גיליון 61 - תזונה וקוגניציה - יולי 2021

מחלת האלצהיימר ואורחות חיים

אורנית קמחי-מירון, דיאטנית קלינית, אחראית מערך התזונה במרכז הרפואי הישראלי לאלצהיימר 
פרופ' מיכאל דוידסון, יו"ר המרכז הרפואי הישראלי לאלצהיימר 
קרוב ל- 50 מיליון בני-אדם ברחבי העולם מוגדרים כסובלים מדמנציה,  ושכיחות המחלה צפויה להכפיל את עצמה עד שנת 2050.
נמצא, שהפחתת הסיכון לחלות באלצהיימר תלויה בהקפדה על אורח חיים בריא, ובמניעת מצבים רפואיים, המהווים גורם סיכון נוסף. לפיכך, בהיעדר טיפולים יעילים למניעת הירידה הקוגניטיבית והדמנציה, אסטרטגית השמירה על אורח-חיים בריא הכוללת: תזונה, פעילות גופנית והפחתת סיבוכים קרדיווסקולריים, עשויה לעכב ו/או למזער את ההשפעות של מצבים הרסניים אלה.
 
מחלת אלצהיימר AD היא הגורם השכיח ביותר לדמנציה ברחבי העולם. מחלה זו מתבטאת בתהליך ניווני מתקדם, הפוגע בעיקר באוכלוסיית הקשישים. שכיחות המחלה היא כאחוז אחד באוכלוסייה הכללית, והיא עולה, בין השאר, כתוצאה של הארכת תוחלת החיים בעולם. 
קיימת הערכה כי שכיחות AD תגדל בעתיד, ותהפוך את המחלה לאחד האתגרים הרפואיים, החברתיים והכלכליים הגדולים ביותר עבור אנשים, משפחות, ומערכות הבריאות ברחבי העולם (1). קרוב ל -50 מיליון בני-אדם ברחבי העולם מוגדרים כסובלים מדמנציה,  ושכיחות המחלה צפויה להכפיל את עצמה עד שנת 2050 (2(. AD מאופיינת בירידה פרוגרסיבית בשני תחומים קוגניטיביים ומעלה, הכוללים זיכרון, שפה, תפקוד ביצועי ויזואלי-מרחבי, אישיות והתנהגות, וגורמת לאובדן יכולות לביצוע פעילויות בסיסיות בחיי היומיום (3).
בשלב זה, הסיבות למחלת האלצהיימר אינן ידועות, למרות שחלק מהפתו-פיזיולוגיה ידוע. 
ברקמת המוח של חולי אלצהיימר שוקע חלבון בשם עמילואיד-בטא הקרוי פלאק, אשר נמצא ברמה הרבה יותר נמוכה במוחותיהם של אנשים בריאים. בנוסף, תאי עצב עוברים ניוון והופכים ל"שלדי עצב" Neurofibrillary tangles. גורמי סיכון בלתי משתנים עיקריים ל-AD כוללים גיל (שכיחות המחלה עולה עם הגיל) וגנטיקה (4).  
בין גורמי הסיכון המשתנים נמנים: ערכים גבוהים של לחץ דם, משקל ורמות שומנים וסוכר בדם. 
קיימות ראיות לכך, שבריאות המוח קשורה קשר הדוק לבריאות הכללית של הלב ושל כלי הדם. המוח ניזון מרשתות כלי הדם, וכלי דם בריאים מסייעים לכך, שהמוח מקבל דם עשיר בחמצן ובחומרים מזינים, שהוא זקוק להם על מנת לתפקד באופן תקין (5). נמצא, שהפחתת הסיכון לחלות באלצהיימר תלויה בהקפדה על אורח חיים בריא, ובמניעת מצבים רפואיים, המהווים גורם סיכון נוסף (6).
בסקירה זו נסקור מחקרים, המציגים גורמי סיכון משתנים בהגברת הופעת AD לצד מחקרים, הבוחנים את השפעת התזונה והפעילות הגופנית בהפחתת הסיכון ל-AD.
 
גורמי סיכון קרדיווסקולריים, סוכרת, השמנת יתר והסיכון לאלצהיימר
עודף משקל והשמנה מהווים באופן כללי איום הולך וגדל על בריאות האוכלוסייה במדינות רבות. בין התחלואות הנלוות להשמנה: מחלת לב כלילית, יתר לחץ דם ושבץ מוחי, סוכרת, סוגים מסוימים של סרטן, דום נשימה בשינה ומחלות כבד וכיס מרה (7).    
מחקר עוקבה, שנערך בפינלנד דגם ארבע קבוצות אקראיות ובלתי תלויות בשנים 1972, 1977, 1982, 1987 (גיל ממוצע 50.6). המחקר כלל שאלון עצמי על אורח-חיים, מצב בריאותי והיסטוריה רפואית. כמו כן, נמדדו הכולסטרול הכללי בדם, ל"ד, וגובה ומשקל לחישוב BMI. מתוך קבוצות אלה נבחרה בשנת 1998 קבוצה של 900 נשים (62%) ו549-  גברים (38%). הגיל הממוצע עמד על 71.6. במהלך הבדיקה ב-1998 חזרו על אותם שאלונים ובדיקות, ובנוסף נערך ניתוח של אפו-ליפופרוטאין E4 בגנום, והוערך הסטטוס הקוגניטיבי באמצעות פרוטוקול סטנדרטי לאבחון דמנציה (8). התוצאות הראו עלייה בשכיחות דמנציה ו- AD בגיל מבוגר, ככל שה- BMI היה גבוה יותר באמצע החיים. ההבדלים היו מובהקים עבור ערכי BMI מעל  30. בנוסף, נבדקה השפעת גורמי סיכון קרדיווסקולריים שונים על התפתחות דמנציה ו- AD, ושניים מהם נמצאו משמעותיים לצד BMI גבוה: כולסטרול כללי גבוה (מעל (251mg/dL, ולחץ דם סיסטולי גבוה (מעל 140 mm Hg.) ניתן לראות, כי כל אחד מגורמי הסיכון הקרדיווסקולריים מעלה את הסיכון לדמנציה ו- AD בערך פי שניים.
השמנת-יתר עומדת בבסיס התסמונת המטבולית, המאופיינת בין השאר בדיסליפידמיה, יתר לחץ דם, בהשמנה בטנית הנמדדת בהיקף מותן (< 88 נשים, < 102 גברים), באי סבילות לגלוקוז ובעמידות לאינסולין. עמידות לאינסולין וסוכרת מהוות גורם סיכון נוסף שנחקר בפתוגנזה של AD. מחקרים אפידמיולוגיים ותצפיות קליניות גילו קשר בין סוכרת T2DM  לבין סיכון מוגבר ללקות קוגניטיבית ולדמנציה (9). כמו כן היפר-אינסולינמיה קשורה להגברת הסיכון להתפתחות מחלת האלצהיימר (10). המנגנונים הפתו-פיזיולוגיים העומדים בבסיס קשרים אלה אינם ידועים במידה רבה, אולם AD ו- T2DM חולקים כמה מסלולים ביוכימיים ופיזיולוגיים משותפים, העומדים בבסיס התפתחויות ניווניות. בנוסף לוויסות רמות גלוקוז בדם, אינסולין משמש גם כגורם גדילה בכל התאים, כולל נוירונים במערכת העצבים המרכזית. הפרעות באיתות האינסולין הן הליקוי הנפוץ העיקרי המשפיע על צמיחת תאים, על התמיינות ועל תיקון תאים. בשתי המחלות קיימים סיגנלים לקויים לאינסולין, וכן קיפול שגוי של חלבונים ותהליכים ציטוטוקסיים (11).
הקשר בין מטבוליזם של גלוקוז, הפרשת אינסולין ופעולת אינסולין לבין התפתחות מחלת אלצהיימר ודמנציה וסקולרית נבדק במחקר תצפיתי מתמשך. המחקר בוצע לאורך 12 שנה בשוודיה בקרב  1,125 גברים כשירים קוגניטיבית בגיל 71. במבחןOGTT   (בדיקת סבילות פומית לגלוקוז) קיבלו המשתתפים 75 גרם דקסטרוז, ונמדדו ריכוז הגלוקוז בפלסמה, רמת אינסולין בצום ולאחר 30 ו- 120 דקות. תגובת אינסולין מוקדמת נמוכה הייתה קשורה לסיכון מוגבר למחלת אלצהיימר, לעומת זאת הסיכון הנמוך למחלת אלצהיימר נצפה בקרב משתתפים עם תגובת אינסולין מוקדמת גבוהה (12). 
הקשר בין התסמונת המטבולית MetS למחלת אלצהיימר נבדק גם במחקר בקרת מקרה. 
50 חולי אלצהיימר באוסטרליה ובאנגליה נבחנו בהשוואה לקבוצת ביקורת, שכללה בני זוג מקרב החולים ובני הקהילה בטווח גילאים דומה, כשירים קוגניטיבית ללא מחלות קרדיווסקולריות וסוכרת.  נמצא כי חולי אלצהיימר היו בעלי היקף מותניים ממוצע גדול משמעותית, ריכוזי פלזמה גבוהים יותר של טריגליצרידים וריכוז נמוך יותר של כולסטרול HDL, בהשוואה לקבוצת הביקורת (13).
תוצאות דומות הציג מחקר עוקבה, שנערך בשתי ערים בארה"ב במשך 5 שנים, וכלל מדגם של 2,632  משתתפים כשירים קוגניטיבית, ובעלי תפקוד יומיומי תקין, בממוצע גילאים 73.6 (52% נשים, 48% גברים). משתתפי המחקר עברו שלושה מבחני כשירות קוגניטיבית: בתחילת המחקר, כעבור שלוש שנים, ושוב כעבור חמש שנים. נוכחות תסמונת מטבולית בתחילת המחקר חושבה לפי שלושה מן הגורמים הבאים לפחות: היקף מותניים(< 88 נשים, < 102 גברים), היפר-טריגליצרידמיה (150 מ"ג לד"ל ומעלה), כולסטרול HDL נמוך (>  40 מ"ג לד"ל בגברים > 50 מ"ג לד"ל בנשים), לחץ דם גבוה מ- 85/130, או שימוש בתרופות נגד יתר לחץ דם, גלוקוז בצום מעל 110 מ"ג לד"ל, או שימוש בתרופות נגד סוכרת. נמצא, כי משתתפים בעלי תפקוד גבוה, הסובלים מתסמונת מטבולית, נמצאים בסיכון מוגבר לפתח ליקוי קוגניטיבי לאורך 4 שנים.  שיעור מוגבר של ליקוי קוגניטיבי נצפה בקרב משתתפים עם תסמונת מטבולית, ורמות גבוהות של מדדי דלקת בסרום (14).
נראה, כי סינדרום מטבולי נקשר עם שכיחות מוגברת של ירידה קוגניטיבית והתקדמות לדמנציה. לפיכך, זיהוי חולי סוכרת, או אנשים עם סינדרום מטבולי עם ירידה קוגניטיבית, או בלעדיה, הוא גישה מבטיחה בהתערבויות מוקדמות למניעה או להאטה של ההתקדמות דמנציה.
מול גורמי תחלואה משתנים אלה, העשויים להגביר את שכיחות הופעת AD, ניסו כמה קבוצות חוקרים לזהות דפוסי תזונה ואורח-חיים הקשורים בהפחתת הסיכון ל-AD.

דיאטה ים-תיכונית והפחתת הסיכון לירידה קוגניטיבית ולמחלת האלצהיימר
בשנים האחרונות הדיאטה הים-תיכונית  MeDi זוכה לתשומת-לב הולכת וגדלה. הדיאטה המשויכת לאגן הים התיכון, עם דגש על יוון ועל האיים השונים, התפשטה זה מכבר לחלקים אחרים בעולם, הודות לכך שמיוחסים לה יתרונות בריאותיים. כמו כן, קיימות ראיות הקושרות אותה לסיכון מופחת למחלות קרדיווסקולריות, סוגים שונים של סרטן, וירידה בתמותה כללית. התזונה הים-תיכונית מאופיינת בצריכה גבוהה של ירקות, קטניות, אגוזים, פירות ודגנים, צריכה גבוהה של חומצות שומן בלתי רוויות (בעיקר ממקור של שמן זית), צריכה מועטה של שומן רווי, צריכה נמוכה-בינונית של מוצרי חלב (בעיקר יוגורט וגבינה), צריכה מרובה של דגים, צריכה נמוכה –בינונית של בשר ועופות, וצריכה מתונה של אלכוהול, בעיקר של יין אדום (15). 
מחקר עוקבה (16), שנערך באזור צפון מנהטן, בחן שתי קבוצות משתתפים, שגויסו בשנים 1992 ו-1999. המחקר כלל  2,258 משתתפים (גיל ממוצע 77.2) כשירים קוגניטיבית. כל נבדק עבר הערכת בריאות ותפקוד פיזיולוגי, והערכה נוירו-פסיכולוגית, שכללה מבחני זיכרון קצר-טווח וארוך-טווח, אוריינטציה, חשיבה מילולית ולא מילולית ומבחני שפה. המשתתפים הוערכו פרוספקטיבית כל שנה וחצי, והיו במעקב לתקופה ממוצעת של 4 שנים. מידע לגבי צריכת מזון נאסף ע"י שאלון SFFQ, שכלל 61 פריטי מזון,  שחולקו לתשע קטגוריות, המגדירות רכיבים בדיאטה הים-תיכונית: מוצרי חלב, בשר, פירות, ירקות, קטניות, דגנים, דגים, שומן רווי/בלתי רווי ואלכוהול. סה"כ 262 נבדקים חוו התפתחות של דמנציה. תוצאות המחקר הראו, כי דבקות גבוהה יותר בדיאטה ים-תיכונית (סולם של 9-0 מציין דבקות בדיאטה כאשר ציון גבוה יותר מציין דבקות גבוהה יותר) נמצאה קשורה לסיכון נמוך משמעותית לפיתוח אלצהיימר במודלים שהותאמו עבור גיל, מין, מוצא אתני, השכלה, אפוליפופרוטאין E גנוטיפ, צריכת קלוריות, עישון, מדד תחלואה נלווה, ומדד מסת גוף (איור 1).

איור 1: השכיחות המצטברת לאלצהיימר ע"פי מידת ההיענות לדיאטה הים תיכונית  


 
עקומת הישרדות  המבוססות על ניתוח  קוקס, מציגה השוואת שכיחות מצטברת של מחלת האלצהיימר בקרב נבדקים בכל סוג  של דיאטה ים תיכונית ( P 0.007)
קו אפור בהיר:  ניקוד 0-3 היענות נמוכה לדיאטה ים תיכונית 
קו אפור כהה: ניקוד 4-5 היענות בינונית לדיאטה ים תיכונית 
קו שחור: ניקוד 6-9 היענות גבוהה לדיאטה ים תיכונית 
המודל הותאם לקבוצה לפי גיל, מין, אתניות, השכלה, גנוטיפ אפוליפופרוטאין E, צריכת קלוריות, עישון, מדד תחלואה נלווית ומדד מסת הגוף. המעקב הופסק לאחר 10 שנים.

הדיאטה הים-תיכונית הייתה קשורה לירידה של %9-10 בסיכון לפיתוח מחלת אלצהיימר, עבור כל נקודה. בקרב אלו שהיו בדבקות הגבוהה ביותר בדיאטה הים-תיכונית הייתה ירידה של 39-40% בסיכון להתפתחות אלצהיימר, בהשוואה לנבדקים בדבקות הנמוכה ביותר במודל המתוקנן  ובמודל הלא מתוקנן. 
 
קשר זה יכול להיות מוסבר על ידי חלק מהמרכיבים בעלי היתרון בדיאטה הים-תיכונית:  אנטיאוקסידנטים, ויטמיןC , ויטמין E ופלבנואידים, וכן צריכה גבוהה של חומצות שומן לא רוויות. לא נצפתה השפעה מיטיבה לכל אחד ממרכיבים אלו כאשר נצרכו בנפרד. ממצא זה מחזק את הטענה בדבר ההשפעה הסינרגיסטית שיש למרכיבי הדיאטה הים תיכונית, ואת הטענה שהדיאטה הים-תיכונית, משחקת תפקיד במכניזם מורכב של עיכוב הירידה הקוגניטיבית.
מחקר התערבות רנדומלי (RCT) שם לו למטרה לבדוק האם דיאטה ים-תיכונית, עם תיסוף של מזונות עשירים בנוגדי חמצון, משפיעה על תפקוד קוגניטיבי ביחס לקבוצת הביקורת (17).
המחקר כלל 447 משתתפים בריאים קוגניטיבית מברצלונה (גיל ממוצע 66.9 שנים) בעלי סיכון גבוה למחלות לב וכלי-דם. ההתערבות התזונתית נעשתה במשך שש שנים, שבמהלכן עברו המשתתפים הערכות נוירו-פסיכולוגיות. אנמנזה תזונתית נעשתה בעזרת שאלוני .FFQ אף אחת מהקבוצות לא הונחתה לצמצם קלוריות, או לבצע פעילות גופנית. המשתתפים חולקו אקראית לשלוש קבוצות. שתי קבוצות שעברו התערבות תזונתית: קבוצה שהונחתה לצרוך דיאטה ים-תיכונית בתיסוף שמן זית בכמות של 1 ליטר בשבוע, וקבוצה שהונחתה לצרוך דיאטה ים-תיכונית ותערובת אגוזים (30 גר' ליום). קבוצה נוספת שימשה כקבוצת ביקורת, והודרכה להפחית שומן מהתפריט. תוצאות המחקר הראו שיפור קוגניטיבי בקרב המשתתפים בקבוצות ההתערבות, שכללו את הדיאטה הים תיכונית וירידה קוגניטיבית בקרב קבוצת הביקורת (איור 2).

איור 2: שינויים בתפקוד הקוגניטיבי בקבוצות ההתערבות והביקורת 



 
ריבוע תכלת : דיאטה ים תיכונית + שמן זית
ריבוע כחל בהיר : דיאטה ים תיכונית +אגוזים
ריבוע כחול כהה: קבוצת ביקורת  
רכיבים שנבדקו  (משמאל לימין ) : זיכרון, קוגניציה פרונטלית, קוגניציה גלובלית 

למשתתפים בקבוצת הביקורת הייתה ירידה משמעותית מנקודת ההתחלה בכל המרכיבים בהשוואה לקבוצת הביקורת. מרכיב הזיכרון והקוגניציה השתפר משמעותית בתזונה הים-תיכונית 

תפקיד ויטמינים ומינרלים בהתפתחות מחלת אלצהיימר
ראיות קליניות הראו, שמחסור במיקרונוטריאנטים כגון ויטמינים ומינרלים עשוי להשפיע על
התפקוד הקוגניטיבי, בעיקר בקרב קבוצות פגיעות כגון קשישים, המרותקים לבית או מאושפזים.
הסיבות העיקריות למחסור במיקרונוטריאנטים במבוגרים הן: ירידה בתיאבון, שינויים בחוש הטעם, אכילה סלקטיבית, שינויים פיזיולוגים במערכת העיכול (ירידה בספיגה וזמינות), בעיות סביבתיות (בדידות, מצב כלכלי, דיכאון), שימוש בתרופות ומחלות כרוניות. מרכיבים תזונתיים כוויטמינים נוגדי חמצון, יסודות קורט, וויטמינים מקבוצה B  מעורבים בהגנה על מערכת העצבים. לפיכך, מחסור בהם עלול לגרום לנזק חמצוני במוח, ולליקויים במוליכים עצביים במוח, אשר משפיע על התפקוד הקוגניטיבי בגיל המבוגר (18).
אבץ הינו מינרל חיוני שנמצא בריכוז גבוה במוח, ובעל חשיבות למבנה המוח ותפקודו. מנגנון פעולת האבץ עדיין אינו ברור במלואו, אך ככל הנראה האבץ מווסת העברת אותות עצביים. אזורים במוח כגון ההיפוקמפוס רגישים מאוד למחסור באבץ, העלול להוביל לפגיעה קוגניטיבית, הפרעות בלמידה, בחשיבה, בזיכרון ובתשומת לב. בנוסף, מחסור באבץ מוריד פעילות אנזימטית בהקשר של מטבוליזם של חומצות-שומן, ובכך משפיע על פירוק חומצות שומן אומגה 3 ואומגה 6, החיוניות לגדילת מערכת העצבים (19).
על  פי הספרות 40% מהמבוגרים מעל גיל 70 אינם צורכים כמות מספקת של אבץ, עקב הפחתת הצריכה התזונתית של מזונות עשירים באבץ. חוקרים מדגישים כי מחסור באבץ מהווה בעיה קלינית. מספר מחקרים אפידמיולוגים בדקו את הקשר בין צריכת אבץ ורמת אבץ לבין תפקוד קוגניטיבי בגיל המבוגר. אחד מהם מצא קשר חיובי בין צריכת אבץ לבין הציון בMMSE - MinMental State Examination)) והציון ב- PMSQ) Pfeiffer’s Mental Status  Questionnaire) בקרב 260 מבוגרים בגילאי 65-90 בספרד (20). 
מאמר סקירה נוסף, שהתמקד בוויטמינים מסיסי שומן (A, D, E, K), הציג את השפעתם על תפקודים קוגניטיביים, ועל הסיכון למחלת האלצהיימר, וכן את המנגנונים המולקולריים המעורבים בפתוגנזה של המחלה (21).
ויטמין A ונגזרותיו (רטינואידים), מעורבים במספר תהליכים תאיים חשובים במוח, ביניהם התמיינות נוירונים ושחרור נוירוטרנסמיטרים. ויטמינים אלה הינם בעלי תכונות נוגדות חמצון, ובעלי יכולת לווסת ביטוי גנים. ריכוזים נמוכים באופן משמעותי של ויטמין A ובטא-קרוטן נצפו בקרב חולי אלצהיימר, ובקרב אנשים בעלי ירידה קוגניטיבית קלה, ורמות בטא-קארוטן גבוהות בפלזמה נמצאו קשורות לביצועים קוגניטיביים טובים יותר בגיל המבוגר (22).
ויטמין D חשוב לתפקוד הפיזיולוגי, ולהגנה של מערכת העצבים המרכזית (CNS). ויטמין D3,  המסונתז בעיקר בעור האדם בתגובה לחשיפה לאור השמש, בעל תפקיד של נוגד חמצון ונוגד דלקת. מחקרים דווחו על ריכוז נמוך בסרום/פלזמה בקרב מטופלים, הסובלים מכל סוג של דמנציה או אלצהיימר (23). חסר בוויטמיןD  נמצא כקשור בהגברת הסיכון לירידה קוגניטיבית באופן כללי ובמחלת האלצהיימר.  לעומת זאת, רמות גבוהות של D3 בסרום נקשרו לתפקוד קוגניטיבי מוגבר, ולנפחים גדולים יותר של מספר מבנים במוח, המושפעים בדרך כלל מאלצהיימר. מחקר בחולי אלצהיימר הראה כי תיסוף של ויטמין D3 שיפר קוגניציה וזיכרון במטופלים עם מחלה מתונה, הנוטלים ממנטין (תרופה לאלצהיימר המגנה על תאי העצב במוח), ככל הנראה עקב השפעה סינרגטית של התרופה והוויטמין יחד (24).
ויטמין E הוא נוגד חמצון המצוי בכל הממברנות התאיות. צורתו הנפוצה ביותר ברקמות גוף האדם  ובתוסף היא בצורת אלפא-טוקופרול. בשל תכונות נוגדות החמצון של הוויטמין,  תיסוף שלו הוצע  כיעיל לטיפול במחלת האלצהיימר. בנוסף, צורה זו של ויטמין E  הנה בעלת תכונות אנטי דלקתיות והגנה על הנוירונים. רמות נמוכות משמעותית של ויטמין E נמצאו בפלזמה של  מטופלים חולי אלצהיימר ובעלי פגיעה קוגניטיבית קלה. לעומת זאת, ריכוזים גבוהים יותר של  הוויטמין בפלזמה וצריכה תזונתית משופרת שלו (אלפא-טוקופרול בעיקר) מקושרים לסיכון מופחת למחלת האלצהיימר (25).  
במודלים בבעלי-חיים תיסוף של ויטמין E הפחית את תכולת העמילואיד בטא במוח,  וחסר באלפא-טוקופרול הגביר את ההצטברות של עמילואיד בטא במוח. מספר מחקרים, שבחנו  את השפעת התיסוף של ויטמין E בקרב חולי AD הובילו למסקנות לא עקביות. בהקשר זה, יש  לציין כי  תוסף ויטמין E במינונים גבוהים עלול להגדיל את התמותה מכל סוג,  מה שהוביל את  המחברים למסקנה כי המינון המקסימלי  של ויטמין E הוא עד -400 יחב"ל/יום (21).  
ויטמין K בעל תפקיד במערכת העצבים המרכזית. בדומה לוויטמינים A, D, E, ריכוזו נמצא נמוך בסרום בקרב חולי אלצהיימר (26). מחסור בוויטמין K עלול להיות מלווה בשינויים בהומיאוסטזיס של הספינגוליפידים (שומנים המצויים ברקמות עצבים ובעלי תפקיד חשוב בהעברת אותות ובזיהוי התא). שינויים אלה אינם רצויים ביחס למנגנונים המעורבים בייצור ובפינוי של חלבוני עמילואיד בטא. שימוש באנטגוניסטים של ויטמין K כתרופות נוגדות קרישה מקושרות לפגיעה קוגניטיבית בקרב מטופלים גריאטריים (27). לעומת זאת, אנלוגים לוויטמין K3 מפחיתים  הצטברות של עמילואיד בטא, ומפחיתים את הרעילות שנגרמת מעמילואיד בטא.
לסיכום, קיים קשר חזק בין ויטמינים מסיסי שומן (A, D, E, K) לבין מחלת האלצהיימר. חסר בוויטמינים מקושר באופן חזק למחלת האלצהיימר ולהיפך, רמות גבוהות בסרום של ויטמינים אלו נקשרו לתפקודים קוגניטיביים מוגברים. חסר בוויטמינים D ו-E נראה כגורם סיכון להתפתחות מחלת האלצהיימר, ויש כמה אינדיקציות לכך, שתיסוף של וויטמינים אלו עשוי להיות מועיל בעצירת התקדמות מחלת האלצהיימר. חוסר בוויטמיני A, D, E, K מסתכם בעליה ברמות העמילואיד בטא במוח ו/או בביצועים קוגניטיביים ירודים במודלים בבעלי-חיים. בעוד שהתיסוף בוויטמיני D, A ו-E מפחית את עומס הפלאק של עמילואיד בטא, מחזק את ההנחה, שתיסוף של תרכובות אלו עשוי להיות מועיל.
דרושים מחקרים נוספים, שיבחנו את יעילות הוויטמינים השונים בחולי אלצהיימר, ואת השפעתם על המנגנונים המולקולריים של המחלה, על מנת להעריך את הפוטנציאל של תרכובות אלו במניעה ובטיפול של מחלת האלצהיימר.

תפקיד הפעילות הגופנית בהפחתת הסיכון להתפתחות AD
קיימת סברה, כי פעילות גופנית עשויה לעכב התפתחות .AD המנגנונים המולקולריים, שבאמצעותם פעילות גופנית סדירה נוגדת את AD אינם מובנים לחלוטין ומורכבים מאוד. מספר חוקרים שמו להם למטרה להציג את ההשפעות המורכבות הללו של פעילות גופנית על בריאות המוח, במיוחד על כמה גורמים מרכזיים, אשר ממלאים תפקיד חשוב בהתפתחות ובהתקדמות של מחלת האלצהיימר.
מאמר סקירה (18) של מספר חוקרים התמקד בהשפעות המגינות של פעילות גופנית, הכוללת שינוי של נוירוטרופינים (קבוצת חלבונים שמסייעים להישרדות נוירונים קיימים ולגדילה של חדשים), הפחתת מדדי דלקת, עליה בכמות אנזימים המפרקים עמילואיד-בטא, שיפור בזרימת דם ובמטבוליזם. אחד האזורים הראשונים להיפגע במחלת האלצהיימר הוא אזור Entorhinal cortex המעורב באובדן מוקדם של זיכרון לטווח קצר. נמצא, כי פעילות גופנית בעצימות בינונית עד גבוהה  מעודדת את היצור של חלבון BDNF – המהווה פקטור גדילה נוירוטרופיני. חלבון זה ממלא תפקיד חשוב במניעת הרס הסינפסה, ובהישרדות תאי עצב. בנוסף, הנו בעל תפקיד חשוב בוויסות מתווכים עצביים, שעשויים להציל תאי עצב פגועים, ולסייע בבנייה מחדש של ציפוי המיאלין. פעולות חלבון זה מסייעות לשחזור הלמידה והזיכרון בחולדות טרנסגניות (חולדות שבמוחן כמות גבוהה של עמילואיד-בטא).
קיימת מחלוקת האם במחלת אלצהיימר הירידה בזרימת הדם המוחית קודמת לירידה במטבוליזם במוח, או שהיא התוצאה, מה שידוע הוא ששתיהן פוחתות במחלת האלצהיימר. הוכח כי פעילות גופנית מגבירה את זרימת הדם במוח, ובאימון גופני בעל עצימות גבוהה, נצפתה עליה במטבוליזם במוח (19).
פעילות גופנית סדירה מגבירה את הסבולת של תאים ורקמות לנזק חמצוני, שומרת על גמישות כלי הדם, משפרת חילוף חומרים וסינתזת נוירוטרופינים. כל אלה חשובים ביצירת תאי עצב חדשים, בשיפור זיכרון ובפלסטיות מוחית. עם זאת, מחקרים נרחבים נדרשים להבנת מנגנון מורכב זה. 
 
לסיכום
במאמר זה הוצגו גורמים משתנים המעלים את הסיכון לAD- , ומנגד גורמים משתנים אחרים, הקשורים להפחתת הסיכון לAD-. לפיכך, בהיעדר טיפולים יעילים למניעת הירידה הקוגניטיבית והדמנציה, אסטרטגית השמירה על אורח-חיים בריא הכוללת: תזונה ים-תיכונית, פעילות גופנית והפחתת סיבוכים קרדיווסקולריים, עשויה לעכב ו/או למזער את ההשפעות של מצבים הרסניים אלה. עם זאת, יש צורך במחקרי התערבות נוספים בשלב הפרה-קליני על מנת לבסס את הטענה ביתר תוקף.


ביבליוגרפיה
 
Jason W, Andrew B.Current understanding of Alzheimer’s disease diagnosis and treatment. F1000Res. 2018.
2. Alzheimer’s Disease International, World Alzheimer Report 2016: The global impact of dementia, Alzheimer’s Disease International, https://www.alz.co.uk/research/WorldAlzheimerReport2016.pdf, Accessed on March 17, 2017.
 
3.Crous-Bou M, Minguillón C, Gramunt N, et al. Alzheimer's disease prevention: from risk factors to early intervention. Alzheimers Res Ther. 2017.
4. Reitz C, Brayne C, Mayeux R. Epidemiology of Alzheimer disease. Nat Rev Neurol. 2011 Mar; 7(3): 137–152.
5. Alzheimer’s Association Report 2014. Alzheimer’s disease facts and figures.Volume 10, Issue 2 , March 2014, Pages e47-e92.Alzheimer's & Dementia
 
6. Ballard C, Gauthier S, Corbett A, et al.  Alzheimer’s disease. Lancet 2011; 377: 1019–31.
 
7. World Health Organization Obesity: Preventing and Managing the Global Epidemic.  Geneva, Switzerland: World Health Organization;2000
8. Kivipelto M, Ngandu T, Fratiglioni L, et al. Obesity and Vascular Risk Factors at Midlife and the Risk of Dementia and Alzheimer Disease. Arch Neurol. 2005 Oct;62(10):1556-60.
 
9.Biessels GJ, Staekenborg S, Brunner E, et al.Risk of dementia in diabetes mellitus: a systematic review. Lancet Neurol. 2006 Jan;5(1):64-74.
 
10.Luchsinger JA, Tang MX, Shea S, et al. Hyperinsulinemia and risk of Alzheimer’s disease. Neurology. 2004 Oct 12;63(7):1187-92.
11. Li L, Hölscher C. Commonpathological processes in Alzheimer disease and type 2 diabetes: A review. Brain Res Rev. 2007 Dec;56(2):384-402.
12.Rönnemaa E., Zethelius, B., Sundelöf, J. et al. Glucose metabolism and the risk of Alzheimer’s disease and dementia: a population-based 12-year follow-up study in 71-year-old men.Diabetologia. 2009 Aug;52(8):1504-10.
13.Razay G, Vreugdenhil A, Wilcock G.The Metabolic Syndrome and Alzheimer Disease. Arch Neurol. 2007;64(1):93-96.
 
14. Yaffe K, Kanaya A, Lindquist K, et al. The Metabolic Syndrome, Inflammation, and Risk of Cognitive Decline. JAMA. 2004;292(18):2237-2242.
 
15.Willett WC, Sacks F, Trichopoulou A, et al. Mediterranean diet pyramid: a cultural model for healthy eatingAm J Clin Nutr. 1995 Jun;61(6 Suppl):1402S-1406S.
 
16. Scarmeas N, Stern Y, Tang MX, et al. Mediterranean Diet and Risk for Alzheimer’s DiseaseAnn Neurol. 2006 Jun; 59(6): 912–921.
 
17.Valls-Pedret C, Sala-Vila A, Serra-Mir M,et al. Mediterranean Diet and Age-Related Cognitive Decline: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2015; 175 (7): 1094-1103.
 
18. Ferry M, Roussel AM. Micronutrient status and cognitive decline in ageing. Eur Geriatr Med (2011) 2(1):15–21. 
 
19.Frederickson CJ, Suh SW, Silva D, et al. Importance of zinc in the centralnervous system: the zinc-containing neuron. J Nutr 2000;130(S5):1471S–83S.
 
20. Ortega RM, Requejo AM, Andre´ s P, et al. Dietary intake and cognitive function in a group of elderly people. Am J Clin Nutr 1997; 66:803–9.
 
21. Grimm M.O.W,  Mett J,  Hartmann T. The Impact of Vitamin E and Other Fat-Soluble Vitamins on Alzheimer´s Disease. Int J Mol Sci. 2016 Nov; 17(11): 1785. 
 
22. Rinaldi P, Polidori M.C., Metastasio A, et al.  Plasma antioxidants are similarly depleted in mild cognitive impairment and in Alzheimer’s disease. Neurobiol. Aging. 2003; 24:915–919.
 
23. Llewellyn DJ, Lang IA, Langa KM, et al. Vitamin D and risk of cognitive decline in elderly persons. Arch Intern Med. 2010 Jul 12; 170(13):1135-41.
 
24. Annweiler C, Fantino B, Parot-Schinkel E, et al. Alzheimer's disease--input of vitamin D with mEmantineassay (AD-IDEA trial): study protocol for a randomized controlled trial. Trials. 2011 Oct 20; 12:230.
 
25. Morris M.C., Evans D.A., Tangney C.C, et.al. Relation of the tocopherol forms to incident Alzheimer disease and to cognitive change. Am. J. Clin. Nutr. 2005;81:508–514.
 
26.Presse N, Shatenstein B, Kergoat MJ, et al. Low vitamin K intakes in community-dwelling elders at an early stage of Alzheimer's disease. J Am Diet Assoc. 2008 Dec; 108(12):2095-9.
 
27. Presse N, Shatenstein B, Kergoat MJ, et al. Low vitamin K intakes in community-dwelling elders at an early stage of Alzheimer's disease. J Am Diet Assoc. 2008 Dec; 108(12):2095-9.
 
28. Radak Z, Hart N, Sarga L, et al. Exercise plays a preventive role against Alzheimer's disease. J Alzheimers Dis. 2010;20(3):777-83. 
 
29. Ogonovszky H, Berkes I, Kumagai S, et al. The effects of moderate-, strenuous-and over-training on oxidative stress markers, DNA repair, andmemory, in rat brain. Neurochem Int. 2005 Jun;46(8):635-40