקודים ניהוליים ובמהירות פסיכומוטורית 6 שעות לאחר שתיית מיץ תפוזים, כל זאת בהשוואה לפלצבו (22).
תה ירוק נמצא עשיר בפלבונולים, תת קבוצה של פלבונואידים. מחקרים הראו כי שימוש בתה ירוק הוביל לשיפור בתנועה ובקוגניציה במודל חיה של מחלת פרקינסון (23), ולירידה ברמות עמילואיד בטא בהיפוקמפוס, ושיפור בתפיסה מרחבית במודל חיה של מחלת אלצהיימר (24).
המחקרים מצביעים על כך, כי המנגנון דרכו פועלים הפלבונואידים לטובה על הזדקנות המוח הוא דרך פעילות נוגדת חמצון, הפחתת דלקת, שיפור נוירופלסטיות, והגנה על כלי הדם (25).
 
Time Restricted Feeding (TRF)
אמנם, התובנות המחקריות העיקריות, שהצטברו בשנים האחרונות, מכוונות למרכיבי התזונה, ובעיקר לתזונה המבוססת על הצומח, ופחות על החי, מידע נוסף הולך ומצטבר לגבי היתרונות בהגבלת כמות הקלוריות, או בהעלאת זמן הצום בין הארוחות (TRF). מחקרים בשנים האחרונות מצביעים על כך, שהארכת חלון הצום בין הארוחות משפרת את תוחלת החיים, ואת תוחלת החיים הבריאים בבעלי חיים שונים, כולל בבני אדם (26), ואף משפרת תפקוד קוגניטיבי (27). 
המחקר תומך בכך, שצום בפני עצמו פועל כנגד תהליך ההזדקנות, שהוא גורם הסיכון העיקרי לירידה קוגניטיבית, דמנציה ומחלות נוירולוגיות (28). כחלק מתהליך ההזדקנות השינויים העיקריים החלים במוח מתרחשים בהיפוקמפוס ובקורטקס הפרה פרונטלי, אזורים חיוניים לזיכרון עבודה וזיכרון מרחבי. הניוון באזורים אלה הוא האחראי העיקרי לירידה הקוגניטיבית, המתרחשת עם הזקנה, ומתבטאת בירידה ביכולת ההסתעפות של הנוירונים, ויצירת סינפסות (29). מחקרים רבים הראו, כי צום לסירוגין מגביר את יכולת יצירת הסינפסות, את חידוש הנוירונים, ואת הגנה עליהם בעיקר דרך עלייה ב Brain derived neurotrophic factor (BDNF) (30), ודרכו יצירת נוירונים חדשים בהיפוקמפוס, החיוניים ללמידה וזיכרון. מנגנון נוסף בעזרתו TRF מגן על המוח הוא דרך שיפור הפעילות המיטוכונדריאלית, בו מתרחשת שרשרת הנשימה, ודרך עלייה ברמות Nitric oxide (NO), המשמש כנוגד חמצון, ומגן על האנדותל, ובכך מגן על כלי הדם הקטנים במוח (31).
לאחרונה גם נמצא ש TRF משפר שינה, קואורדינציה מוטורית, ואת פעילות מערכת העצבים האוטונומית במודל חיה של מחלת הנטינגטון (32).
חשוב לציין, כי המחקרים מראים שההשפעות המיטיבות של TRF בבני אדם, ירידה בשומן הגוף, בתנגודת לאינסולין, בהיפרליפידמיה ובדלקת, תלויות בזמן במהלך היממה בו מוגבלת האכילה. היתרונות הוכחו כאשר הצום מתחיל בשעות הערב, ושעות האכילה כוללות את הבוקר (33). כאשר האכילה מתחילה בצהריים, ומדלגים על ארוחת הבוקר היתרונות נעלמים, או שאף חלה הרעה קרדיומטבולית (34). ההסבר לכך נובע כנראה מהשעון הביולוגי, המשנה את הפעילות הפיזיולוגית והמטבולית במהלך היממה.

המיקרוביום והמוח המזדקן
 
לחיידקי המעי תפקיד חשוב בבריאותנו. הידע על תפקידם בבריאות וחולי הצטבר במהירות בשנים האחרונות. באדם בריא לחיידקי המעי תפקיד חשוב בשמירה על שלמות המעי, על שיווי משקל מטבולי, ובתחרות כנגד גורמים פתוגניים. במהלך ההזדקנות ובמחלות כרוניות כגון מחלות לב וסוכרת, הרכב חיידקי המעי משתנה משמעותית, וכולל ירידה ניכרת במגוון החיידקים. מחקרים הראו, כי שינויים אלה בחיידקי המעי קשורים לעלייה בשבריריות (Frailty), אחת התסמונות החשובות בזקנה (35). קשר משמעותי וחשוב, שנמצא בשנים האחרונות, הוא בין חיידקי המעי לקוגניציה. הירידה המתוארת בזקנה במגוון החיידקים מובילה לירידה בהגנה על דופן המעי, ובהשפעה על הציר מעי-מוח, ציר שבו קיים קשר בין תקינות פעילות המעי (תנועתיות והפרשות) לבין התפתחות, תפקוד והתנהגות המוח. נמצא קשר בין מגוון גדול של חיידקי מעי, וריכוז גבוה של ה"חיידקים הטובים", לבין תפקוד קוגניטיבי טוב יותר, ושיעור נמוך של מחלות נפש (36). מאידך נמצא, כי באנשים, הסובלים ממחלות מעי עם פגיעה בציר מעי-מוח, קיים סיכון מוגבר לדמנציה (37). 
בשנים האחרונות מתברר, כי ניתן להשפיע, לשמר ולשפר את הציר מעי-מוח דרך תזונה, למשל על ידי שימוש בפרהביוטיקה, ובכך להיטיב את בריאות המוח (38).

Nutritional Cognitive Neuroscience
זהו תחום מחקר בינתחומי מתפתח, השואף להרחיב את הבנת השפעת התזונה על קוגניציה ובריאות המוח לאורך החיים. בין ההתפתחויות העיקריות בתחום זה – זיהוי סמנים תזונתיים, המנבאים בריאות מוחית. סמנים אלה נועדו להשלים את השיטות הקיימות של דיווח עצמי על מרכיבי התזונה ע"י זיהוי ביוכימי בדם, בשתן וברקמות. עד כה זוהו כ- 100 סמנים תזונתיים להערכה מדויקת של חשיפה למזונות שונים, כולל סוגי מאכלים כלליים, ומאכלים ספציפיים, וכולל תוספי מזון ומזהמים (39). התפתחות נוספת היא זיהוי סמנים של דפוסי אכילה, סמנים המזהים שילוב מזונות, כמו שילוב נוגדי חמצון וחומצות שומן בדיאטה הים תיכונית. מחקרים ראשוניים הדגימו השפעה מיטיבה של מרכיבים אלה על תקינות החומר הלבן במוח (40). שילוב שיטות מחקר חדשניות אלה עם שיטות הדמיה מוחית מתקדמות, הן הדמיה מבנית, והן הדמיה תפקודית של המוח, צפויים לסייע לנו בהבנת ההשפעות של המזון על המוח, ולפתח דרכי התערבות יעילות יותר לשמירה על המוח מפני נזקים שונים, המתרחשים במהלך ההזדקנות.

לסיכום
- העלייה בשכיחות דמנציה והנטל הרב על הפרט, משפחתו והחברה הובילו למאמצים להגיע לתובנות בדבר טיפול ומניעה.
- במקביל מתרבות העדויות על הקשר ההדוק בין תזונה לבריאות המוח והזדקנותו, ויכולת תזונה ראויה לשפר פעילות מוחית, למנוע ירידה קוגניטיבית הקשורה בזקנה, ואף למנוע דמנציה
- בין הדרכים הבולטות יש לציין את הדיאטות הים תיכונית ודיאטת MIND
- מחקרים רבים מבססים את חשיבותם של מרכיבי מזון שונים בתרומה להזדקנות בריאה של המוח, בהם פלבונואידים, המצויים בשפע במזון מן הצומח  
- בין התובנות החדשות עולה, כי לא רק אופי המזון שאנו אוכלים, אלא גם דרך האכילה הינה בעלת משמעות רבה לבריאותנו בכלל, ולבריאות המוח בפרט. צום לסירוגין נמצא כבעל השפעה מיטיבה על תפקודו של המוח ועל יכולת קוגניטיבית, בעיקר אם הוא מתחיל בשעות הערב 
- השנים האחרונות סיפקו לנו ידע רב על חשיבות חיידקי המעי, הקשר להם לפעילות המוח ובריאותו, והשפעת תזונה על הציר מעי-מוח
- כל הידע הרב, שנצבר בשנים האחרונות, וההתקדמות בטכנולוגיות מחקריות הובילו להתפתחות תחום מחקר בינתחומי חדש להבנת הקשרים המורכבים בין תזונה למוח – Nutritional cognitive neuroscience בעזרתו נוכל לפענח את מנגנוני הפעולה של דפוסי האכילה השונים על פעילות המוח, ולנתח את השינויים החלים בו בהשפעת המזון
- אין ספק כי אנו מצויים בעיצומה של מהפכה בהבנת תרומת המזון שאנו אוכלים לבריאות המוח, להזדקנותו ולהתפתחות דמנציה. הידע המצטבר במהירות עשוי לשנות את חיינו, ואת חיי הדורות הבאים ללא הכר!

ביבליוגרפיה
 
[1]  Langa KM. Is the Risk of Alzheimer's Disease Declining? A Review of Evidence from Around the World. 2014 Alzheimer's Association International Conference: Copenhagen, Denmark, 2014 12–17 July.
 
[1]  Davis C, Bryan J, Hodgson J, Murphy K. Definition of the Mediterranean diet; a literature review. Nutrients. 2015;7(11):9139–53.
 
[1]  McGrattan AM, McGuinness B, McKinley MC, Kee F, Passmore P, Woodside JV, et al. Diet and inflammation in cognitive ageing and Alzheimer’s disease. Curr Nutr Rep. 2019;8(2):53–65.
 
[1]  Féart C, Samieri C, Rondeau V, Amieva H, Portet F, Dartigues JF, et al. Adherence to a Mediterranean diet, cognitive decline, and risk of dementia. JAMA. 2009;302(6):638–48.
 
[1]  Tangney CC, Kwasny MJ, Li H, Wilson RS, Evans DA, Morris MC. Adherence to a Mediterranean-type dietary pattern and cognitive decline in a community population. Am J Clin Nutr. 2011;93(3):601–7.
 
[1]  Wengreen H, Munger RG, Cutler A, Quach A, Bowles A, Corcoran C, et al. Prospective study of dietary approaches to stop hypertension- and Mediterranean-style dietary patterns and agerelated cognitive change: the Cache County Study on Memory, Health and Aging. Am J Clin Nutr. 2013;98(5):1263–71.
 
[1]  Scarmeas N, Stern Y, Mayeux R, Manly JJ, Schupf N, Luchsinger JA. Mediterranean diet and mild cognitive impairment. Arch Neurol. 2009;66(2):216–25.
 
[1]  Gu Y, Luchsinger JA, Stern Y, Scarmeas N. Mediterranean diet, inflammatory and metabolic biomarkers, and risk of Alzheimer’s disease. J Alzheimers Dis. 2010;22(2):483–92.
 
[1]  Cao L, Tan L, Wang HF, Jiang T, Zhu XC, Lu H, et al. Dietary patterns and risk of dementia: a systematic review and metaanalysis of cohort studies. Mol Neurobiol. 2016;53(9):6144–54.
 
[1]  Mosconi L, Murray J, Tsui WH, Li Y, Davies M, Williams S, et al. Mediterranean diet and magnetic resonance imaging-assessed brain atrophy in cognitively normal individuals at risk for Alzheimer’s disease. J Prev  Alzheimers Dis. 2014;1(1):23–32.
 
[1]  Tangney CC, Li H, Wang Y, Barnes L, Schneider JA, Bennett DA, et al. Relation of DASH- and Mediterraneanlike dietary patterns to cognitive decline in older persons. Neurology. 2014;83(16):1410–6.
 
[1]  Morris MC, Tangney CC, Wang Y, Sacks FM, Barnes LL, Bennett DA, et al. MIND diet slows cognitive decline with aging. Alzheimers Dement. 2015;11(9):1015–22.
 
[1] Morris MC, Tangney CC, Wang Y, Sacks FM, Bennett DA, Aggarwal NT. MIND diet associated with reduced incidence of Alzheimer’s disease. Alzheimers Dement. 2015;11(9):1007–14.
 
[1]  Almeida S, Alves MG, Sousa M, Oliveira PF, Silva BM. Are polyphenols strong dietary agents against neurotoxicity and neurodegeneration? Neurotox Res. 2016;30(3):345–66.
 
[1]  Lamport DJ, Saunders C, Butler LT, Spencer JP. Fruits, vegetables, 100% juices, and cognitive function. Nutr Rev. 2014;72(12):774–89.
 
[1]  McNamara RK, Kalt W, Shidler MD, McDonald J, Summer SS, Stein AL, et al. Cognitive response to fish oil, blueberry, and combined supplementation in older adults with subjective cognitive impairment. Neurobiol Aging. 2018;64:147–56.
 
[1]  Krikorian R, Boespflug EL, Fleck DE, Stein AL, Wightman JD, Shidler MD, et al. Concord grape juice supplementation and neurocognitive function in human aging. J Agric Food Chem.
2012;60(23):5736–42.
 
[1]  Calapai G, Bonina F, Bonina A, Rizza L, Mannucci C, Arcoraci V, et al. A randomized, double-blinded, clinical trial on effects of a vitis vinifera extract on cognitive function in healthy older adults. Front Pharmacol. 2017;8:776.
 
[1]  Lamport DJ, Lawton CL, Merat N, Jamson H, Myrissa K, Hofman D, et al. Concord grape juice, cognitive function, and driving performance: a 12-wk, placebo-controlled, randomized crossover trial in mothers of preteen children. Am J Clin Nutr. 2016;103(3):775–
83.
 
[1]  Allam F, Dao AT, Chugh G, Bohat R, Jafri F, Patki G, et al. Grape powder supplementation prevents oxidative stress-induced anxietylike behavior, memory impairment, and high blood pressure in rats. J Nutr. 2013;143(6):835–42.
 
[1]  Kean RJ, Lamport DJ, Dodd GF, Freeman JE, Williams CM, Ellis JA, et al. Chronic consumption of flavanone-rich orange juice is associated with cognitive benefits: an 8-wk, randomized, doubleblind, placebo-controlled trial in healthy older adults. Am J Clin
Nutr. 2015;101(3):506–14.
 
[1]  Alharbi MH, Lamport DJ, Dodd GF, Saunders C, Harkness L, Butler LT, et al. Flavonoid-rich orange juice is associated with acute improvements in cognitive function in healthy middle-aged males. Eur J Nutr. 2016;55(6):2021–9.
 
[1]  Bitu Pinto N, da Silva Alexandre B, Neves KR, Silva AH, Leal LK, Viana GS. Neuroprotective properties of the standardized extract from Camellia sinensis (green tea) and its main bioactive components, epicatechin and epigallocatechin gallate, in the 6-OHDA
model of Parkinson’s disease. Evid Based Complement Alternat Med. 2015;2015:1–12.
 
[1]  Walker JM, Klakotskaia D, Ajit D, Weisman GA, Wood WG, Sun GY, et al. Beneficial effects of dietary EGCGand voluntary exercise on behavior in an Alzheimer's disease mouse model. J Alzheimers Dis. 2015;44(2):561–72.
 
[1]  Bell L, Lamport DJ, Butler LT, Williams CM. A review of the cognitive effects observed in humans following acute supplementation with flavonoids, and their associated mechanisms of action. Nutrients. 2015;7:10290–306.
 
[1]  Wahl, D.; Coogan, S.C.; Solon-Biet, S.M.; de Cabo, R.; Haran, J.B.; Raubenheimer, D.; Cogger, V.C.; Mattson, M.P.; Simpson, S.J.; Le Couteur, D.G. Cognitive and behavioral evaluation of nutritional interventions in rodent models of brain aging and dementia. Clin. Interv. Aging 2017, 12, 1419–1428.
 
[1]  Ooi, T.C.; Meramat, A.; Rajab, N.F.; Shahar, S.; Ismail, I.S.; Azam, A.A.; Sharif, R. Intermittent Fasting Enhanced the Cognitive Function in Older Adults with Mild Cognitive Impairment by Inducing Biochemical and Metabolic changes: A 3-Year Progressive Study. Nutrients 2020, 12, 2644.
 
[1]  Longo, V.D.; Mattson, M.P. Fasting: Molecular mechanisms and clinical applications. Cell Metab. 2014, 19, 181–192.
 
[1]  West, R.L. An application of prefrontal cortex function theory to cognitive aging. Psychol. Bull. 1996, 120, 272–292.
 
[1] Kaptan, Z.; Akgün-Dar, K.; Kapucu, A.; Dedeakayo˘ gulları, H.; Batu, ¸S.; Üzüm, G. Long term consequences on spatial learningmemory of low-calorie diet during adolescence in female rats; hippocampal and prefrontal cortex BDNF level, expression of NeuN and cell proliferation in dentate gyrus. Brain Res. 2015, 1618, 194–204.
 
[1]  Borniquel, S.; Valle, I.; Cadenas, S.; Lamas, S.; Monsalve, M. Nitric oxide regulates mitochondrial oxidative stress protection via the transcriptional coactivator PGC-1alpha. FASEB J. 2006, 20, 1889–1891.
 
[1]  Wang, H.-B.; Loh, D.H.; Whittaker, D.S.; Cutler, T.; Howland, D.; Colwell, C.S. Time-Restricted Feeding Improves Circadian Dysfunction as well as Motor Symptoms in the Q175 Mouse Model of Huntington’s Disease. ENeuro 2018, 5.
 
[1]  Moro, T.; Tinsley, G.; Bianco, A.; Marcolin, G.; Pacelli, Q.F.; Battaglia, G.; Palma, A.; Gentil, P.; Neri, M.; Paoli, A. Effects of eight weeks of time-restricted feeding (16/8) on basal metabolism, maximal strength, body composition, inflammation, and cardiovascular risk factors in resistance-trained males. J. Transl. Med. 2016, 14, 290.
 
[1]  Stote, K.S.; Baer, D.J.; Spears, K.; Paul, D.R.; Harris, G.K.; Rumpler, W.V.; Strycula, P.; Najjar, S.S.; Ferrucci, L.; Ingram, D.K.; et al. A controlled trial of reduced meal frequency without caloric restriction in healthy, normal-weight, middle-aged adults. Am. J. Clin. Nutr. 2007, 85, 981–988.
 
[1] Claesson MJ, Jeffery IB, Conde S, Power SE, O'Connor EM, Cusack S, et al. Gut microbiota composition correlates with diet and health in the elderly. Nature. 2012;488(7410):178–84.
 
[1]  Schwarz E, Maukonen J, Hyytiainen T, Kieseppa T, Oresic M, Sabunciyan S, et al. Analysis of microbiota in first episode psychosis identifies preliminary associations with symptom severity and treatment response. Schizophr Res. 2018;192:398–403.
 
[1]  Chen CH, Lin CL, Kao CH. Irritable bowel syndrome is associated with an increased risk of dementia: a nationwide population-based study. PLoS One. 2016;11(1):e0144589.
 
[1]  Kao AC, Harty S, Burnet PW. The influence of prebiotics on neurobiology and behavior. Int Rev Neurobiol. 2016;131:21–48.
 
[1]  Scalbert, A., Brennan, L., Manach, C., Andres-Lacueva, C., Dragsted, L.O., Draper, J., et al. The food metabolome: A window over dietary exposure. Am.J. Clin.Nutr. (2014) 99,1286–1308.
 
[1]  Bowman, G.L., Silbert, L.C., Howieson, D., Dodge, H.H., Traber, M.G., Frei, B., et al. Nutrient biomarker patterns, cognitive function, and MRI measures of brain aging. Neurology (2012) 78,241–249.