גיליון 62 - פחמימות והיבטים מטבולים - ינואר 2022

מה מסתתר ב"ירושה"? על פחמימות וחילוף חומרים בתזונה ותורשה

ד"ר יניב שלמה עובדיה
דיאטן קליני, חוקר תזונה, סביבה ובלוטת התריס.
חוקר תזונה, מערך נשים ומיילדוּת, המרכז הרפואי אוניברסיטאי "ברזילי" אשקלון.
 
עם הזמן מתברר, כי מחלות מוּרכּבוֹת מוּשפעוֹת הן מגורמים תורשתיים והן סביבתיים, לרבות תזונה. המחקר העוסק בשוֹנוּת הגנטית בין אנשים, בדגש על ביטוי ההבדלים בבסיס יחיד בדנ"א (וַרְיַאנְט), מצא וריאנטים בעלי השפעה על חילוף החומרים האנושי, פירוק פחמימות ורמות הסוכר בדם.
באופן נדיר, התפרסמו לאחרונה מחקרים, שמעידים על הבדלים בהשפעתן של גישות תזונה התערבותיות בקרב נשאי וריאנטנים אלו, לעומת נשאי וריאנטים אחרים.
סקירה זו מובאת בזאת באופן ממוקד ורלוונטי, ככל הניתן, על מנת לשפוך אור על הקשר בין תורשה, חילוף חומרים, פירוק פחמימות ורמות הסוכר בדם.
ההתקדמות בפיענוח מבנה ותפקוד גנום האדם הביאה ליצירת מסד נתונים רחב-היקף, ולממצאים מחקריים, השופכים אור על הקשר בין הגנטיקה האנושית, הנטיות התורשתיות שבה ומחלות מוּרכּבוֹת [1]. מחקרים רבים בתחום זה מתמקדים בשונות הגנטית, המתבטאת בהבדלים בנוקליאוטיד (בסיס) יחיד בדנ"א (Single Nucleotide Polymorphism – SNP), הידוע גם כוַרְיַאנְט (איור 1). מחקר גנטי ענֵף זיהה קשר בין הימצאות וריאנטים מסוימים באוכלוסיות לבין מחלות מורכבות. לאור החשיבות של רקע גנטי להתפתחות מחלות, היכולת לאבחן מצבים של טרום-מחלה הינה חשובה במיוחד [1,2]. המדע החוקר ומאפיין וריאנטים גנטיים, הקשורים לתגובה משתנה למרכיבי מזון מסוימים נקרא נוּטריגנטיקה [1]. מחקר הנוטריגנטיקה צפוי לתרום להגברת היעילות של המלצות תזונתיות אישיות מותאמות גנום, ועל ידי כך להפחית את השימוש בתרופות, ואת השפעות הלוואי של השימוש בהן בקרב נשאי וריאנטים, אשר אובחנו עם מחלות מורכבות.
בשנים האחרונות, החלה להתבסס תשתית מדעית אודות הימצאות וריאנטים בעלי השפעה על חילוף החומרים האנושי, פירוק פחמימות ורמות הסוכר בדם. מחקרי נוטריגנטיקה עסקו בהשפעת התערבות בגישות תזונה מסויימות על מדדים ותסמינים חשובים. להלן יוצגו מחקרים נבחרים ודיון בהם.
 
תורשה וחילוף חומרים
לחילוף החומרים בגוף האדם השפעה משמעותית על בריאותו.  לקצב חילוף החומרים מרכיב תורשתי משמעותי. יחד עם זאת, קצב חילוף חומרים אינו תכונה בודדת, אלא מורכבת גנטית, המושפעת מיחסי גומלין עם מגוון של גורמים חיצוניים, כגון פעילות גופנית ותזונה.
השונות בגן המעורב בפעילות בלוטת תריס הינה דוגמה, הממחישה  את החשיבות של שינויים גנטיים הקשורים לקצב חילוף חומרים, וליחסי הגומלין האפשריים עם התזונה. הגן דו-יודותירונין דיאודנאז II-Iodothyronine deiodinase - DIO2)) מקודד לייצור האנזים  דיאודינאז מסוג 2 (D2), שהוא אנזים תוך תאי המעורב בחילוף חומרים, הקשור בבלוטת התריס. בתהליך הקידוד, הגן DIO2 מספק את המידע הביולוגי בסדר והרצף הרלוונטי לייצור החלבונים הדרושים ליצירת (שעתוק) אנזים מפתח, האחראי לזמינות הביולוגית המקומית של הורמון בלוטת התריס ברקמות מסוימות [3]. מתוך קבוצת אנזימי הדיאודנאז, D2 משמש כאנזים המפעיל העיקרי בבני אדם, הממיר את ההורמון תירוקסין (thyroxine – T4)  ל-T3, ובכך תורם במידה רבה לעליה בהורמון טרי-יודותירונין (triiodothyronine – T3) במחזור הדם [3]. תפקידו זה של D2 חיוני ביותר, הואיל ו- T3 הינו הורמון הפעיל יותר מבין הצמד T4 מו- T3 , ומשום כך לשונות הגנטית בגן המקודד לו עלולות להיות השלכות על חילוף החומרים בפרט, ועל בריאות האדם בכלל.
הווריאנט בגן DIO2 בגן המקודד ל D2 הינו הנחקר ביותר בתחום זה. וריאנט זה גורם להחלפת Thr  ב Ala ונקרא בקיצור Thr92Ala-DIO2 [4]. תוצאות מחקרים מהשנים האחרונות מצביעות על כך, שנשאי הווריאנט Thr92Ala-DIO2 מציגים פעילות נמוכה של D2, וכן תת פעילות של בלוטת התריס (תת-תריסיות) מקומית או מערכתית [4]. התסמינים של  תת-תריסיות כוללים בין השאר: קצב חילוף חומרים מוּאט, BMI מעל לרצוי, עייפות, מצבי רוח ירוּד, הפרעות זיכרון, ובשלבים מתקדמים תנגודת לאינסולין. תסמינים אלו נמצאו קשורים עם קושי בניהול ושמירה על משקל הגוף, שימוש רב יותר בתרופות מסוג חוסמי בטא, סטטינים ותכשירים נוגדי דיכאון [5-8]. לפי דיווחים מדעיים, ייתכן והנשאוּת של ואריאנט Thr92Ala-DIO2 שכיחה בכ- 12-36% מאוכלוסיית העולם המערבי [4,8,9]. למיטב הידיעה, אין בשלב זה מחקרים התערבותיים המאששים את הסברה, שנקיטת תזונה מסוימת עשויה למנוע תת-תריסיות בנשאי Thr92Ala-DIO2, אך סביר להניח כי תזונה מותאמת אישית, המיועדת להתמודד עם תנגודת לאינסולין, וכוללת בחירת פחמימות מוּדרכת ועומס גליקמי מוּפחת, מסייעת להם לפני ולאחר הופעת התסמינים שתוארו לעיל [8,9]. לאור ממצאים אלו, ראוי לבחון כיצד התערבות טיפולית, לרבות בתזונה הכוללת בחירת פחמימות מודרכת, עשויה לעכב או למנוע התפתחות תת-תריסיות בנשאי Thr92Ala-DIO2, ובכך לתרום לבריאות ציבור רחב.
פירוק פחמימות
פחמימות מהוות את המרכיב העיקרי מבחינה כמותית ברוב סוגי תזונת האדם [10]. הן ממלאות תפקיד חשוב בקביעת מאזן האנרגיה, המווסת את משקל הגוף, ואת מסת השומן [11,12]. העיכול של פוליסכרידים מתחיל בפה על ידי פעולה של אנזימי רוק מסוג אלפא-עמילאז, המזרזים את הפירוק של רב-הסוכר הנפוץ בתזונה – העמילן. בהמשך, במורד מערכת העיכול אנזים נוסף ממשפחת העמילאז, המופרש מהלבלב אל התריסריון, מבצע פעולה דומה. במילים אחרות, אנזימי העמילאז של הרוק והלבלב (המקוּדדים על ידי הגנים AMY1 ו-AMY2, בהתאמה) אחראים על עיכול מזון עמילני.
לאחרונה הצטברו ראיות מדעיות לכך, שלגנים AMY1 ו-AMY2 יש מספר וריאנטים, המשפיעים על ההבדלים בכמות וברמת הפעילות של עמילאז. בנוסף, התגלה שרמות נמוכות של עמילאז בדם קשורות לנפח שומן בטני גדול יותר, לצד קשר בין הגן AMY1 לבין נטייה אפשרית לעלייה במסת השומן בגוף [12,13]. בניסוי ייחודי בדקו חוקרים האם וריאנטים גנטיים, המעורבים בשעתוק הגנים המקודדים לעמילאז, קשורים לשינויים במאפייני רקמת שומן בקרב 692 מתנדבים עם עודף משקל במשך שנתיים [14]. המשתתפים חולקו אקראית להתערבויות של הגבלה קלורית בסוגי תזונה השונים ע"י חלוקה לתכולת אבות מזון משתנה. החוקרים גילו, שהשינויים במשקל הגוף ובהיקף המותניים היו נבדלים באופן משמעותי בהתאם לוריאנט AMY1-AMY2 rs11185098. נשאי האלל מסוג A (המצביע על כמות ופעילות עמילאז גבוהות יותר) הציגו ירידה גדולה יותר במשקל הגוף ובהיקף המתניים לאחר 6, 12, 18 ו-24 חודשים לעומת אלו שאינם נושאי אלל A (P <0.05). ההשפעות של הנטייה התורשתית על תוצאות אלו לא היו שונות באופן משמעותי בין סוגי ההתערבויות התזונתית השונות [14]. כלומר, אנשים הסובלים מעודף משקל, הנושאים את הוריאנט AMY1-AMY2 rs11185098, הקשור בפעילות עמילאז גבוהה יותר, מגיבים יותר להתערבויות תזונתיות, המבוססות על הפחתה קלורית לירידה במשקל.
רמות גלוקוז בדם
השכיחות של T2DM עלתה בחדוּת במהלך העשורים האחרונים. ככל הנראה, מעל חצי מיליארד מבוגרים ברחבי העולם לוקים ב- T2DM. מחלה זו, המתבטאת ברמות גבוהות של גלוקוז בדם (היפרגליקמיה) קשורה בסיכון מוגבר לסיבוכי כלי דם, נזק לרקמות ואיברי הגוף, ותמותה בטרם עת [15]. קיים קונצנזוס רחב, המבוסס על הידע הרפואי, התזונתי והטיפולי, שישנה חשיבות להימנעות מתנוּדוֹת חדות ברמות הגלוקוז בדם עם וללא אבחנת T2DM. ומכאן, שאיזון רמות הגלוקוז בדם ומיתון התנוּדות, כמו גם מׅשׁכן, עשוי לעכב ו/או למנוע החמרה ו/או התפתחות T2DM (בהתאמה), ולכן חשובות לבריאות האדם.
הגן TCF7L2 מקודד לשעתוק חלבון המעורב, בין היתר, בהפרשת ההורמון GLP-1 - המעורר הפרשת אינסולין מהלבלב, כתלות ברמות הגלוקוז בדם, ומעכב הפרשת הורמון חשוב אחר - גלוּקגוֹן (הורמון הגורם לעליה ברמות גלוקוז בדם). לאור בקרתו על הפרשת אינסולין וגלוקגון, הגן TCF7L2 חיוני ביותר לאיזון רמות הגלוקוז בדם. גם הגן גלוּקוֹקינאז (Glucokinase - GCK) קריטי לאיזון זה, שכן הוא מקודד לאנזים GCK, הבלעדי לתאי בטא בלבלב (ובמקרים מסויימים גם בכבד) המייצרים אינסולין. לווראינטים בגנים אלו עלולות להיות השלכות שליליות על איזון רמות הגלוקוז בדם, וכתוצאה מכך גם על התחלואה הנלווית לו, ובמקרים חמורים אף לסיכון מוגבר לתמותה. שניים מווריאנטים אלו נחקרו בשנים האחרונות, והצטברה לגביהם תשתית מדעית חשובה: (א) השונות הגנטית rs7903146 בגן TCF7L2 נחשבת לווריאנט בעל קשר מובהק להתפתחות T2DM ורמות גלוקוז גבוהות בצום במגוון אוכלוסיות ברחבי העולם [16]. (ב) וריאנט rs4607517 בגן GCK עלול לשבש את הפרשת האינסולין ופעימותיה. כתוצאה מכך, עלולה להיווצר תנגודת לאינסולין, עלייה ברמות הגלוקוז בדם בצום, וסיכון מוגבר להתפתחות T2DM וסוכרת הריונית (Gestational Diabetes Mellitus - GDM), הקשורה בסיבוכי היריון, ובעלת השלכות שליליות על בריאות האם והעובר [17].
נראה, שגישות תזונה מסוימות יכולות להועיל לאנשים בעלי נטיות תורשתיות אלו. מחקר התערבות אקראי ורחב היקף (N=7,018) שנערך בספרד, בחן השתנות ברמות הגלוקוז בדם ושיעור ארועי לב וכלי דם בקרב נשאי 2 אללים אלה. תזונה ים-תיכונית הפחיתה ביעילות רבה יותר את רמות הגלוקוז בצום ואת אירועי השבץ בקרב נשאי האלל T בוריאנט rs7903146 בגן TCF7L2, לעומת נשאי האלל C (יחס סיכויים מופחת של 4% באופן מובהק) [16].
מחקר פורץ דרך אחר, שפורסם לאחרונה, כלל דיווח על תנאים תזונתיים ייחודיים, העלולים להגביר סיכון לפתח GDM לנשאיות וריאנט rs4607517 בגן GCK. השוואה תצפיתית בהרגלי תזונה של נשים הרות מסין (N=1,015), עם וללא אבחנת GDM הראתה, שנשאוּת של אלל A של הוריאנט rs4607517 בגן GCK הגבירה סיכון לפתח GDM באופן מובהק, רק בקרב נשים שדיווחו על צריכת מזונות מתוקים בתדירות ממוצעת של מעל פעם בשבוע [17]. ממצאי המחקרים לעיל מדגישים את החדשנוּת שבהתאמת תזונה מותאמת אישית במניעת תחלואה, לרבות כזו הקשורה באיזון לקוי של רמות גלוקוז בדם והתפתחות T2DM.  
לסיכום
נוטריגנטיקה היא המדע החוקר ומאפיין וריאנטים גנטיים הקשורים לתגובה משתנה למרכיבי מזון ספציפיים ומקשר את השוֹנוּת הזו למחלות שוֹנוֹת, לרבות כאלה הקשורות בחילוף חומרים, פירוק פחמימות ורמות הגלוקוז בדם. לפיכך, המלצות תזונה, המוּתאמוֹת אישית, ומבוססות על הידע והנטיות התורשתיות של פרטים (במקום אוכלוסיות), עשויות לשפר את התוצאות של התערבות תזונתית ספציפית [18]. המלצות אלה מייצגות גישה תזונתית חדשה לשיפור הבריאות והפחתת תחלואה.
 
שלמי תודות
ברצוני להודות לפרופ' רות בירק, ראש המעבדה לנוטריגנטיקה ונוטריגנומיקה - רפואה ותזונה מותאמת אישית, אוניברסיטת אריאל, על תרומתה החשובה למאמר זה, ולד"ר שלי גריס-פישהיימר מהמחלקה לביוכימיה ומדעי המזון, האוניברסיטה העברית, על עזרתה בהכנת המאמר.
 
מקורות
  1. Barrea L, Annunziata G, Bordoni L, Muscogiuri G, Colao A, Savastano S; Obesity Programs of nutrition, Education, Research and Assessment (OPERA) Group. Nutrigenetics-personalized nutrition in obesity and cardiovascular diseases. Int J Obes Suppl. 2020 Jul;10(1):1-13. doi: 10.1038/s41367-020-0014-4.
  2. Gefel D, Maslovsky I, Hillel J. [Application of single nucleotide polymorphisms (SNPs) for the detection of genes involved in the control of complex diseases]. Harefuah. 2008 May;147(5):449-54, 476. (Article in Hebrew).
  3. Luongo C, Dentice M, Salvatore D. Deiodinases and their intricate role in thyroid hormone homeostasis. Nat Rev Endocrinol. 2019 Aug;15(8):479-488. doi: 10.1038/s41574-019-0218-2. PMID: 31160732.
  4. Bianco AC, Kim BS. Pathophysiological relevance of deiodinase polymorphism. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2018;25(5):341-346. doi:10.1097/MED.0000000000000428
  5. Peterson SJ, McAninch EA, Bianco AC. Is a normal TSH synonymous with ‘euthyroidism’ in levothyroxine monotherapy? J Clin Endocrinol Metab 2016; 101:4964–4973.
  6. Samuels MH, Kolobova I, Smeraglio A, et al. Effects of levothyroxine replacement or suppressive therapy on energy expenditure and body composition. Thyroid 2016; 26:347–355.
  7. Peterson SJ, Cappola AR, Castro MR, et al. An online survey of hypothyroid patients captured predominantly dissatisfied individuals. Thyroid 2018; 28:707–721.
  8. Verloop H, Dekkers OM, Peeters RP, Schoones JW, Smit JW. Genetics in endocrinology: genetic variation in deiodinases: a systematic review of potential clinical effects in humans. Eur J Endocrinol. 2014 Sep;171(3):R123-35. doi: 10.1530/EJE-14-0302.
  9. Dora JM, Machado WE, Rheinheimer J, et al. Association of the type 2 deiodinase Thr92Ala polymorphism with type 2 diabetes: case-control study and meta-analysis. Eur J Endocrinol 2010; 163:427–434.
  10. Tucci SA, Boyland EJ, Halford JC. The role of lipid and carbohydrate digestive enzyme inhibitors in the management of obesity: a review of current and emerging therapeutic agents. Diabetes Metab Syndr Obes 2010;3:125–143.
  11.  Hashimoto Y, Fukuda T, Oyabu C, et al. . Impact of low-carbohydrate diet on body composition: meta-analysis of randomized controlled studies. Obes Rev 2016;17:499–509.
  12.  Tobias DK, Chen M, Manson JE, Ludwig DS, Willett W, Hu FB. Effect of low-fat diet interventions versus other diet interventions on long-term weight change in adults: a systematic review and meta-analysis. Lancet Diabetes Endocrinol 2015;3:968–979.
  13. Dias JP, Schrack JA, Shardell MD, Egan JM, Studenski S. Association of abdominal fat with serum amylase in an older cohort: The Baltimore Longitudinal Study of Aging. Diabetes Res Clin Pract. 2016 Jun;116:212-7. doi: 10.1016/j.diabres.2016.04.015.
  14. Heianza Y, Sun D, Wang T, Huang T, Bray GA, Sacks FM, Qi L. Starch Digestion-Related Amylase Genetic Variant Affects 2-Year Changes in Adiposity in Response to Weight-Loss Diets: The POUNDS Lost Trial. Diabetes. 2017 Sep;66(9):2416-2423. doi: 10.2337/db16-1482.
  15. Deng Y, Lu L, Aponte L, Angelidi AM, Novak V, Karniadakis GE, Mantzoros CS. Deep transfer learning and data augmentation improve glucose levels prediction in type 2 diabetes patients. NPJ Digit Med. 2021 Jul 14;4(1):109. doi: 10.1038/s41746-021-00480-x.
  16. Lou L, Wang J, Wang J. Genetic associations between Transcription Factor 7 Like 2 rs7903146 polymorphism and type 2 diabetes mellitus: a meta-analysis of 115,809 subjects. Diabetol Metab Syndr. 2019;11:56. doi:10.1186/s13098-019-0451-9.
  17. Ao D, Zhao Q, Song JY, Liu Z, Wang Y, Wang HJ, Yang HX. The association of the glucokinase rs4607517 polymorphism with gestational diabetes mellitus and its interaction with sweets consumption in Chinese women. Public Health Nutr. 2021 Jun;24(9):2563-2569. doi: 10.1017/S1368980020000609.
  18. Kaufman-Shriqui V, Salem H, Boaz M, Birk R. Knowledge and Attitudes Towards Nutrigenetics: Findings from the 2018 Unified Forces Preventive Nutrition Conference (UFPN). Nutrients. 2020;12(2):335. doi:10.3390/nu12020335
איור 1 – הדגמת הבדלים בגנום המתבטאים בווריאנט