גיליון 62 - פחמימות והיבטים מטבולים - ינואר 2022

תזונה דלת פחמימות - מה אומרים המחקרים העדכניים?

רותי פינק דיאטנית קלינית 

בשנים האחרונות העניין בתזונה דלת פחמימות (כולל תזונה קטוגנית) עולה גם הוא, ומתבטא ביותר ויותר מחקרים. ככל שמתפרסמים יותר מחקרים בתחום נראה, כי מעבר לתפקיד הקלאסי שהיה לתזונה בטיפול באפילפסיה, עולה קרנה גם בתחום הסוכרת והמחלות של הסינדרום המטאבולי, כולל כבד שומני ושחלות פוליציסטיות.

תזונה ים-תיכונית (ששמה דגש על בחירת פחמימות מורכבות ולא מעובדות), ותזונה דלת שומן (ששמה דגש על הגברת פחמימות על חשבון שומן) זכו למחקר נרחב, ולתמיכה של גופים רבים. בשנים האחרונות העניין בתזונה דלת פחמימות (כולל תזונה קטוגנית) עולה גם הוא, ומתבטא ביותר ויותר מחקרים. בשנים האחרונות יצאו מספר מטא-אנליזות, שמאירות ביתר בהירות את הממצאים בנוגע לתזונה דלת פחמימות. 
במאמר הזה אציג את הממצאים העדכניים בתחום, תוך התמקדות במטא אנליזות החדשות. יש להדגיש שעדיין נדרשים מחקרים, שיבחינו בצורה טובה בין כמויות שונות של פחמימות בתוך התזונה דלת הפחמימות, ובייחוד בין התזונה דלת הפחמימות לתזונה קטוגנית. 

ההשפעות של גופי קטו
בהגדרה של תזונה דלת פחמימות יש משמעות לכמות הפחמימות הכללית הנצרכת ביום, עקב המנגנון המתרחש בגוף בעת ירידה של סוכר ואינסולין, בתגובה להפחתת הפחמימות באכילה. במצב זה הגוף מגביר את השימוש בשומן כמקור אנרגיה משמעותי יותר (בין אם שומן מרקמת השומן ובין אם שומן מהאוכל), ואף מוביל ליצירת גופי קטו. קיים סף של כמות פחמימות, בו השינוי הזה קורה בצורה מובהקת יותר, והוא נמצא ב- 20-50 גרם פחמימות ביום (מהתזונה) (1). סף זה בכמות הפחמימות נקרא גם הסף הקטוגני. 
ההבדל בין מצב של קטוזיס (שאליו מביאה תזונה קטוגנית, שמכילה כאמור פחות מ 20-50  גרם פחמימות ליום) לבין תזונה דלת פחמימות, שמכילה יותר מכך, מתבטא בין היתר בהשפעת הקטונים. ככל שכמות הפחמימות עולה, מופרשים פחות ופחות קטונים, ואז ייתכן שגם תוצאות המחקרים יכולות להשתנות, מה שיכול להטות ממצאים, בייחוד מטא-אנליזות שלא תמיד מתחשבות בשוני זה בהגדרת כמות הפחמימות (1), וחשוב לזכור את זה בעת קריאת המאמרים על תזונה דלת פחמימות.
גופי קטו מתפקדים לא רק כדלק חלופי למוח במקום הסוכר ההולך ויורד בדם ככל שכמות הפחמימות בתזונה יורדת, אלא גם מעודדים עמידות למצבי חימצון ודלקתיות ברקמות שונות, כולל רקמת שריר הלב, האנדותל והרטינה (2).
לאור זאת, ישנם מצבים רבים, שכרגע נמצאים במחקר סביב התזונה דלת הפחמימות והקטוגנית ככלי תרפויתי, בכללותם הפרעות מצב רוח והפרעות פסיכיאטריות, הפרעות קשב, מניעת וטיפול בפגיעות מוח, עם ממצאים פרלימינאריים מעודדים (3).
מבחינת השפעת הקטונים על התיאבון, מספר מחקרים בעבר כבר הדגימו ירידה ספונטאנית בצריכה קלורית בעת הפחתת פחמימות ל 5-10% מצריכת הקלוריות הכללית (4). הירידה הספונטאנית בתיאבון יכולה להביא לירידה בצריכת הקלוריות באותה רמת רעב, ירידה שיכולה להגיע אפילו עד 1000 קלוריות פחות באותה רמת רעב בהשוואה לדיאטה דלת שומן (1).

ירידה במשקל
במטא-אנליזה משנת 2020 Chawla ועמיתים השוו את השפעת התזונה דלת הפחמימות מול תזונה דלת שומן על ירידה במשקל. המטא אנליזה כללה 38 מחקרים קליניים עם סה"כ 6499 נבדקים, ובה נמצא כי לא היה יתרון מובהק סטטיסטית לתזונה דלת פחמימות על פני תזונה דלת שומן בירידה במשקל. יש לציין כי במחקר זה הטווח בהגדרת תזונה כדלת הפחמימות היה גדול – בין 4%-40% מהקלוריות היומיות, מה שעשוי היה להשפיע על התוצאות (5).
בניגוד לכך, מטא אנליזה של Choi ועמיתים מ-2020, בדקו ספציפית את השפעת התזונה הקטוגנית על המשקל, לעומת כל סוג של תזונה דלת-קלוריות אחרת (ובכללן גם תזונה דלת פחמימות לא-קטוגנית). במטא אנליזה נכללו 14 מחקרים עם 734 נבדקים סה"כ, והיא מראה יתרון מובהק לתזונה הקטוגנית מול סוגי התזונה האחרים בירידה במשקל (3). כלומר ייתכן, שלהגבלת פחמימות מתחת לסף הקטוגני (20-50 גרם ליום) יש אפקט משמעותי יותר מאשר להגבלת פחמימות "עדינה" יותר (6).
Fechner ועמיתים בדקו גם הם ב-2020 האם למידת הגבלת הפחמימות יש השפעה על ירידה במשקל, במטא אנליזה שכללה סה"כ 37 מחקרים. החוקרים חילקו את רמת הגבלת הפחמימות ל 3 קבוצות: הגבלה מתונה בפחמימות (40-45% מהאנרגיה היומית), תזונה דלת פחמימות (30-40% מהאנרגיה היומית), ותזונה מאוד-דלה בפחמימות (3-30% מהאנרגיה היומית). הירידה במשקל בכל הקבוצות היתה מובהקת, אך לא היה הבדל מובהק בין הקבוצות. חשוב לציין, שבקבוצה של התזונה המאוד-דלה בפחמימות לא היתה הפרדה בין תזונה קטוגנית לבין תזונה לא קטוגנית (7).
לאחרונה הוצע מודל נוסף לירידה במשקל, המשלב בין תזונה קטוגנית לבין תזונה דלה-מאוד בקלוריות (VLCD) – Very low calorie ketogenic diet (VLCKD). במודל זה יש חלוקה ל-3 שלבים: שלב הירידה (הפאזה הקטוגנית), שלב ייצוב המשקל ושלב השמירה. בפאזה הקטוגנית של VLCKD שנמשך לרוב כ-12 שבועות, הנבדקים אוכלים תזונה קטוגנית הכוללת 700-800 קלוריות ליום, וחלבון לפי 0.8-1.2 גר'/ק"ג משקל גוף. בשלבים הבאים הקלוריות והפחמימות עולים בהדרגה עד להגעה למצב איזוקלורי ויציאה מקטוזיס. מודל התערבות זה הראה בעבר יכולת שימור מסת גוף רזה טובה יותר, ואחוזי נשירה נמוכים יותר במחקרים קטנים, ויוחס לאפקט מפחית התיאבון ומשמר השריר של התזונה הקטוגנית (8).
במטא אנליזה מ-2020 Castellana ועמיתים בדקו את אפקטיביות התערבות הVLCKD בנבדקים בעודף משקל והשמנה (13 מחקרים נכללו במטא אנליזה). החוקרים מצאו כי VLCKD היה קשור בירידה של 10 ו 15 ק"ג כשהפאזה הקטוגנית היתה קצרה או ארוכה מ 4 שבועות (בהתאמה). הירידה בBMI היתה 5.3 ק"ג/מ2, ירידה בהיקף בטן של 12.6 ס"מ. אובדן המשקל בהתערבות זו נמצא כיציב בטווח של שנתיים מתחילת ההתערבות, אם כי לא בצורה מובהקת. היארעות נשירה בדיאטה זו היתה 7.5%, ולא היתה שונה סטטיסטית מדיאטה דלת קלוריות רגילה. החוקרים סיכמו כי המטא אנליזה תומכת בשימוש בVLCKD כאסטרטגיה אפקטיבית לטיפול בעודף משקל והשמנה (8).
לסיכום, מהמחקרים כיום קשה לקבוע האם לתזונה דלת פחמימות במובן הרחב שלה יש השפעה אפקטיבית יותר מסוגי תזונה אחרים על הרזיה. נראה, שדווקא לתזונה קטוגנית יש אפקט טוב יותר על ירידה במשקל לעומת סוגי תזונה אחרים, במיוחד בגרסתה הדלה מאוד בקלוריות (VLCKD), אולם דרושות מטא אנליזות נוספות בנושא. 

סוכרת סוג 2, מדדי סיכון קרדיווסקולאריים, כבד שומני ולחץ דם
סוכרת
לפני גילוי האינסולין, תזונה דלת פחמימות היתה האמצעי, שהומלץ למטופלים לשליטה בסוכר בכל סוגי הסוכרת (1). בעשרות השנים האחרונות הטיפול בסוכרת כלל "ניהול" של הסוכרת באמצעות שילוב של תזונה, פעילות גופנית ותרופות. דווקא במקום הזה התזונה דלת הפחמימות נותנת תקווה מעניינת (9).
במטא אנליזה הראשונה שהתפרסמה בנושא בשנת 2017 על ידי Meng ועמיתים, שכללה 9 מחקרים עם 734 נבדקים עם סוכרת, התזונה דלת הפחמימות (שהם הגדירו כפחות מ 130  גרם פחמימות, או פחות מ 26% מהצריכה הקלורית היומית) הורידה בצורה מובהקת את המשקל, את ה HbA1C ואת הטריגליצרידים, והעלתה בצורה מובהקת את הHDL-Cholesterol. לא נצפתה ירידה מובהקת בסך הכולסטרול או LDL-Cholesterol (10).
במטא אנליזה עדכנית יותר משנת 2021 Goldenberg ועמיתים בדקו האם תזונה דלת פחמימות (שהם הגדירו כפחות מ 130 גר' פחמימות ליום, או פחות מ26% מהקלוריות), שמוקפדת לאורך יותר מ 4 חודשים יכולה ליצור יותר רמיסיה בסוכרת סוג 2 (אותה הם הגדירו לפי מספר הגדרות, כשמרחיקת הלכת ביותר היתה HbA1C<6.5 וללא שימוש בתרופות לסוכרת כלל) לעומת דיאטות אחרות. 23 מחקרים נכללו במטא אנליזה, כשמתוכם 12 כללו פחות מ 10% מהאנרגיה ביום מפחמימות (קרוב לגבול הקטוגני). ב-18 מתוך 23 המחקרים התזונה דלת הפחמימות השוותה לתזונה דלת שומן. נמצא, כי בכל צורות הגדרת הרמיסיה, לתזונה דלת פחמימות היה יתרון על פני התזונה של קבוצת הביקורת, כשבהגדרת רמיסיה כ HbA1C<6.5 וללא שימוש בתרופות, תזונה דלת פחמימות הוסיפה 27% סיכויים נוספים להתכנות הרמיסיה לעומת דיאטת הביקורת אחרי 6 חודשי התערבות. נמצא גם, כי תזונה דלת פחמימות הגבירה את הסיכוי להורדת צריכת תרופות לסוכרת, וירידה במשקל לעומת קבוצות הביקורת אחרי 6 חודשים (9).
לסיכום, מהמחקרים כיום נראה כי יש יתרון לתזונה דלת פחמימות במטופלי סוכרת סוג 2.
מדדים קרדיווסקולאריים
במטא אנליזה של Dong ועמיתים משנת 2020, שכללה 12 מחקרים (1640 נבדקים), החוקרים בדקו את השפעת תזונה דלת פחמימות (אותה הגדירו כפחות מ 40% מהאנרגיה מפחמימות) על מדדים קרדיווסקולאריים, לעומת דיאטת ביקורת (שכללה 45-55% פחמימות). היה יתרון מובהק לתזונה דלת פחמימות בשיפור מדדים קרדיווסולאריים בנקודות הזמן של חצי שנה ושנה, אולם לאחר שנתיים לא היה הבדל מובהק סטטיסטית לעומת נקודת ההתחלה. בנקודת הזמן של חצי שנה מתחילת ההתערבות נמצאה ירידה מובהקת בטריגליצרידים לעומת דיאטות הביקורת, ירידה גדולה יותר בל"ד סיסטולי של 1.41 ובדיאסטולי 1.71 מקבוצת הביקורת (גם מובהקות), עליה מובהקת של HDL וTotal cholesterol. החוקרים מציינים שלמרות שLDL  הראה עליה בהתחלה, העליה לא הוכחה כמובהקת לאחר יותר מ 6 חודשים (11).
לאור המידע הקיים כיום, נראה כי תזונה דלת פחמימות אפקטיבית להפחתת טריגליצרידים והעלאת HDL, ובעלת השפעה מעורבת מבחינת LDL וTotal cholesterol.
בין המנגנונים המוצעים המסבירים את המימצאים הנ"ל הוצע, כי כיוון שתזונה דלת פחמימות מורידה את רמות האינסולין, היא מפחיתה את כמות הטריגליצרידים ואת יצור הכולסטרול בכבד (דרך הפחתת פעילות HMG-CoA-Reductase). יחד עם זאת, מנגנונים נוספים יכולים לשנות את התמונה, כגון השפעת התזונה על רצפטור ה LDL ועל ביטויPCSK9 , מנגנונים אשר יכולים להשפיע גם על יצור VLDL. לאור המורכבות של המנגנונים, קשה לנבא מראש את התגובה האישית של כל מטופל לתזונה (12).
כבד שומני
במטא אנליזה משנת 2018, שכללה 11 מחקרי RCT, בדקו Ahn ועמיתים את השפעת התזונה דלת הפחמימות, בדרגות הגבלת פחמימות משתנות (כולל הפרדה לקבוצה שמתחת לסף הקטוגני) על כבד שומני, בעיקר בהשוואה לתזונה דלת שומן. החוקרים ציינו הטרוגניות גדולה מאוד בין המחקרים, בעיקר בשוני בכמויות הפחמימות, ובמשך ההתערבות (שהיתה קצרה בכולם מ 6 חודשים). כן נמצא, כי לתזונה דלת פחמימות היה יתרון התחלתי בהורדה מהירה יותר של שומן כבדי (יתרון שעקבי גם עם הורדה מהירה יותר במשקל בתחילת ההתערבות מול דיאטות אחרות), יתרון שירד עם התארכות ההתערבות. להבדלים בכמות הפחמימות לא הודגמה השפעה מובהקת על התוצאות (13).
יתר לחץ דם
מטא אנליזה של Dong (11) שציינתי לעיל, הראתה שלתזונה דלת פחמימות היתה השפעה מובהקת על הורדת לחץ דם לעומת קבוצות הביקורת, ממצא שעקבי גם במאמרים נוספים בתחום.

שחלות פוליציסטיות PCOS
אורח חיים, ובייחוד תזונה, נחשב הקו הראשון להתערבות בתסמונת שחלות פוליציסטיות, כשהדגש המשמעותי ביותר הוא השגת ירידה במשקל. זאת כיוון, שהתערבויות אלה מדווחות כמשפרות את הסימפטומים הקליניים של המחלה, כולל אי סדירות במחזור החודשי ואי סדירות הורמונאלית. 
במטא אנליזה היחידה בנושא משנת 2019 Zhang ועמיתים בדקו 8 מחקרים (עם סה"כ 327 נבדקות) כדי לבדוק את השפעת תזונה דלת פחמימות (פחות מ45% מהקלוריות מפחמימות) מול תזונה שהם הגדירו רגילה (וכללה יותר פחמימות) בסובלות משחלות פוליציסטיות. נמצא, כי הירידה במשקל היתה מובהקת יותר בהתערבות דלת הפחמימות. כמו כן נמצאה ירידה מובהקת ב HOMA-IR, LDL, total Cholesterol וטסטוסטרון, ועליה מובהקת ב FSH ו- SHBG בקבוצת התזונה דלת הפחמימות. בשני המדדים האחרונים, היתה השפעה מובהקת יותר להתערבות ארוכה מ 4 שבועות, לעומת משך התערבות קטן יותר. לא נמצא הבדל מובהק בהשפעה על LH או טסטוסטרון בין הקבוצות. החוקרים סיכמו, כי נראה שתזונה דלת פחמימות הינה אפקטיבית כחלק מהטיפולים במטופלות PCOS (14).

דיאטות דלות פחמימות - סיכונים
חסרים מספיק מחקרי RCT בנושא, שבודקים את השפעתה לטווח הארוך, מעבר לשנתיים. לכן אתייחס בקצרה לכמה סיכונים נפוצים, שחלק מאנשי המקצוע חוששים מפניהם.
אחד הסיכונים שמייחסים לתזונה קטוגנית, או תזונה דלה מאוד בפחמימות הוא קטואצידוזיס. טיעונים אלה לא הוכחו מחוץ למצבים רפואיים כגון סוכרת לא מאוזנת (עקב חוסר אינסולין). יש לציין כי מ 2015 לא נצפו מקרי קטואצידוזיס, כמו גם במחקרים מאוחרים יותר בתחום, בהתערבות של שנתיים (15).
סיכון משוער נוסף הוא השפעת התזונה דלת הפחמימות על עליה בLDL  או total cholesterol בחלק מהאנשים, שהוזכרה קודם לכן. ההשלכה הישירה של הסיכון בתזונה הקטוגנית לא ברורה, כיוון שאין מספיק מחקרים ארוכי טווח בנושא, ולצד זאת העובדה שמדדים אחרים, כמו טריגליצרידים, HDL, עמידות לאינסולין ועוד כן משתפרים, לכן דרושים מחקרים ארוכי טווח בנושא על מנת להבין את השפעת השינוי לרעה בLDL  בחלק מהמקרים, בהם נצפתה עליה.
תזונה דלה-מאוד בפחמימות (מתחת ל 50 גרם ליום) ותזונה קטוגנית נחשבות ככאלה שעלולות ליצר יותר אבנים בכליות. ב 2020, נבדקה לראשונה ההיארעות של אבני כליה בתזונה קטוגנית במטא אנליזה, על ידי Acharya ועמיתים. החוקרים כללו 36 מחקרים, עם סה"כ 2795 נבדקים בתזונה קטוגנית, רובם חולי אפיליפסיה. ההיארעות המוערכת של אבני הכליה היתה 5.9% בכל הגילאים (7.9% במבוגרים ו5.8% בילדים), כשהיארעות אבני חומצה אורית היו נפוצים יותר מאבני סידן (שדווקא נפוצים יותר באוכלוסייה לא קטוגנית). המנגנון לכך לא ברור, אך התיאוריות קושרות זאת בין היתר לעומס החומצי הגבוה של התזונה (גופי קטון הנוצרים בה מגבירים את העומס החומצי על מערכות ויסות החומציות בגוף), עומס חומצי אשר גם מפחית את הפרשת הציטראט בשתן. יש להזכיר גם, כי ספציפית מטופלים אפילפטיים המטופלים בתזונה קטוגנית נדרשים לעיתים גם להגבלת נוזלים, אשר מגבירה את העומס החומצי, וכך מגבירה עוד יותר את הסיכון לפתח אבני כליה (16). דרושים מחקרים נוספים בכדי להבין כיצד ניתן להקטין את הסיכון לכך במטופלי תזונה קטוגנית, וכן את ההבדל בין תזונה קטוגנית לאפילפסיה (הכוללת לעיתים קרובות הגבלת נוזלים) לבין תזונה קטוגנית מגוונת יותר כפי שניתנת במצבים של סוכרת או לירידה במשקל.
לסיכום
ככל שמתפרסמים יותר מחקרים בתחום, לאור ההתעניינות הכללית בתזונה דלת הפחמימות והקטוגנית נראה, כי מעבר לתפקיד הקלאסי שהיה לתזונה בטיפול באפילפסיה, עולה קרנה גם בתחום הסוכרת והמחלות של הסינדרום המטאבולי, כולל כבד שומני ושחלות פוליציסטיות. בירידה במשקל, ייתכן שלתזונה קטוגנית יש אפקט גדול יותר מאשר לתזונה דלת פחמימות. ביחס לסיכונים של התזונה, נדרשים מחקרים נוספים בתחום, שיכללו היענות לתזונה לאורך טווח ארוך יותר, וכן מחקרים הבודקים כיצד ניתן להפחית שיעורי אבני כליה במטופלי תזונה קטוגנית ספציפית.

מקורות
 
1. Westman EC et al. Low-carbohydrate nutrition and metabolism. Am J Clin Nutr 2008;86:276–284
2. Kolb H et al. Ketone bodies: from enemy to friend and guardian angel. BMC Med 2021;19:313.
3. Chawla S et al. The Effect of Low-Fat and Low-Carbohydrate Diets on Weight Loss and Lipid Levels: A Systematic Review and Meta-AnalysisNutrients 2020;12:3774
4. Sarah E. Deemer, Eric P. Plaisance, Catia Martins. Impact of ketosis on appetite regulation—a review. Nutrition Research 2020;77:1-11
5. Chawla S et al. The Effect of Low-Fat and Low-Carbohydrate Diets on Weight Loss and Lipid Levels: A Systematic Review and Meta-Analysis. Nutrients 2020;12:3774
6. Choi YJ, Jeon S-M, Shin S. Impact of a Ketogenic Diet on Metabolic Parameters in Patients with Obesity or Overweight and with or without Type 2 Diabetes: A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Nutrients. 2020;12:2005.
7. Fechner E et al. The Effects of Different Degrees of Carbohydrate Restriction and Carbohydrate Replacement on Cardiometabolic Risk Markers in Humans—A Systematic Review and Meta-Analysis. Nutrients. 2020;12:991
8. Castellana, M et al. Efficacy and safety of very low calorie ketogenic diet (VLCKD) in patients with overweight and obesity: A systematic review and meta-analysis. Rev Endocr Metab Disord 2020;21:5–16 
9. Goldenberg JZ et al. Efficacy and safety of low and very low carbohydrate diets for type 2 diabetes remission: systematic review and meta-analysis of published and unpublished randomized trial data BMJ 2021;372:m4743
10. Meng Y et al. Efficacy of low carbohydrate diet for type 2 diabetes mellitus management: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Diabetes Research and Clinical Practice 2017;131:124-131
11. Dong T et al. The effects of low-carbohydrate diets on cardiovascular risk factors: A meta-analysis. PLoS One 2020;15:e0225348
12. Kirkpatrick CF et al. Review of current evidence and clinical recommendations on the effects of low-carbohydrate and very-low-carbohydrate (including ketogenic) diets for the management of body weight and other cardiometabolic risk factors: A scientific statement from the National Lipid Association Nutrition and Lifestyle Task Force. Journal of Clinical Lipidology 2019;13:689-711.
13. Ahn J, Jun DW, Lee HY, Moon JH. Critical appraisal for low-carbohydrate diet in nonalcoholic fatty liver disease: Review and meta-analyses. Clin Nutr 2019;38:2023-2030.
14. Zhang X et al. The Effect of Low Carbohydrate Diet on Polycystic Ovary Syndrome: A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. International Journal of Endocrinology 2019;2019:1-14
15. Qi Q, et al. CETP genotype and changes in lipid levels in response to weight-loss diet intervention in the POUNDS LOST and DIRECT randomized trials. J Lipid Res 2015;56:713-721
16. Acharya P et al. Incidence and Characteristics of Kidney Stones in Patients on Ketogenic Diet: A Systematic Review and Meta-Analysis. Diseases 2021;9:39