נגישות

גיליון 55 - תזונת תינוקות ופעוטות - אוקטובר 2018

תזונת פגים במאה ה 21- : אתגרים ומשמעויות

פרופ' דרור מנדל
מנהל מחלקת פגים וילודים, מנהל ביה"ח לילדים "דנה דואק", מרכז רפואי תל אביב


פגות הינה מצב שכיח כלל עולמי. כ 8-15 אחוזים מכל הילודים נולדים פגים. 
רפואת הפגים והיילודים התקדמה רבות בשנים האחרונות ברמת הידע, רמת המחקר והטכנולוגיות החדשות, שהביאו לעליה בשרידות של פגים קטנים. 
בד בבד, שימת הלב והעשייה הרפואית והסיעודית מופנים לא רק לשיפור השרידות, אלא גם לשיפור התוצאות הניאונטליות לטווח הקצר ולטווח הארוך, ולשיפור איכות החיים של הפגים לאורך שנות חייהם. עדויות מצטברות מוכיחות, כי לטיפול התזונתי יש תפקיד מכריע ומשמעותי בהשגת יעדים אלה. 



ההכרה במקצוע הניאונטולוגיה (רפואת פגים וילודים), יחד עם שיפור הידע, המחקר והטכנולוגיה המתפתחת, הביאו בעשורים האחרונים לעליה משמעותית בשרידות של פגים קטנים, ובפרט של פגים במשקל לידה נמוך מאוד (משקל לידה של מתחת ל-1500 גרם), או של פגים במשקל לידה קיצוני (משקל לידה מתחת ל-1000 גרם).
בד בבד, שימת הלב והעשייה הרפואית והסיעודית מופנים לא רק לשיפור השרידות, אלא גם לשיפור התוצאות הניאונטליות לטווח הקצר ולטווח הארוך, ולשיפור איכות החיים של הפגים לאורך שנות חייהם. עדויות מצטברות מוכיחות, כי לטיפול התזונתי יש תפקיד מכריע ומשמעותי בהשגת יעדים אלה. 
הצמיחה העוברית במהלך החיים התוך רחמיים הינה מהירה מאוד. לדוגמא, עובר גדל ברחם אמו במהלך השבועות 33-36 בקצב כה מהיר, שהוא מכפיל בתקופה זו את משקל גופו, תהליך המקביל גם להתמיינות תאיו. מאידך, זהו אתגר משמעותי ולא פשוט כלל ועיקר, לשמור על יכולת זו של צמיחה וגדילה עם יציאת הפג מרחם אמו, עת מתנתקת אספקת הדם מהטבור מדרך השליה.
אף שבשני העשורים האחרונים הצטבר ידע רב בנוגע לתזונת פגים, עדיין קיימת שונות רבה בתחום זה בין מרכזים שונים בעולם ובארץ, בין היחידות לטיפול נמרץ בפג, ואפילו בין רופאים שונים העובדים באותה פגיה.  
בסקירה זו נדון באספקטים עיקריים של תזונת פגים, תוך מתן דגש לחשיבות תזונה מוקדמת, לחשיבות התזונה בחלב אם במניעת תחלואה ובשיפור תוצאות בפגים ולהשפעה האפשרית של התזונה המקודמת על התחלואה והתמותה בגיל המאוחר. 

פגות והשלכותיה
פגות מוגדרת ע"י ארגון הבריאות העולמי ככל לידה שהסתיימה לפני שבוע 37 מלא (1).
5-18 אחוז מכלל הלידות ברחבי העולם הינן לידות פגים, כך שבכל שנה כ- 15 מיליון תינוקות נולדים פגים, מספר שהולך ועולה עם השנים. רוב הפגים (מעל 84%) נולדים בין טווח השבועות 32-37 להריון. מאידך בקבוצת הפגים הקטנה יותר, המהווים כ-15 אחוז מכלל הפגים, התחלואה והתמותה גבוהים מאוד, וההשלכות לטווח הארוך הינן משמעותיות יותר (2). בארה"ב, המכון לרפואה העריך כי עלות הטיפול בפגים בכל שנה היא מעל 26 ביליון דולר, מספר שגדל והולך עם העלייה במספר הפגים.
הסתכלות על נתונים כלליים לגבי תחלואה של פגים מראה, כי לפגים הקטנים יותר (שנולדו בשבועות 23-27) לעומת תינוקות שנולדו במועד, יש סיכון של פי 9 ללקות בשיתוק מוחין (CP), פי 10 סיכון לסבול מפיגור שכלי, ופי 8 לקבל קצבת נכות בגין פגיעה נוירו-קוגניטיבית (3-4). על כן, ארגון הבריאות העולמי יצא במסמך עמדה ועבודה מפורט הנקרא Born too soon בקריאה לפתח אמצעים למניעת לידת פגים, ובמקביל לפתח מחקר וטכנולוגיות לשיפור איכות הטיפול בפגים. אחד מתחומי המחקר העיקריים שקבלו דגש ופיתוח בשנים האחרונות הינו תחום המחקר בתזונת פגים (5). 

הזנת פגים - האתגר
מהן השאיפות להזנת פגים לאחר יציאתם מרחם אימם? - האגודה האמריקנית לרפואת ילדים (AAP) מדגישה כי יש לשאוף לספק נוטריינטים (מרכיבי תזונה) לפגים על מנת לאפשר להם גדילה בדומה לגדילה התוך רחמית (6). מאידך, קיים קונטרסט משמעותי בין דרך ההזנה של עובר ברחם אמו, קרי מה שעובר מקבל ברחם אמו, בתנאים אופטימליים, לבין מה שניתן לספק לפג לאחר לידתו. בעוד שברחם ישנו מעבר פאסיבי של פחמימות, מעבר משתנה בהתאם לצרכים, ובהתאם למשקל העובר, של חומצות אמינו, ומתן מספק של שומנים מסוגים שונים, הרי שבעת הזנת פגים יש מתן יתר של פחמימות ושומנים, ומאידך, מתן בלתי מספק של חלבונים. 
מצב זה לאור השנים, של הזנת פגים בתת כמות חלבון, ובעודף פחמימות ושומנים, הביא לחוסר שגשוג ועליה במשקל, עד לביטוי של Extrauterine Growth Restriction, כפי שדווח לראשונה בשנת 1999 ע"י Ehrenkranz וחב' במספר עבודות מארה"ב (7-8). מהסתכלות על הגרף מעבודה חשובה זו ניתן לראות כי 3 קבוצות הגיל של פגים שנולדו כולן סביב אחוזון 50 לחיים, ועל כן מוגדרים כתואמים לגיל ההיריון (AGA), השתחררו מהפגיה, כשכולן הרחק מתחת לאחוזון 3, קרי במצב של ירידה משמעותית באחוזונים, מצב של עיכוב משמעותי בצמיחה החוץ רחמית, ושבירה משמעותית של אחוזונים. 

גרף 1: משקל לפי גיל הריון בפגים בשבועות לידה שונים (7)
גרף 1: משקל לפי גיל הריון בפגים בשבועות לידה שונים (7)

עבודה זו, יחד עם עבודות נוספות, הראו והדגישו את הבעייתיות בפרוטוקולים השונים של תזונת פגים, והיוו למעשה נקודת מפנה מכוננת בהבנה, שלתזונת פגים יש השפעה קריטית על תחלואה ותמותה, ועל איכות החיים בעתיד. הרופאים הניאונטולוגים והתזונאיות המטפלות בפגים הבינו, כי יש לשנות ולשפר את פרוטוקולי ההזנה של פגים, וכי יש להבין יותר לעומק את הצרכים התזונתיים של פגים. 
יתרה מכך, עבודות שפורסמו בעשור הראשון של המאה הנוכחית הדגימו את הקשר שבין עליה לא מספקת במשקל לבין פגיעה נוירו-קוגניטיבית. הוכח, כי עליה מעטה במשקל (12 גרם/ק"ג/יממה) אל מול עליה מספקת במשקל (21.2 גרם/ק"ג/יממה) כרוכה בסיכון של פי 8 לפתח שיתוק מוחין, ופי 2.25-2.5 ללקות התפתחותית. לא רק קצב העלייה במשקל הוא החשוב, אלא במקביל אליו – קצב העלייה בהיקף הראש, וגם כאן הנתונים דומים עליה של 0.67 ס"מ/ק"ג/שבוע אל מול עליה של 1.17 ס"מ/שבוע בהיקף הראש כרוכה אף היא בסיכון של פי 4 לפתח שיתוק מוחין ושל פי 2.3-2.6 לפגיעה נוירו-התפתחותית בכלל (9). 
ואכן, ניתוח הסיבות שהביא לתוצאות עגומות אלו, הראה שהעיכוב במתן חלבון למספר ימים שנבע מפחד לחמצת, מפחד להיפראמונמיה ואזוטמיה, מה שהוכח בהמשך כלא מוצדק בעליל וללא בסיס פיסיולוגי ומחקרי, והעיכוב המשמעותי בהזנה אנטראלית, הם האחראים העיקריים לכניסה למאזן חנקן שלילי, ולעיכוב בבניית רקמות, תוך האצת פירוק וקטבוליזם. מחקרי המשך שבוצעו הראו, כי מספיקה כמות קטנה מאוד של חלבון בימים הראשונים לחיי הפג כדי למנוע מאזן חנקן שלילי. אפילו כמות של 0.5-1 גרם/ק"ג/יממה ביום ה-1 לחיים משפרת את מאזן החנקן, ובהמשך גורמת לשיפור בתוצאות לטווח הקצר ולטווח הארוך (10-11). 
זיגלר וחב' פרסמו באותה תקופה את תצפיותיהם על כמות החלבון הנדרשת בשלבים שונים של הריון, ובהתאם למשקל לידה (12). בהמשך פורסמו הנחיות שונות על ידי איגודים שונים (13-16), המראים את ההמלצות למתן חלבון לפי משקל לידה, כאשר ההמלצה האחרונה הינה של ה- ESPGHAN , המדגישה מתן של 4-4.5 גר חלבון/ק"ג/יממה לפגים במשקל לידה של פחות מ-1000 גרם (12-16), ומתן של 3.5-4 גרם חלבון /ק"ג/יממה במשקלי לידה של 1000-1800 גרם. 
מכלול הנתונים והמחקרים, שחלקם תואר לעיל, שינה את האסטרטגיה בהזנת פגים. הובן כי יש צורך להתחיל כלכלה מוקדם ככל הניתן ללידה. לא עוד יש לחכות עם מתן חלבון למספר ימים, אלא יש להתחיל מיד עם מתן חלבון. לא עוד יש לחכות עם הזנה אנטראלית, אלא יש להתחיל מוקדם הזנה אנטראלית (ראה בהמשך). יש לתת חלבון בכמות רבה, יש להעריך גדילה, ויש לבצע התאמות בהתאם למאפייני הגדילה של כל פג ופג. הבנות אלו הביאו לייצור פורמולותTPN  המתאימות למתן מיד לאחר הלידה, להתחלת מתן כלכלה אנטראלית מינימלית (כלכלה טרופית) ביממה הראשונה לחיים, לעליה במתן כלכלה אנטראלית, תוך הורדת מתן TPN, וכך צמצום תופעות לואי של כלכלת TPN  (כמו אלח דם, כולסטזיס ועוד), ותוך התמקדות במעקב הדוק אחר מדדי גדילה בפגים. הרציונל של מתן כלכלה אנטראלית סמוך ללידה בכמויות קטנות (כלכלה טרופית, במינונים קטנים של עד 25 מ"ל/ק"ג/יממה) נבעה מההכרה כי עובר ברחם אמו סופג את תכולת המאקרונוטריינטים הקיימת במי השפיר כחלק מתהליך התפתחותו (תינוק במועד מקבל 25% מתכולת החלבון היומית שלו דרך מי השפיר), וכי כלכלה מינימלית זו מונעת אטרופיה של תאי המעי, מגרה את תאי המעי להפרשת הורמונים המעודדים הבשלה של מערכת העיכול (כדוגמת גסטרין ו- CCK), מונעת כולסטזיס ממתן ממושך של TPN, וגורמת בסופו של דבר להשגת הזנה מלאה דרך הפה בצורה מהירה יותר. 
הפחד מהתפתחות דלקת נמקית של המעי ((NEC – Necrotizing Enterocolitis, הוכח במחקרים רבים כלא נכון, מה שנתן רוח גבית ואשרור לגישת הזנה מתקדמת זו, הנהוגה עד היום. עדויות מחקריות ראשונות מסוף המאה הקודמת הראו כי גישה זו מביאה לעליה טובה יותר במשקל, והגעה מהירה יותר למשקל לידה (הבדל של ימים), משקל גבוה יותר בעת השחרור, ללא שינוי בהיארעות NEC, ללא שינוי בהיארעות BPD, ועם ירידה משמעותית בשיעורי אלח דם (17). 

הזנת פגים בחלב אם
יתרונות חלב האם ידועים זה מכבר, ונושא זה הינו גדול, ומעבר למטרת הסקירה הנוכחית. ועדיין, ה- AAP  בנייר עמדה מציין כי "יתרונות חלב האם הם כאלה, שיש להזין את כל הפגים בחלב אם. חלב אם, טרי או קפוא, ראוי שיהיה התזונה העיקרית של פגים. יש להעשיר אותו בפגים הקטנים מ-1500 גרם. במידה ואין אפשרות לתת חלב מאם התינוק, יש לתת חלב מאם תורמת שעבר פסטור (18). בין היתרונות של חלב אם ניתן למנות יתרונות תזונתיים, יתרונות אימונולוגיים, התפתחותיים, פסיכולוגיים, סוציאליים וכלכליים. בהקשר לפגים, יש לציין ירידה משמעותית בהיארעות של NEC  ושל ספסיס בקרב פגים, שניזונים מכלכלת חלב אם לעומת פגים הניזונים מכלכלת תמ"ל (18,19). 
אולם, הצרכים התזונתיים הגבוהים של פגים, אל מול תכולת המרכיבים בחלב אם מחייבת העשרה של חלב אם. זו צריכה להתבצע אל מול תכולת החלבון הנמוכה יחסית בחלב אם אל מול הדרישה לצמיחה נאותה בפגים, העשרה של מינרלים כדוגמת סידן, זרחן, מגנזיום, והעשרה של מיקרונוטריינטים נוספים כדוגמת אבץ, ברזל, כלור, נתרן ועוד (20).  המטה-אנליזה הראשונה שבוצעה על 13 מחקרים, שבחנו השפעה של העשרת חלב אם על גדילה וצמיחה בפגים (21) הראתה, שהעשרה סטנדרטית של חלב אם על ידי מעשיר משפרת באופן מובהק עליה במשקל, גדילה לאורך, וגדילה בהיקף הראש. קיימות כיום 3 שיטות לבצע העשרה של חלב אם – השיטה הסטנדרטית, המעשירה באופן גורף, בהתאם לכמות המשוערת של מאקרונוטריינטים בחלב אם (למשל, הנחה כי ב-100 מ"ל חלב אם יש 67 קק"ל, 1.2 גר חלבון וכד'); העשרה המבוססת על מדדי גדילה ומטבוליזם כדוגמת BUN, שעל פיה מחליטים כמה להעשיר; העשרה מותאמת מטרה אישית, המתבססת על אנליזת החלב ובדיקת תכולתו, ואזי העשרה בהתאם לצרכים התזונתיים (23). 
מעשיר חלב אם בארץ מצוי רק כמעשיר המבוסס על חלבון חלב פרה. בארה"ב מחקרים חדשים מראים עדויות לשיפור בתוצאות ניאונטליות, קצרות וארוכות טווח כאחד, בעת שימוש במעשיר המבוסס על חלב אם. באמצעות יצירת POOL  של חלב אם, העובר ייבוש והכנתו כאבקה, הוספתו לחלב אם מביאה למצב של הזנה בלבדית בחלב אם, ללא שימוש בחלבון חלב פרה (Exclusive Human Milk Feeding). מחקרים אלו מראים ירידה משמעותית בהיארעות NEC, ירידה משמעותית בהיארעות אלח דם, ויש אף מחקרים המראים פחות תחלואה במחלות ריאה כרונית של פגות, דימומים מוחיים, לצד ירידה בהוצאות אשפוז וטיפול רפואי (24-28(. במקביל להעשרה במעשיר חלב אם, גובר השימוש בתוסף חלבון, המתווסף אף הוא לחלב האם, ומביא להעשרתו בכמות חלבון נוספת, התואמת את ההנחיות התזונתיות לפגים (16). 
לאחר שחרור הפג מהפגיה, יש להמשיך ולהזינו בחלב אם, תוך ניטור צמיחה וגדילה. בשימוש כיום תמ"ל המשך לפגים במשקלים נמוכים, בהתאם להמלצות איגודי התזונה, אך יש לזכור כי יש להתאים לכל פג את הטיפול התזונתי בעת שחרורו. רוב הפגים יעלו היטב במשקל עם חלב אם בלבד. חלקם יצטרכו התאמות והעשרות, או באמצעות תוספת מעשיר חלב אם, או באמצעות העשרת חלב אם על ידי תוספת אבקת תמ"ל או באמצעות הוספת ארוחות תמ"ל לצד חלב אם. לכל פג צרכים תזונתיים שונים, על כן יש להיעזר בדיאטניות לאחר השחרור שתעקובנה אחר מדדי הגדילה באמצעות גרפים נכונים (27), ותתאמנה את החליפה התזונתית לכל פג בהתאם לצרכיו. מחקרים הוכיחו כי שימוש בפורמולת המשך לפגים מביאה לשיפור בצמיחה, בעליה בהיקף הראש, בצמיחה לינארית, ובמדדים של קוגניציה ושל מינרליזצית העצם (28,29). 

השלכות ארוכות טווח
איכות חיים, בריאות איתנה ואורך חיים ארוך הינם יעדים שרובנו רוצים להשיג ואליהם אנו שואפים. כך היא העשייה היומיומית בתחום הניאונטולוגיה, מחשבתית ומחקרית, כפי שבאה לידי ביטוי בקשר, שהועלה לראשונה בשנות ה-30 של המאה הקודמת, בין תזונה בשנות החיים הראשונות לבין תחלואה, תמותה והסיכון למחלות לב איסכמיות, לח"ד, סוכרת, שבץ מוחי והשמנה. ההשפעה שלנו על פגים תיתן את ביטויה לכל אורך ימי חייהם. 
בשנת 1934 פורסם מאמר בלנצט (31), המציע, לראשונה,  קשר בין אירועים שקרו בשנות החיים הראשונות לבין תוחלת החיים. בהמשך טבע דיוויד ברקר, אפידמיולוג בריטי, את הקשר שבין משקל לידה נמוך לבין הסיכון המוגבר להיארעות מחלות לב קורונריות, שבץ, תסמונת מטבולית ואוסטיאופורוזיס מאוחר יותר בחיים הבוגרים (32).  במאמרו הציע ברקר יחד עם שותפו למחקר, אוסמונד, כי עובר המצוי במצב של "תת תזונה" ברחם מאט את הצרכים המטבוליזם שלו, אך יש לכך מחיר בתפקוד איברים, בפידבק הורמונלי, ובפגיעות יתר שתיתן את ביטויה מאוחר יותר בחיים. ברקר, שהיה חלוץ בתחום זה, פרסם מעל 500 מאמרים ומעל 10 ספרים, במקביל לעיסוקו בחקר תחלואת לב ותמותת תינוקות באנגליה. בהמשך התקבלו עדויות על תינוקות שנולדו תוך כדי מלחמת העולם השנייה ולאחריה, כמודלים של רעב והשפעתו על הריון ועוברים. הרעב הכבד באמסטרדם (33), או תקופת המצור הארוכה על לנינגרד, שבעקבותיהם פורסמו מאמרים רבים בתחום זה, בחנו את הקשר בין רעב בתקופות שונות בהריון לבין חולי ובריאות של הילודים לאורך השנים (34). 
תחום מרתק זה, שמוצא ביטוי הלכה למעשה בפרקטיקה היומיומית בתחום הניאונטולוגיה, נחקר רבות גם בימינו. מה ההשפעה של עליה מהירה במשקל לאחר לידה בפגים אל מול ההאטה שחוו ברחם? מה הוא קצב העלייה הנכון וה"בריא" לפגים? מה המשמעות של מתן חלבון בכמות רבה, בהתאם להמלצות, על תחלואה עתידית (כמו תחלואה נפרולוגית) בעוד מספר עשורים? יש נושאים רבים שאין עליהם עדיין מספיק מידע. 

לסיכום
פגות הינה מצב שכיח כלל עולמי. כ 8-15 אחוזים מכל הילודים נולדים פגים. רפואת הפגים והיילודים התקדמה רבות בשנים האחרונות ברמת הידע, רמת המחקר והטכנולוגיות החדשות, שהביאו לעליה בשרידות של פגים קטנים. לתזונת פגים תפקיד קריטי הן בשרידותם והן בהשפעה על איכות ואורך חייהם. חלב אם הינו המזון המומלץ לכל הילודים, גם לפגים. יש לבצע התאמות אישיות בתזונת פגים, כך שימוצה פוטנציאל הגדילה ותמוקסם התוצאה ההתפתחותית ואיכות החיים. 



מקורות
 
1.    The Lancet 2012; 379:2162-2172
2.    N Engl J Med 2010
3.    N Engl J Med 2008; 359: 262–73
4.    J Pediatr 2013;162:S2-6
5.    March of Dimes, PMNCH, Save the Children, WHO. Born too soon:
the global action report on preterm birth. Geneva: World Health Organization, 2012.
6.    Kleinman RE (ed.). Pediatric Nutrition Handbook. 4th ed.2004.
7.    Ehrenkranz RA et al. Pediatrics 1999;104:280-289
8.    Lemons JA, et al.  Pediatrics 2001;107:E1.98
9.    Ehrenkranz RA, et al. Pediatrics. 2006;117:1253–1261.
10.  Thureen P, et al. Ped Res 2005;53:24-32.
11.  Ibrahim HM, et al. J Perinatol 2004;24:482-486
12.  Ziegler E. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2007;45:S170–S174
13.  Klein CJ. J Nutr. 2002;132:1395S–1577S.
14.  Kleinman RE (ed): Pediatric Nutrition Handbook. Elk Grove Village, IL. American Academy of 
       Pediatrics. 2004:23–54.
15.  Canadian Paediatric Society, Nutrition Committee. Can Med Assoc J. 1995;152:1765–1785.
16.  ESPGHAN, Nutrition Committee. JPGN. 2010;50:85-91.
17.  Wilson DC, et al.  Arch Dis Child 1997;77:4-11.
18.  Eidelman AI, Schanler RJ. AAP policy statment. Breastfeeding and the 
       Use of Human Milk: Section on breastfeeding. Pediatrics 2012
19.  Adamkin DH. Clin Perinatol 2014
20.  Ziegler EE. In Koletzko B. World Rev Nutr Diet 2014
21. Kuschel & Harding. Cochrane Database Syst Rev. 2004
22.  Adamkin DH, Radmacher PG. Clin Perinatol. 2014
23.  Rochow N, Landau-Crangle E, Fusch C. Curr Opin Clin Nutr Metab  
 Care 2015 .
24.  Cristofalo EA. J Pediatr  2013
25.  Sullivan S.  J Pediatr 2010
26.  Shah SD. J Pediatr  2016.
27.  Fenton TR.  BMC Pediatrics 2003;3:13.
28.  Schanler RJ, Atkinson SA. In: Tsang RC, et al, eds. Nutrition of the Preterm Infant. 2nd ed. Digital Educational Publishing. 2005.
29.  Bishop NJ, et al. Arch Dis Child. 1993;68:573–578.
30.  ESPGHAN, Nutrition Committee. JPGN. 2006;42:596-603.
31.  Kermack WO et al. Lancet 1934
32.  Barker D, Osmond C. Lancet 1986
33.  Smith CA. Am J Obstet Gyn 1947:53:599-608
34.  Rosboom TJ. Diabetes Care. 2006