דברו איתנו במשך העשורים האחרונים חלה עליה בשכיחות מחלות אוטואימוניות במדינות מפותחות (1,2). היארעות מחלות אלה תלויה באינטראקציה בין נטייה גנטית לבין גורמים סביבתיים רבים (3-8). מכיוון, שהנטייה הגנטית נשארת קבועה עם הזמן, הסיבה העיקרית לעלייה זו בשכיחות היא השינויים בגורמים הסביבתיים, ובמיוחד אורח החיים המערבי (9). אורח חיים זה בא לידי ביטוי גם בשינויים בהרגלי התזונה, כלומר מאכלים עם יותר שומן, סוכר ומלח ועתירי אנרגיה, הגורמים להשמנת יתר בעשרים השנים האחרונות (11,12). כתוצאה מכך התעוררה השאלה מה הקשר בין השמנת יתר לבין מחלות אוטואימוניות. מה שהגביר החשד לגבי הקשר היה הגילוי של מאפייני רקמת השומן. אכן, רקמת השומן הלבן White adipose tissue WAT) ), שזמן רב נחשבה לרקמה לא פעילה המשמשת לאחסון אנרגיה בלבד, התגלתה כאיבר חיוני, המפריש מגוון רחב של ציטוקינים, הנקראים אדיפוקינים "Adipokines" (13). אדיפוקינים ידועים במעורבותם בתהליכים שונים, כולל חיסוניות ודלקת (14). על ידי פעילות משרה דלקת (pro-inflammatory), מולקולות אלה תורמות ל"דלקת ברמה נמוכה" באנשים עם משקל יתר, הגורמת למגוון של מחלות, כגון תסמונת מטבולית, סוכרת ומחלות קרדיווסקולריות (13).
השמנת יתר מתבטאת בהצטברות לא תקינה של רקמת שומן בגוף. לפי ארגון הבריאות העולמי (WHO) 35% מהאנשים בעולם לוקים בהשמנת יתר (12). אנשים שמנים סובלים ממצב דלקתי כרוני אי תסמיני , הגורם להפרעות מטבולית שונות (13).
מחקרים רבים מצאו קשר משמעותי בין השמנת יתר לבין השכיחות למחלות אוטואימוניות (Immune mediated conditions). לכן הבנת מנגנון ההפרעה האוטואימונית בהשמנת יתר, המקדמת למחלות אוטואימוניות הוא נושא למחקר ענף. מחקרים רבים תיעדו את מאפייני רקמת השומן הלבן, כולל הפרשת ציטוקינים קלאסיים, כגון: Interleukin, TNF-ɑ ומולקולות ספציפיות כמו לפטין (Leptin) ואדיפונקטין (Adiponectin) (13).
שדה מעניין נוסף של חקירה הוא המעורבות של רכיבי המזון, בעיקר השפעת דיאטה עתירת מלח ושומן על מחלות אוטואימוניות (10,15). מחקרים חדשים הניחו שהדיאטה המערבית גורמת כנראה ל- dysbiosis (פגיעה בפלורה החיידקית של המעיים). שינוי זה קשור בתגובות חיסוניות נוספות במעי, בנוסף לחוסר איזון של Th17/Treg (16). עם זאת, עדיין לא ברור אם תהליך זה הוא גורם, או שהוא תוצאה ממחלה אוטואימונית. באותו נושא השערה נוספת למנגנון קשורה בשכיחות הגבוהה של חוסר ויטמין D אצל אנשים בעלי עודף משקל (17).
השמנה ודלקת מפרקים שגרונית (Rheumatoid arthritis – RA)
דלקת מפרקים שגרונית היא מחלה אוטואימונית, המאופיינת על ידי דלקת כרונית סינוביאלית (Chronic synovial inflammation), שבמצב אי טיפול או טיפול חלקי עלולה לגרום לשחיקה בלתי הפיכה ולהרס של המפרקים המעורבים, ועלולה לגרום לירידה משמעותית באיכות החיים (19). יתר על כך, שכיחותה מגיעה לכמעט 1% מהאוכלוסייה הכללית, ושיעורה הולך וגדל בעשור האחרון. RA נפוצה יותר בקרב נשים (18,20).
עד עכשיו לא ברור בדיוק הקשר בין RA לבין השמנת יתר, אם כי לשתי המחלות יש כמה תכונות משותפות, כמו הגברת הסיכון ללקות במחלות קרדיווסקולריות (21,22).
מספר מחקרים הראו שלאנשים עם עודף משקל יש סיכוי יותר גבוה ללקות ב-RA. מספר עבודות הראו קשרים בין השמנת יתר להחמרת המחלה. בשנת 2013 Ajeganovic וחבריו (23) עקבו אחרי קבוצה של 1,596 חולים עם תחילת דלקת מפרקים שגרונית לזמן ממוצע של 9.5 שנים, ומצאו שערך BMI ≥30 kg/m2 קשור באופן ישיר עם פעילות מחלה גבוהה יותר, על פי תוצאות שאלון הערכת בריאות, אומדני כאב ומדדי דלקת. בנוסף ערך BMI מוגבר היה קשור לשיעור הפוגה נמוך יותר של המחלה.
השמנה וזאבת (SLE)
SLE היא מחלה אוטואימונית כרונית, המתאפיינת במעורבות רב מערכתית, החל מביטויים מתונים יחסית (תפרחת בעור או דלקת מפרקים שאינם מכרסמים) ועד לסיבוכים חמורים ומסכני חיים, כגון: מעורבות כלייתית, הפרעות נוירו-פסיכיאטריות, מעורבות לבבית, ופרופיל רחב של נוגדנים עצמיים (24). SLE יכולה לפגוע באנשים בכל רחבי העולם, ו- 80-90% מהחולים הן נשים צעירות (25). למרות שהפתוגנזה של SLE עדיין לא מובנת היטב, גורמים גנטיים וסביבתיים שונים באים לידי ביטוי בתחילת המחלה.
עד כה, אף מחקר לא הוכיח קשר אפידמיולוגי בין השמנת יתר לבין הסיכון לפתח זאבת, עם זאת, גורמים סביבתיים כמו הורמונים או חשיפה לחומרים נחקרו באופן נרחב (26). מעט מאד עבודות חקרו את התפקיד של השמנת יתר כגורם לזאבת. לאחרונה עבודה פרוספקטיבית גדולה חקרה את הקשר בין מדד מסת גוף (BMI) לסיכון של 43 מחלות אוטואימוניות (27). בעבודה זו עקבו אחר 75,008 נשים מדנמרק לזמן ממוצע של 11 שנים. לא נמצא קשר בין השמנת יתר לבין סיכון לפתחSLE . עם זאת, למרות כוחו של המחקר, לא היתה מסקנה ברורה מהנתונים בשל מספר מגבלות מתודולוגיות שעשויות להטעות את התוצאות. יתר על כן, מספר עבודות שבוצעו לאחרונה (28-31) הראו כי לפטין–Leptin (הגבוה בדרך כלל באנשים עם משקל יתר), יכול לקדם את הישרדותם ושגשוגם של לימפוציטים אוטוריאקטיביים T (Autoreactive T lymphocytes) וגם שגשוג של תאי TH17, תוך עיכוב תאי Treg במודל עכברים עם נטייה לפתח זאבת – Lupus-prone mice.
מספר עבודות בחנו את ההשפעה של השמנת יתר על שנוי פרמטרים ב-SLE, מה שבעל משמעות יתרה, אם ניקח בחשבון שהשכיחות של השמנת יתר אצל חולי SLE גבוהה מאוד, ונעה בין 28% ל- 50% (32,33). לא נמצא קשר בין BMI גבוה לבין פעילות המחלה, שהוגדרה על ידי SLEDAI (Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index) (34-36).
השמנה ומחלות מעי דלקתיות (Inflammatory bowel disease – IBD)
מחלת קרוהן (CD) וקוליטיס כיבית (UC) הן הצורות העיקריות של קבוצת מחלות הנקראות מחלות מעי דלקתיות (IBD), שיכולות לערב הן מערכת העיכול והן איברים אחרים כגון מפרקים, עור, עיניים ואחרים. למרות כמה מאפיינים משותפים בין שתי המחלות, ישנם מספר הבדלים כגון נטייה גנטית, גורמי סיכון ותכונות קלינית, ממצאים אנדוסקופיים והיסטולוגיים. הגורם המדויק של מחלת מעי דלקתית אינו ידוע (37-40).
השכיחות של מחלת מעי דלקתית גדלה בעיקר במדינות המערב ב-50 שנים האחרונות עד 120-200 / 100,000 ו- 50-200 / 100,000 ל-UC ו –CD בהתאם (41). הסיבות לעלייה זו אינן ידועות, אך לגורמים סביבתיים עשוי להיות תפקיד מכריע. להשמנת יתר אותה עקומה של עליה בשכיחות, ולכן מספר עבודות דווחו על הקשר IBD והשמנת יתר.
עבודה בינלאומית מרשימה בגודלה, שכללה 300,724 משתתפים, חקרה את הקשר בין BMI לבין הסיכון ללקות ב-IBD (42), והראתה שאין קשר בין השמנת יתר להשראה של UC או CD. למרות זאת, עבודה רטרוספקטיבית אחרת דווחה על קשר בין BMI ו-CD בגילאי 50-70 שנים (43).
הקשר בין השמנת יתר והסיכון ללקות ב-CD נמצא במחקר גדול חדש (OR = 1.02–3.47) (27), יתר על כן, סקירת ספרות שיטתית חדשה של נתונים אפידמיולוגים מ-19 מחקרים שכללו 1,269 חולי CD ו- 1,340 חולי UC, הגיעה למסקנה כי צריכה תזונתית גבוהה של שומן מגבירה את הסיכון ללקות ב-IBD (44).
השמנה וטרשת נפוצה ( Multiple sclerosis MS)
MS היא המחלה הכרונית הנפוצה ביותר של מערכת העצבים המרכזית. היא מתאפיינת על ידי מיקום של דלקת או דמיאלינציה demyelination (פגיעה בחומר הלבן) במוח ובחוט השדרה, הבאה לידי ביטוי במגוון רחב של תסמינים נוירולוגיים. MS פוגעת בעיקר באנשים צעירים בגיל 20 עד 50, כשהגיל הממוצע הוא 30, למרות שהמחלה עלולה להתפתח גם בילדות ואחרי גיל 60 (45).
מספר האנשים בעולם החיים עם MS מוערך ב"כ- 2.3 מיליון בשנת 2013, עם עלייה בשכיחות בעשורים האחרונים. במדינות רבות מחלת MS היא הסיבה המובילה למוגבלות לא טראומטית אצל מבוגרים צעירים (46). הסיבה לטרשת נפוצה עדיין לא ידועה, עם זאת, גורמים גנטיים, סביבתיים וחיסוניים מעורבים באטיולוגיה של המחלה (47,48). ילדות וגיל ההתבגרות נחשבות לתקופות קריטיות של רגישות לקידום גורמים אלו. לצד העלייה של MS יש עליה בשכיחות של ילדים הסובלים מעודף משקל והשמנת יתר בעשורים האחרונים. ברחבי העולם, 170 מיליון ילדים (בני 18) סובלים מעודף משקל (49,50). מספר עבודות דווחו על רמות גבוהות של Leptin, Resistin בחולים עם טרשת נפוצה, דבר שיכול לתמוך בקשר בין השמנת יתר ומחלה זו (50).
בשנת 2013 Ajeganovic וחבריו עקבו אחרי קבוצה של 1,596 חולים עם תחילת דלקת מפרקים שגרונית לזמן ממוצע של 9.5 שנים, ומצאו שערך BMI ≥30 kg/m2 קשור באופן ישיר עם פעילות מחלה גבוהה יותר, על פי תוצאות שאלון הערכת בריאות, אומדני כאב ומדדי דלקת
השמנה וסוכרת מסוג 1 (T1D)
סוכרת שייכת לקבוצה של מחלות המאופיינות על ידי חוסר ויסות של חילוף חומרים של הגלוקוז, כתוצאה מפגמים בהפרשת אינסולין, ירידה ברגישות לאינסולין, או שילוב של שניהם, דבר שמוביל להיפרגליקמיה כרונית, ולאחר מכן לסיבוכים אקוטיים וכרוניים. סוכרת מסוג 2 מתפתחת לאט, בעיקר עקב עמידות לאינסולין ותכונות של תסמונת מטבולית כולל עודף משקל, והיא איננה מחלה אוטואימונית (51,52).
בשנים האחרונות חלה עלייה בשכיחות T1DוT2D- באופן משמעותי בכל העולם. לפיכך, מספר האנשים עם סוכרת עלה מ-153 מיליון בשנת 1980 ל-347 מיליון בשנת 2008 (53).
T1Dהוא הסוג הנפוץ ביותר של סוכרת אצל ילדים ומתבגרים (90%), שכיחותו עולה ב-4% לשנה (2).
שינויים גנטיים לא יכולים לגרום לעלייה כה מהירה, ולכן גורמים סביבתיים חשודים בהתפרצות זו. בנוסף לסוכרת מסוג 1 ו- 2 הקלאסיים מתוארים סוגים אחרים כגון: T1D אצל מבוגרים, סוכרת אוטואימונית סמויה אצל מבוגרים- Latent autoimmune diabetes in adults (LADA), המצרף קבוצה של חולים מעל גיל 35 שנים עם תכונות שלT2D , אבל עם תסמיניT1D – אוטואימוניות, ולהפך "דו-סוכרת" או "1.5 סוכרת" מאופיינים על ידי הנוכחות של סימפטומים חופפים T1D ו- T2Dאצל ילדים או בני נוער (52). עבודות שונות הדגימו את הקשר בין נשים בהריון עם השמנת יתר או העלייה במשקל במהלך ההריון והסיכון של התינוק ללקות בסוכרת מסוג 1. בנוסף הודגם כי לתינוקות עם משקל לידה מעל 4 ק"ג יש יותר סיכון ללקות בסוכרת מסוג 1 (52).
השמנה, פסוריאזיס ודלקת מפרקים פסוריאטית (PsA)
פסוריאזיס היא מחלת עור דלקתית כרונית נפוצה, שכיחותה נעה בין 1-8.5% לפי האוכלוסיות השונות (54). המחלה מאופיינת במספר רחב של השלכות נלוות כגון ירידה משמעותית של איכות החיים (55). גרסתה הנפוצה, המכונה פסוריאזיס וולגאריס, מהווה 90% מכל החולים, ומתאפיינת בתפרחת עורית Papulo-squamous well-delineated (56). עם זאת, המחלה אינה מוגבלת בהכרח לעור ולציפורניים בעיקר, כ -30% מהחולים עלולים לפתח דלקת מפרקים כרונית, שנכללת בקבוצה שלSpondylarthritis , המכונה דלקת מפרקים פסוריאטית (PsA) (57). פתוגנזה של פסוריאזיס ו PSA-היא תוצאה של שילוב בין נטייה גנטית לגורמים סביבתיים וחוסר תפקוד חיסוני (58). מספר עבודות דווחו על הקשר בין השמנת יתר לבין פסוריאזיס ו- PsA(59-60). אכן, במטה-אנליזה של 16 מחקרים תצפיתיים עם סך של 2.1 מיליון משתתפים (כולל 201,831 חולי פסוריאזיס) נמצא, שבהשוואה לאוכלוסייה הכללית, לחולי פסוריאזיס יש סיכויים גבוהים יותר באופן משמעותי להשמנת יתר, עם יחס צולב של 1.46 לאנשים עם מחלה עורית קלה עד בינונית, ושל 2.23 לאנשים עם מחלה עורית קשה. עם זאת, הקשר הזה הוא נתון לוויכוח, כשכמה חוקרים מציעים כי השמנת יתר יכולה להיות גורם סיכון ללקות במחלת הפסוריאזיס (61-63) ו-PsA (64-66), בעוד שאחרים טוענים כי העודף במשקל הוא תוצאה של תנאים אלה ולא גורם (predisposing factor) (67,68). נכון להיום, הנתונים הזמינים מראים, כי שתי התופעות מסובכות במערכת יחסים דו-כיוונית (69). מספר עבודות חזקות מראות שהשמנת יתר, דרך פעולתה הפרו-דלקתית, עלולה לפתח פסוריאזיס ו-PsA. כמו כן דווח שמשקל יתר משפיע על חילוף חומרים, ומפחית את היעילות לטיפול הביולוגי. זה אומר שהתזונה ואורח חיים מהווים חלק מרכזי וחשוב בטיפול אצל חולי פסוריאזיס ו-PsA, וירידה במשקל כבר הוכיחה את השפעתה החיובית על תהליך המחלה.
עבודה בינלאומית מרשימה בגודלה, שכללה 300,724 משתתפים, חקרה את הקשר בין BMI לבין הסיכון ללקות ב-IBD, והראתה שאין קשר בין השמנת יתר להשראה של UC או CD. למרות זאת, עבודה רטרוספקטיבית אחרת דווחה על קשר בין BMI ו-CD בגילאי 50-70 שנים
השמנה ומחלות אוטואימוניות של בלוטת התריס (TAI)
מחלת TAI מתאפיינת בפגיעה אוטואימונית בבלוטת התריס, כולל דלקת השימוטו של בלוטת התריס (HT). אנו נתמקד ב- HT, מאז שאין מספיק נתונים על הקשר בין השמנת יתר ומחלות אוטואימוניות אחרות של בלוטת התריס. מחלת השימוטו היא המחלה האוטואימונית הנפוצה ביותר (70), ההפרעה האנדוקרינית השכיחה ביותר (71), והגורם השכיח ביותר לפגיעה בבלוטת התריס (72). שכיחותה כ- 27-448 / 100,000 לשנה על פי המחקרים והאזורים הגיאוגרפיים, ושכיחותה בקרב נשים גבוהה לפחות פי 8 מאשר בגברים (70). מדובר במחלה אוטואימונית של איבר ספציפי, המאופיינת על ידי הנוכחות של זפק (Goiter) עם חדירה של לימפוציטים לרקמה של הבלוטה (Lymphocytic infiltration). בנוסף נוצרים נוגדנים עצמיים כלפי בלוטת התריס – כולל אנטי-Thyroperoxydase (אנטי-TPO) ואנטי-Thyroglobulin נוגדנים (אנטי-TG) (73).
הסיבה והגורם למחלת השימוטו לא הובהרו במלואם, עם זאת, ברור שזו מחלה מולטי-פקטוריאלית המשלבת אינטראקציה מורכבת בין גורמים גנטיים וסביבתיים, כגון: עודף של יוד, כימיקלים סינטטיים (Synthetic chemicals) או זיהומים (Infections) (74-75).
תפקוד בלוטת התריס נחקר בהרחבה בהקשר להשמנת יתר. קשר בין השמנת יתר לבלוטת התריס הוא מורכב (76), מצד אחד, ריכוז גבוה של הורמון Thyroid-Stimulating Hormone (Thyrothropin, TSH) לעתים נמצא אצל אנשים סובלים מהשמנת יתר, ובקורלציה חיובית עם BMI (77,78). עם זאת, רמה מוגברת זו, לא תמיד מעידה על תת-פעילות של בלוטת התריס (Hypothyroidism) (79-81).
יתר על כן, במרביתה המחקרים, שינויים הורמונליים אלה לא קשורים לתהליך אוטואימוני בבלוטת התריס. מספר עבודות ראשוניות הניחו שהפרעה בתפקוד בלוטת התריס (Thyroid dysfunction) אחראית על השמנת יתר (82), עם זאת, זה נראה לא סביר, כי טיפול בתת פעילות חמורה של בלוטת התריס הראתה שיפור מינימאלי במשקל (83).
בזמן זה ידוע ששינויים בהורמוני בלוטת התריס (variations in thyroid hormones) בקרב אנשים עם השמנת יתר קשורים בעיקר להפרעה בתפקוד של ציר ההיפותלמוס, ללא תהליך אוטואימוני בסיסי. זה לא שולל שעודף משקל עשוי גם להוביל לסיכון מוגבר של פגיעה אוטואימוניות של בלוטת התריס.
מספר עבודות חזקות מראות שהשמנת יתר, דרך פעולתה הפרו-דלקתית, עלולה לפתח פסוריאזיס ו-PsA. עם זאת, הקשר נתון לוויכוח, כשכמה חוקרים מציעים כי השמנת יתר יכולה להיות גורם סיכון ללקות במחלת הפסוריאזיס, בעוד שאחרים טוענים כי העודף במשקל הוא תוצאה של תנאים אלה ולא גורם
לסיכום
מאמצים רבים מתקיימים כדי לנסות להסביר את ההתפרצות האחרונה של מחלות אוטואימוניות, וזה נושא מרתק ומעניין. השילוב של מגוון רחב של גורמים סביבתיים חשוד בקידום תופעה זאת.
עבודות שונות הראו את השפעתה השלילית של השמנת יתר על כמה מנגנונים במערכת החיסון, העלולים לגרום או להשרות מחלות אוטואימוניות (several immune-mediated conditions). לפיכך, השמנת יתר מגבירה את הסיכון לפתח דלקת מפרקים שגרונית RA, טרשת נפוצה MS , פסוריאזיס ו-PsA, וגם יכולה לקדם את ההופעה של IBD, T1D ו- TAI. יתר על כן, חולים עם משקל יתר נוטים לחוות מהלך יותר חמור של דלקת מפרקים שגרונית RA, זאבת SLE, IBD, פסוריאזיס ו-PSA, והפחתה בתגובה הטיפולית בדלקת מפרקים שגרונית, מחלת מעי דלקתית IBD, פסוריאזיס ו-PSA.
בסקירה זו, הודגם התפקיד המרכזי של אדיפוקינים והשפעתם על מערכת החיסון. מספר עבודות קליניות הוכיחו את פעולתם הפתוגנית במחלות שונות, בעיקר באמצעות התכונות הפרו-דלקתית שלהם. מנגנונים אלה עלולים להוביל להתמוטטות של סובלנות עצמית, ולקדם התפתחות של אוטואימוניות ושל מחלות אוטואימוניות הבאות בעקבות זאת. מנגד, השמנת יתר מוכרת כגורם לסביבה פרו-דלקתית חזקה. לכן, אם מחלה אוטואימונית התרחשה, השמנה עלולה להחמיר את התקדמותה ולהקשות על הטיפול בה.
למרות שפע הספרות, סקירה זו גם מדגישה כמה מגבלות ופערים בנושא זה. כך, מחקרים לעתים קרובות בעלי תוצאות הטרוגניות, והפרשנות שלהם עשויה להיות מוגבלת על ידי הטיות רבות, הקשורות למספר לא מספיק של חולים, מתודולוגיה רטרוספקטיבית (Retrospective methodology) וגורמים אחרים.
לסיכום לאור ההתפתחויות האחרונות, כנראה השמנת יתר היא המרכיב החדש של הפסיפס המורכב של אוטואימוניות. יש צורך במחקרים נוספים כדי לאשר תצפיות אלה, ולציין את האפקטים והמנגנונים הפתוגניים המעורבים. יתר על כן, צריך לחקור ההשפעה של השמנת יתר במגוון רחב של מחלות אוטואימוניות אחרות (84-87).
