גיליון 62 - פחמימות והיבטים מטבולים - ינואר 2022

סוכרת, פרמטרים גליקמיים ומטבוליים - האם לכל הפחמימות אותן השפעות?

חגית גילבר דיאטנית קלינית

האם קיימים הבדלים בהשפעות בין מזונות שלמים העשירים בפחמימות? האם קיימים הבדלים בהשפעות הגליקמיות והמטבוליות בין פרוסת לחם מדגן מלא לבין מנת פרי, או בין פחמימות  ממקור של דגנים מלאים לעומת קטניות?
יתכן, כי חוסר העקביות של הקשר בין אינדקס ועומס גליקמי לבין איזון גליקמי מבטא את העובדה כי ההשפעה של המזון השלם אינה מתמצה רק בתגובה הפוסט-פראנדיאלית, וכי למזון השלם עשויות להיות מגוון של השפעות על פרמטרים שונים, הקשורים ברגישות לאינסולין ובמטבוליזם של גלוקוז.


קיימות עדויות רבות ומשכנעות לגבי ההשפעה השלילית של סוכרים מוספים, ושל דגנים לא מלאים על הסיכון לסוכרת, ועל גורמי סיכון ותחלואה בקרב סוכרתיים, ובהתאמה, קיימות המלצות עקביות להמעיט ככל הניתן בצריכתם. במקביל, המלצות של ארגוני הסוכרת מכוונות לצריכה של מזונות בעלי ערך תזונתי גבוה, עשירים בסיבים, ומעובדים באופן מינימלי (1,2). 
אולם, האם קיימים הבדלים בהשפעות בין מזונות שלמים מומלצים שונים עשירים בפחמימות? האם ההשפעות הגליקמיות והמטבוליות של פרוסת לחם מדגן מלא או מנת פרי, או כמות פחמימות דומה ממקור של דגנים מלאים לעומת קטניות שונות אלה מאלה? 
שני פרמטרים מקובלים לבחינה של השפעת מזונות עשירים בפחמימות על האיזון הגליקמי הם האינדקס הגליקמי, מדד אשר מדרג מזונות עשירים בפחמימות לפי רמת התגובה הפוסט-פראנדיאלית שלהם, והעומס הגליקמי, אשר מתייחס לאינדקס הגליקמי בצירוף כמות הפחמימות הנצרכת. אולם, העדויות המחקריות לגבי השפעתם על רמות סוכר בצום ועל המוגלובין מסוכרר אינן עקביות (1). יתכן, כי חוסר העקביות של הקשר בינם לבין איזון גליקמי מעיד על כך, שההשפעה של המזון השלם אינה מתמצה רק בתגובה הפוסט-פראנדיאלית, וכי למזון השלם עשויות להיות מגוון של השפעות על פרמטרים שונים הקשורים ברגישות לאינסולין ובמטבוליזם של גלוקוז.
בסקירה זו אבחן מהן העדויות המחקריות לגבי ההשפעות של מזונות שלמים עשירים בפחמימות – פירות, דגנים וקטניות על הסיכון לסוכרת, ועל פרמטרים מטבוליים וגליקמיים.

פירות
מספר מטא-אנליזות של מחקרי עוקבה פרוספקטיביים הראו באופן עקבי, כי צריכה גבוהה של פירות (ביחס לצריכה נמוכה) מפחיתה באופן מובהק את הסיכון לסוכרת מסוג 2 (3–5). עבודה שבחנה באופן נפרד את תוצאותיהם של שלושת מחקרי מקצועות הבריאות בארצות הברית, מצאה תוצאות דומות, והראתה בנוסף, כי עליה בצריכת הפירות השבועית (של כ-3 פירות לשבוע), ובעיקר עליה בצריכה של אוכמניות, ענבים וצימוקים, ותפוחי עץ ואגסים הפחיתה את הסיכון לסוכרת מסוג 2 (6).
העדויות המחקריות לגבי ההשפעות של צריכת פירות שלמים על סוכרתיים מסוג 2 אינן רבות. רובן מבוססות על מחקרים תצפיתיים, אשר בחנו צריכה יומית לא גבוהה של פירות. למרות זאת, מתוצאותיהם עולה, כי צריכת פירות בקרב סוכרתיים מסוג 2 עשויה להיות קשורה עם מגוון השפעות מיטיבות: שיפור בגורמי סיכון ובתחלואה של לב וכלי דם (7–12) הפחתה בסיכון לתמותה (12), הפחתה בסיכון לרטינופתיה(13,14 ), שיפור במדדי דלקת (13) מדדי סטרס חמצוני (15) ולחץ דם (7), ואפילו שיפור באיזון הסוכר (7,13). בנוסף, תוצאותיה של סקירה שיטתית ומטא-אנליזה של מחקרי קוהורט פרוספקטיביים באוכלוסייה הכללית, תומכות בקשר בין צריכת פירות להפחתת גורמי תחלואה קרדיווסקולרית ותמותה, ורלוונטיות מאד עבור סוכרתיים (16).
מנגנוני השפעה
מספר מנגנונים עשויים להסביר את ההשפעות המיטיבות של צריכת פירות בהקשר של סוכרת. הפירות עשירים בנוטריאנטים בעלי השפעה אנטי-חמצונית, אשר יכולים לפעול במגוון מנגנונים בגוף האדם כמפחיתי דלקת, בשיפור התפקוד האנדותליאלי, ובשיפור הרגישות לאינסולין. פלבנואידים ממקור של ירקות ופירות נמצאו במחקרי in vitro ובמודלים של חיות כבעלי השפעה על מניעה של סוכרת, ושל סיבוכי סוכרת. הם מעורבים, ככל הנראה, במנגנונים של רגולציה על שגשוג תאי בטא בלבלב, הפרשת אינסולין ומטבוליזם של גלוקוז, באמצעות השפעה על ביטוי של פקטורים שונים כמו: טרנספורטרים של גלוקוז, אנזימי כבד, AMPK, PPAR ועוד (17). ניתוח נתונים ממחקר רוטרדם (עוקבה פרוספקטיבי) הראה קשר הפוך בין צריכת אנטיאוקסידנטים מהמזון לבין עמידות לאינסולין (18). ישנן אף עדויות מעטות המראות קשר בין צריכה של פירות שלמים לבין רגישות לאינסולין (19,20). בנוסף, פירות הם עשירים בסיבים, וניתן לשער כי ההשפעות המיטיבות שלהם בהקשר של סוכרת קשורות גם בהשפעות המיטיבות המוכחות של סיבים תזונתיים (21–23).

דגנים וקטניות
ישנן הוכחות עקביות ממספר מטא-אנליזות של מחקרי עוקבה פרוספקטיביים, כי צריכה של דגנים מלאים מפחיתה את הסיכון לסוכרת מסוג 2 (24–26). לעומת זאת, סקירה דומה אחרת לא מצאה קשר בין צריכת קטניות כללית לסיכון לסוכרת מסוג 2, אלא רק קשר הפוך עם צריכה של טופו וחלבון סויה, שהינם מזונות דלים בפחמימות (27). 
למרות שלא נמצא יתרון לקטניות, כמזון שלם, במניעת סוכרת מסוג 2, נראה כי צריכתן עשויה להיות קשורה עם יתרונות חשובים בקרב סוכרתיים מסוג 2. מטא-אנליזה וסקירה שיטתית של מחקרי RCT בקרב בריאים וסוכרתיים מסוג 2 מצאה, כי צריכת קטניות קשורה בהפחתת רמות סוכר ואינסולין בצום, ובהפחתת חלבונים מסוכררים בדם (28). בנוסף, מטא-אנליזה וסקירה שיטתית של מחקרי RCT בבריאים מוכיחות קשר בין צריכת קטניות לבין הפחתת גורמי סיכון קרדיווסקולריים: הפחתה של רמות כולסטרול כללי וכולסטרול  (29) LDL ושיפור בפרופיל השומנים, בלחץ הדם, בסמני דלקת ובהרכב הגוף (30).
האם קיימים הבדלים בין דגנים מלאים מסוגים שונים, ובין דגנים לקטניות?
עשויים להיות הבדלים בהשפעות הגליקמיות והמטבוליות כתלות ברמת העיבוד, ובנוסף בין דגנים לבין קטניות ובין דגנים מלאים מסוגים שונים. מטא-אנליזה של מחקרי RCT הראתה, כי התגובה הפוסט-פראנדיאלית לגלוקוז ולאינסולין בצריכה של גרעיני שיבולת שועל שלמים, ושל פתיתי שיבולת שועל עבים נמצאה מופחתת, בעוד שלא נמצאו הבדלים מובהקים בצריכה של פתיתי שיבולת שועל דקים ואינסטנט, ביחס לדגנים שאינם מלאים (31). עבודה בקרב סוכרתיים מסוג 2 מצאה יתרון מובהק לצריכה של דגן שלם לעומת קמח, ורמת טחינה גסה לעומת דקה של חיטה מלאה, שיבולת שועל ואורז חום על איזון רמות הסוכר (32). תוצאות אלו מחזקות את הקשר בין רמת העיבוד של המזון לאיזון הגליקמי. קיימות עבודות ספורות אשר משוות בין סוגים שונים של דגנים מלאים וקטניות. מחקר התערבות הראה, כי שילוב של שתי מנות קטניות לעומת צריכה של כמות פחמימות דומה מדגנים מלאים שיפרה את השליטה הגליקמית, והפחיתה את ציון הסיכון למחלת לב כלילית בסוכרתיים מסוג 2 (36). עבודה אחרת הראתה יתרון בתגובה הפוסט-פראנדיאלית ללחם מחיטה מלאה בתוספת 35% קמח חומוס (ביחס ללחם לבן וללחם מחיטה מלאה) מבלי לגרום לאי נוחות פיזית (37). 
מהן ההשפעות של דגנים מכילי גלוטן?
ישנן עדויות ממחקרים בעכברים, כי דיאטה נטולת גלוטן ועשירה בשומן קשורה בהשפעה מיטיבה על ביטוי גנטי ורמות בפלסמה של פקטורים אנדוקריניים בעלי תפקידי מפתח בהומוסטאזיס של גלוקוז ועל רגישות לאינסולין.(35,36) מחקרי התערבות בבני אדם הראו שיפור בעמידות לאינסולין בנבדקים עם סיכון לסוכרת מסוג 1(37) ושיפור בהמוגלובין מסוכרר ובמדד להערכת רמיסיה בנבדקים עם אבחנה חדשה של סוכרת מסוג 1.(38,39) יתכן כי ההשפעות המיטיבות קשורות, לפחות באופן חלקי, גם בהפחתת כמות הפחמימות. מהמחקרים הקיימים עולה, כי יתכן ובחירה במזונות עשירים בפחמימות נטולי גלוטן עשויה לתרום לשיפור הרגישות לאינסולין, ולשיפור בשליטה הגליקמית בסוכרתיים, אך העדויות מעטות מאד, ואינן מספקות בכדי לגבש המלצות להימנעות מגלוטן.

מנגנוני השפעה
הדגנים המלאים עשירים בסיבים, המאיטים את תהליך העיכול והספיגה של הפחמימות, ותרומתם להשפעה הגליקמית מוכחת (21–23). בנוסף הם מכילים פיטוכימיקלים שונים בעלי השפעות נוגדות חמצון אשר נמצאו קשורים עם מגוון של תועלות בריאותיות (40,41). התרכובות הפנוליות נמצאות בכל סוגי הדגנים, בעיקר בשכבה החיצונית של הזרע ולא באנדוספרם (41), עובדה המספקת הסבר לחשיבות בצריכת הגרעין השלם. ישנן עבודות במכרסמים המציגות קשר בין צריכה של דגן מלא (ביחס לאנדוספרם בלבד) לבין השפעה על ביטוי של גנים המעורבים במטבוליזם של גלוקוז ושומן (42), וישנן עדויות ממחקרי התערבות בבני אדם, כי צריכת דגנים מלאים (לעומת לא מלאים) משפרת את הרגישות הפריפריאלית לאינסולין (43). מחקרים במודלים של חיות ובבני אדם מראים כי תרכובות בטאינים בדגנים המלאים עשויות להסביר את היתרונות האפשריים שלהם על שיפור רגישות לאינסולין, בהשוואה לדגנים שאינם מלאים 44)).
קטניות נאכלות כמזון שלם ולא מקולף. ישנן הוכחות למנגנונים אפשריים שונים של תרכובות ביואקטיביות מקטניות על רגישות לאינסולין ועל התגובה הגליקמית. בין היתר באמצעות השפעה על ניצול של גלוקוז ועל הרגישות לאינסולין על ידי העלאת הביטוי של טרנספורטר מסוג GLUT4, PPARy ואדיפונקטינים (45), וייתכן גם דרך השפעה על המיקרוביום (46,47). 
הנבטה והתססה של קטניות מסייעות בשיפור הזמינות הביולוגית שלהן, כיוון שמעלות באופן משמעותי את התכולה של תרכובות פנוליות, ועשויות להגביר פעילות של מעכבי DPP-IV (48). אחת התרכובות הנחקרות ביותר היא גניסטאין Genistein)) איזופלאבון המצוי בסויה. עדויות מחקריות, בעיקר במכרסמים הראו השפעה אנטי-סוכרתית של גניסטאין, הכוללת השפעה ישירה על פרוליפרציה של תאי בטא בלבלב, הפרשת גלוקוז ואינסולין, והגנה כנגד מוות תאי (אפופטוזיס). ייתכן ומנגנון הפעולה קשור בסיגנלינג של PKA/cAMP או בהשפעה שלו על רגולציה של התבטאות גנים (49), וישנן הוכחות גם להשפעה שלו דרך המיקרוביום (50).

לסיכום
סקירה זו מחזקת את ההבנה, כי למזון השלם ישנן השפעות גליקמיות ומטבוליות, אשר עשויות להשפיע, בנוסף לתגובה הפוסט-פראנדיאלית, גם על ביטוי של פקטורים שונים, ועל היבטים נוספים כמו רגישות לאינסולין, מדדי דלקת והשפעות על גורמי סיכון ותחלואה. 
אך על אף היתרון של דגנים מלאים בהקשר של הסיכון לסוכרת, נראה כי בשאלת ההשפעה על היבטים גליקמיים ומטבוליים בקרב סוכרתיים - הדיון מורכב יותר, ומושפע מרמת העיבוד ומסוג המזון השלם. יתכן כי צריכת פירות וקטניות, על פני דגנים, או על פני דגנים מכילי גלוטן,  עשויה להיות קשורה בשיפור של רגישות לאינסולין ואיזון גליקמי, אך דרושות עדויות נוספות ממחקרי התערבות בבני אדם על מנת לנסח המלצות כאלו. יתכן כי ההסבר לכך, לפחות באופן חלקי, קשור בעובדה כי קטניות ופירות נאכלים לרוב בצורתם השלמה, לעומת דגנים, אשר צריכתם המקובלת נוטה להיות לאחר תהליכי עיבוד. בנוסף, חשוב לזכור, כי עשויים להיות הבדלים בהשפעות של מזונות עשירים בפחמימות גם כתלות בצורת ההכנה (בישול ואפיה, טיגון, טרי), בדפוסי התזונה ובאורחות החיים.
לצד ההמלצה לסוכרתיים להגבלה בצריכת הפחמימות, יש לזכור את החשיבות בבחירת סוג הפחמימות. הכרה של אנשי מקצוע בפוטנציאל של ההשפעות הגליקמיות והמטבוליות השונות גם בין המזונות המומלצים השונים העשירים בפחמימות, עשויה לסייע בטיפול הקליני.

מקורות

 
 
1. ADA 2021.pdf. 
2. Dyson PA, Twenefour D, Breen C, Duncan A, Elvin E, Goff L, et al. Diabetes UK evidence-based nutrition guidelines for the prevention and management of diabetes. Diabet Med [Internet]. 2018 May 1 [cited 2021 Nov 17];35(5):541–7. Available from: https://pubmed-ncbi-nlm-nih-gov.clalit-ez.medlcp.tau.ac.il/29443421/
3. Li S, Miao S, Huang Y, Liu Z, Tian H, Yin X, et al. Fruit intake decreases risk of incident type 2 diabetes: an updated meta-analysis. Endocrine [Internet]. 2015 Mar 30 [cited 2019 May 26];48(2):454–60. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25074631
4. Wu Y, Zhang D, Jiang X, Jiang W. Fruit and vegetable consumption and risk of type 2 diabetes mellitus: A dose-response meta-analysis of prospective cohort studies. Nutr Metab Cardiovasc Dis [Internet]. 2015 Feb [cited 2019 May 26];25(2):140–7. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25456152
5. Li M, Fan Y, Zhang X, Hou W, Tang Z. Fruit and vegetable intake and risk of type 2 diabetes mellitus: meta-analysis of prospective cohort studies. BMJ Open [Internet]. 2014 Nov 5 [cited 2019 May 26];4(11):e005497. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25377009
6. Muraki I, Imamura F, Manson JE, Hu FB, Willett WC, van Dam RM, et al. Fruit consumption and risk of type 2 diabetes: results from three prospective longitudinal cohort studies. BMJ [Internet]. 2013 Aug 28 [cited 2019 May 26];347(aug28 1):f5001–f5001. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23990623
7. Jenkins DJA, Srichaikul K, Kendall CWC, Sievenpiper JL, Abdulnour S, Mirrahimi A, et al. The relation of low glycaemic index fruit consumption to glycaemic control and risk factors for coronary heart disease in type 2 diabetes. Diabetologia [Internet]. 2011 Feb 27 [cited 2019 May 26];54(2):271–9. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20978741
8. Zhu Y, Zhang Y, Ling W, Feng D, Wei X, Yang C, et al. Fruit Consumption Is Associated with Lower Carotid Intima-Media Thickness and C-Reactive Protein Levels in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus. J Am Diet Assoc [Internet]. 2011 Oct [cited 2019 May 26];111(10):1536–42. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21963020
9. Chan H-T, Yiu K-H, Wong C-Y, Li S-W, Tam S, Tse H-F. Increased dietary fruit intake was associated with lower burden of carotid atherosclerosis in Chinese patients with Type 2 diabetes mellitus. Diabet Med [Internet]. 2013 Jan [cited 2019 May 26];30(1):100–8. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22913415
10. Daniels J-A, Mulligan C, McCance D, Woodside J V, Patterson C, Young IS, et al. A randomised controlled trial of increasing fruit and vegetable intake and how this influences the carotenoid concentration and activities of PON-1 and LCAT in HDL from subjects with type 2 diabetes. Cardiovasc Diabetol [Internet]. 2014 Jan 14 [cited 2019 May 26];13(1):16. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24423117
11. Lamb MJE, Griffin SJ, Sharp SJ, Cooper AJM. Fruit and vegetable intake and cardiovascular risk factors in people with newly diagnosed type 2 diabetes. Eur J Clin Nutr [Internet]. 2017 Jan 19 [cited 2019 May 26];71(1):115–21. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27759070
12. Du H, Li L, Bennett D, Guo Y, Turnbull I, Yang L, et al. Fresh fruit consumption in relation to incident diabetes and diabetic vascular complications: A 7-y prospective study of 0.5 million Chinese adults. Basu S, editor. PLOS Med [Internet]. 2017 Apr 11 [cited 2019 May 26];14(4):e1002279. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28399126
13. Mahoney SE, Loprinzi PD. Influence of flavonoid-rich fruit and vegetable intake on diabetic retinopathy and diabetes-related biomarkers. J Diabetes Complications [Internet]. 2014 Nov [cited 2019 May 26];28(6):767–71. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25055729
14. Tanaka S, Yoshimura Y, Kawasaki R, Kamada C, Tanaka S, Horikawa C, et al. Fruit Intake and Incident Diabetic Retinopathy with Type 2 Diabetes. Epidemiology [Internet]. 2013 Mar [cited 2019 May 26];24(2):204–11. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23348071
15. Giammarioli S, Filesi C, Vitale B, Cantagallo A, Dragoni F, Sanzini E. Effect of High Intakes of Fruit and Vegetables on Redox Status in Type 2 Onset Diabetes: A Pilot Study. Int J Vitam Nutr Res [Internet]. 2004 Sep [cited 2019 May 26];74(5):313–20. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15628668
16. Aune D, Giovannucci E, Boffetta P, Fadnes LT, Keum NN, Norat T, et al. Fruit and vegetable intake and the risk of cardiovascular disease, total cancer and all-cause mortality-a systematic review and dose-response meta-analysis of prospective studies. Int J Epidemiol [Internet]. 2017 Jun 1 [cited 2021 Nov 17];46(3):1029–56. Available from: https://pubmed-ncbi-nlm-nih-gov.clalit-ez.medlcp.tau.ac.il/28338764/
17. Al-Ishaq RK, Abotaleb M, Kubatka P, Kajo K, Büsselberg D. Flavonoids and Their Anti-Diabetic Effects: Cellular Mechanisms and Effects to Improve Blood Sugar Levels. Biomolecules [Internet]. 2019 Sep 1 [cited 2021 Nov 17];9(9). Available from: https://pubmed-ncbi-nlm-nih-gov.clalit-ez.medlcp.tau.ac.il/31480505/
18. van der Schaft N, Schoufour JD, Nano J, Kiefte-de Jong JC, Muka T, Sijbrands EJG, et al. Dietary antioxidant capacity and risk of type 2 diabetes mellitus, prediabetes and insulin resistance: the Rotterdam Study. Eur J Epidemiol [Internet]. 2019 Sep 1 [cited 2021 Nov 17];34(9):853–61. Available from: https://pubmed-ncbi-nlm-nih-gov.clalit-ez.medlcp.tau.ac.il/31399939/
19. Solverson PM, Rumpler W V., Leger JL, Redan BW, Ferruzzi MG, Baer DJ, et al. Blackberry Feeding Increases Fat Oxidation and Improves Insulin Sensitivity in Overweight and Obese Males. Nutrients [Internet]. 2018 Aug 9 [cited 2021 Nov 17];10(8). Available from: https://pubmed-ncbi-nlm-nih-gov.clalit-ez.medlcp.tau.ac.il/30096878/
20. Van Hulst A, Paradis G, Harnois-Leblanc S, Benedetti A, Drapeau V, Henderson M. Lowering Saturated Fat and Increasing Vegetable and Fruit Intake May Increase Insulin Sensitivity 2 Years Later in Children with a Family History of Obesity. J Nutr [Internet]. 2018 Nov 1 [cited 2021 Nov 17];148(11):1838–44. Available from: https://pubmed-ncbi-nlm-nih-gov.clalit-ez.medlcp.tau.ac.il/30383280/
21. Uusitupa M, Khan T, Viguiliouk E, Kahleova H. Prevention of Type 2 Diabetes by Lifestyle Changes. Nutrients. 2019;11(2611):1–22. 
22. Post RE, Mainous AG, King DE, Simpson KN. Dietary fiber for the treatment of type 2 diabetes mellitus: A meta-analysis. J Am Board Fam Med. 2012;25(1):16–23. 
23. Weickert MO, Pfeiffer AFH. Metabolic effects of dietary fiber consumption and prevention of diabetes. J Nutr [Internet]. 2008 [cited 2021 Nov 17];138(3):439–42. Available from: https://pubmed-ncbi-nlm-nih-gov.clalit-ez.medlcp.tau.ac.il/18287346/
24. Aune D, Norat T, Romundstad P, Vatten LJ. Whole grain and refined grain consumption and the risk of type 2 diabetes: A systematic review and dose-response meta-analysis of cohort studies. Eur J Epidemiol. 2013;28(11):845–58. 
25. Schwingshackl L, Hoffmann G, Lampousi AM, Knüppel S, Iqbal K, Schwedhelm C, et al. Food groups and risk of type 2 diabetes mellitus: a systematic review and meta-analysis of prospective studies. Eur J Epidemiol [Internet]. 2017 May 1 [cited 2021 Nov 17];32(5):363–75. Available from: https://pubmed-ncbi-nlm-nih-gov.clalit-ez.medlcp.tau.ac.il/28397016/
26. Hu Y, Ding M, Sampson L, Willett WC, Manson JAE, Wang M, et al. Intake of whole grain foods and risk of type 2 diabetes: Results from three prospective cohort studies. BMJ. 2020;370:1–12. 
27. Tang J, Wan Y, Zhao M, Zhong H, Zheng JS, Feng F. Legume and soy intake and risk of type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of prospective cohort studies. Am J Clin Nutr [Internet]. 2020 Mar 1 [cited 2021 Nov 17];111(3):677–88. Available from: https://pubmed-ncbi-nlm-nih-gov.clalit-ez.medlcp.tau.ac.il/31915830/
28. Sievenpiper JL, Kendall CWC, Esfahani A, Wong JMW, Carleton AJ, Jiang HY, et al. Effect of non-oil-seed pulses on glycaemic control: A systematic review and meta-analysis of randomised controlled experimental trials in people with and without diabetes. Diabetologia. 2009;52(8):1479–95. 
29. Bazzano LA, Thompson AM, Tees MT, Nguyen CH, Winham DM. Non-soy legume consumption lowers cholesterol levels: a meta-analysis of randomized controlled trials. Nutr Metab Cardiovasc Dis [Internet]. 2011 Feb [cited 2021 Nov 17];21(2):94–103. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19939654/
30. Ferreira H, Vasconcelos M, Gil AM, Pinto E. Benefits of pulse consumption on metabolism and health: A systematic review of randomized controlled trials. Crit Rev Food Sci Nutr [Internet]. 2021;61(1):85–96. Available from: https://doi.org/10.1080/10408398.2020.1716680
31. Musa-Veloso K, Noori D, Venditti C, Poon T, Johnson J, Harkness LS, et al. A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials on the Effects of Oats and Oat Processing on Postprandial Blood Glucose and Insulin Responses. J Nutr [Internet]. 2021 Feb 1 [cited 2021 Nov 26];151(2):341–51. Available from: https://pubmed-ncbi-nlm-nih-gov.clalit-ez.medlcp.tau.ac.il/33296453/
32. Åberg S, Mann J, Neumann S, Ross AB, Reynolds AN. Whole-grain processing and glycemic control in type 2 diabetes: A randomized crossover trial. Diabetes Care. 2020;43(8):1717–23. 
33. Jenkins DJA, Kendall CWC, Augustin LSA, Mitchell S, Sahye-Pudaruth S, Blanco Mejia S, et al. Effect of legumes as part of a low glycemic index diet on glycemic control and cardiovascular risk factors in type 2 diabetes mellitus: A randomized controlled trial. Arch Intern Med. 2012;172(21):1653–60. 
34. Zafar TA, Al-Hassawi F, Al-Khulaifi F, Al-Rayyes G, Waslien C, Huffman FG. Organoleptic and glycemic properties of chickpea-wheat composite breads. J Food Sci Technol. 2015;52(4):2256–63. 
35. Soares FLP, de Oliveira Matoso R, Teixeira LG, Menezes Z, Pereira SS, Alves AC, et al. Gluten-free diet reduces adiposity, inflammation and insulin resistance associated with the induction of PPAR-alpha and PPAR-gamma expression. J Nutr Biochem [Internet]. 2013 Jun [cited 2019 Jul 13];24(6):1105–11. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23253599
36. Haupt-Jorgensen M, Buschard K, Hansen AK, Josefsen K, Antvorskov JC. Gluten-free diet increases beta-cell volume and improves glucose tolerance in an animal model of type 2 diabetes. Diabetes Metab Res Rev [Internet]. 2016 Oct [cited 2019 Jul 13];32(7):675–84. Available from: http://doi.wiley.com/10.1002/dmrr.2802
37. Pastore MR, Bazzigaluppi E, Belloni C, Arcovio C, Bonifacio E, Bosi E. Six months of gluten-free diet do not influence autoantibody titers, but improve insulin secretion in subjects at high risk for type 1 diabetes. J Clin Endocrinol Metab [Internet]. 2003 Jan 1 [cited 2021 Nov 23];88(1):162–5. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12519846/
38. Svensson J, Sildorf SM, Pipper CB, Kyvsgaard JN, Bøjstrup J, Pociot FM, et al. Potential beneficial effects of a gluten-free diet in newly diagnosed children with type 1 diabetes: a pilot study. Springerplus [Internet]. 2016 Dec 7 [cited 2019 Jul 13];5(1):994. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27398272
39. Neuman V, Pruhova S, Kulich M, Kolouskova S, Vosahlo J, Romanova M, et al. Gluten-free diet in children with recent-onset type 1 diabetes: A 12-month intervention trial. Diabetes, Obes Metab. 2020;22(5):866–72. 
40. Moreno-Valdespino CA, Luna-Vital D, Camacho-Ruiz RM, Mojica L. Bioactive proteins and phytochemicals from legumes: Mechanisms of action preventing obesity and type-2 diabetes. Food Res Int [Internet]. 2020 Apr 1 [cited 2021 Nov 20];130. Available from: https://pubmed-ncbi-nlm-nih-gov.clalit-ez.medlcp.tau.ac.il/32156360/
41. Van Hung P. Phenolic Compounds of Cereals and Their Antioxidant Capacity. Crit Rev Food Sci Nutr [Internet]. 2016 Jan 2 [cited 2021 Nov 20];56(1):25–35. Available from: https://pubmed-ncbi-nlm-nih-gov.clalit-ez.medlcp.tau.ac.il/25075608/
42. Thorup AC athrin., Gregersen S, Jeppesen PB endi. Ancient Wheat Diet Delays Diabetes Development in a Type 2 Diabetes Animal Model. Rev Diabet Stud [Internet]. 2014 Sep 1 [cited 2021 Nov 20];11(3–4):245–57. Available from: https://pubmed-ncbi-nlm-nih-gov.clalit-ez.medlcp.tau.ac.il/26177485/
43. Malin SK, Kullman EL, Scelsi AR, Haus JM, Filion J, Pagadala MR, et al. A whole-grain diet reduces peripheral insulin resistance and improves glucose kinetics in obese adults: A randomized-controlled trial. Metabolism [Internet]. 2018 May 1 [cited 2021 Nov 20];82:111–7. Available from: https://pubmed-ncbi-nlm-nih-gov.clalit-ez.medlcp.tau.ac.il/29305946/
44. Kärkkäinen O, Lankinen MA, Vitale M, Jokkala J, Leppänen J, Koistinen V, et al. Diets rich in whole grains increase betainized compounds associated with glucose metabolism. Am J Clin Nutr. 2018;108(5):971–9. 
45. Clark JL, Taylor CG, Zahradka P. Rebelling against the (Insulin) Resistance: A Review of the Proposed Insulin-Sensitizing Actions of Soybeans, Chickpeas, and Their Bioactive Compounds. Nutrients [Internet]. 2018 Apr 1 [cited 2021 Nov 20];10(4). Available from: https://pubmed-ncbi-nlm-nih-gov.clalit-ez.medlcp.tau.ac.il/29601521/
46. Sánchez-Tapia M, Hernández-Velázquez I, Pichardo-Ontiveros E, Granados-Portillo O, Gálvez A, Tovar AR, et al. Consumption of Cooked Black Beans Stimulates a Cluster of Some Clostridia Class Bacteria Decreasing Inflammatory Response and Improving Insulin Sensitivity. Nutrients [Internet]. 2020 Apr 1 [cited 2021 Nov 20];12(4). Available from: https://pubmed-ncbi-nlm-nih-gov.clalit-ez.medlcp.tau.ac.il/32340138/
47. Zhao Q, Hou D, Fu Y, Xue Y, Guan X, Shen Q. Adzuki Bean Alleviates Obesity and Insulin Resistance Induced by a High-Fat Diet and Modulates Gut Microbiota in Mice. Nutrients [Internet]. 2021 Sep 1 [cited 2021 Nov 20];13(9). Available from: https://pubmed-ncbi-nlm-nih-gov.clalit-ez.medlcp.tau.ac.il/34579118/
48. Di Stefano E, Tsopmo A, Oliviero T, Fogliano V, Udenigwe CC. Bioprocessing of common pulses changed seed microstructures, and improved dipeptidyl peptidase-IV and α-glucosidase inhibitory activities. Sci Rep. 2019;9(1):1–13. 
49. Gilbert ER, Liu D. Anti-diabetic functions of soy isoflavone genistein: mechanisms underlying its effects on pancreatic β-cell function. Food Funct [Internet]. 2013 Feb [cited 2021 Nov 20];4(2):200–12. Available from: https://pubmed-ncbi-nlm-nih-gov.clalit-ez.medlcp.tau.ac.il/23160185/
50. Yang R, Jia Q, Mehmood S, Ma S, Liu X. Genistein ameliorates inflammation and insulin resistance through mediation of gut microbiota composition in type 2 diabetic mice. Eur J Nutr [Internet]. 2021 Jun 1 [cited 2021 Nov 20];60(4):2155–68. Available from: https://pubmed-ncbi-nlm-nih-gov.clalit-ez.medlcp.tau.ac.il/33068158/