תזונה ומחלות אוטואימוניות: הטוב, הרע והלא נודע

תקציר המאמר

הקשר בין תזונה ומחלות אוטואימוניות הוצע לפני למעלה מ- 50 שנה.
היות והעלייה הנצפית במחלות אוטואימוניות בעשורים האחרונים חופפת לשינויים מהותיים בתזונה, תשומת לב רבה מופנית לחשיבות התזונה במחלות אלה.
מאמר זה סוקר את הממצאים העיקריים בנושא האם וכיצד התזונה והסטטוס התזונתי משפיעים על אוטואימוניות

מחלות אוטואימוניות הן מחלות בהן מערכת החיסון תוקפת רקמה או מספר רקמות בגוף (1-4). במהלך עשרים השנים האחרונות נצפתה עלייה בשיעורי ההיארעות של מחלות אוטואימוניות ברחבי העולם. כיום מוערך, כי מחלות אוטואימוניות משפיעות על כ-5-8% מהאוכלוסייה, ומהוות את קטגוריית המחלות השלישית בגודלה בארצות הברית, אחרי מחלות קרדיו-ואסקולאריות וסרטן (5-8). האטיולוגיה והפתוגנזה של מחלות אלה טרם ידועות, אך משוער כי האינטראקציה בין גורמים גנטיים, אפגנטיים וסביבתיים מהווה פקטור מהותי באוטואימוניות (5, 9, 10).
הקשר בין תזונה ומחלות אוטואימוניות הוצע לפני למעלה מ- 50 שנה. היות והעלייה הנצפית במחלות אוטואימוניות בעשורים האחרונים חופפת לשינויים מהותיים בתזונה, תשומת לב רבה מופנית לחשיבות התזונה במחלות אלה. התזונה והסטטוס התזונתי יכולים להשפיע על אוטואימוניות בדרכים שונות (8, 11). מאמר זה סוקר את הממצאים העיקריים בנושא.

חלבונים

גלוטן
חלבוני החיטה, בעיקר גלוטן, קיבלו תשומת לב מיוחדת באשר לאוטואימוניות. גלוטן הינו חלבון המורכב מגלוטנין וגליאדין המצוי בדגנים שונים כגון חיטה, שעורה ושיפון. מחלת הצליאק מסווגת כמחלה אוטואימונית עם רקע גנטי הנגרמת בעקבות צריכת גלוטן. מחלה זו נקשרה עם מספר הפרעות אוטואימוניות ברקמות שאינן מעי כגון תירואיד, מפרקים, לב, לבלב, עצם, כבד, איברי רבייה ומערכת העצבים (8, 12-14). כיום, אין מספיק מידע על מנת לבסס קשר של סיבה-תוצאה בין מחלת הצליאק, גלוטן ומחלות אוטואימוניות ודרוש עוד מחקר בכדי להבהיר את הקשר בינהם (12, 14). אולם, הממצאים מעידים על דמיון בין מחלת הצליאק ומחלות אוטואימוניות טיפוסיות, כגון סוכרת מסוג 1 ](T1D)type 1 diabetes] ודלקת מפרקים שגרונית [(RA)Rheumatoid arthritis ] והודגמה ההשפעה של הטיפול בצליאק על ההיארעות והפרוגנוזה של מספר מחלות אוטואימוניות (12). רמות הנוגדנים האוטואימוניים, הנמצאים באסוציאציה למחלת T1D ותירואידיטיס אוטואימונית, נמצאו גבוהים יחסית בנבדקים עם ביופסיה חיובית לצליאק. באנליזה נוספת, כעבור שנתיים עם דיאטה נטולת גלוטן, רמות נוגדנים אלה נורמלו, והוסק כי דיאטה נטולת גלוטן יכולה להיות כלי טיפול עבור מחלות אוטואימוניות נלוות (15). בדומה, Cosnes ועמיתיו (16) מצאו שמעבר לדיאטה נטולת גלוטן, לאחר אבחון צליאק, אסוציאטיבי לירידה בסיכון למחלה אוטואימונית עקב כך. עם זאת, דיאטה נטולת גלוטן לא הגנה באופן מוחלט, וחלק מהפרטים עדיין פיתחו מחלה אוטואימונית למרות ההיענות לדיאטה. בנוסף נמצא, שהסיכון לפתח מחלה אוטואימונית בחולי צליאק עולה בפרטים עם היסטוריה משפחתית של מחלות אוטואימוניות, וכאשר מחלת הצליאק מאובחנת בגיל צעיר, בילדות או בבגרות המוקדמת. למרות ממצאים אלה, ההשפעה של דיאטה נטולת גלוטן על מחלות אוטואימוניות שונות בכלל, ובהקשרן למחלת הצליאק בפרט, עדיין שנויה במחלוקת (14-17). המכניזם המקשר בין צליאק למחלות אוטואימוניות אחרות איננו מובן לחלוטין (13).
חלבוני חלב
החלב מכיל כ- 400 חלבונים שונים, שברובם מורכבים מיותר מ- 150 חומצות אמינו. בהתייחס לאוטואימוניות, חלבוני החלב נחקרו בעיקר בהקשר ל- T1D. מספר מחקרים הציעו את הקשר בין חשיפה מוקדמת מדי של התינוק למזון, בעיקר לחלב פרה, לבין אוטואימוניות, המובילה להתפתחות T1D (8, 19, 20). מספר חלבונים/פפטידים שמקורם בחלב פרה הוצעו כגורמים דיאבטוגניים אפשריים דוגמת אלבומין, β-Lactoglobulin, קזאין ואינסולין מבקר (16, 21, 22).
העדויות הקיימות לביסוס הקשר בין חשיפה למוצרי חלב פרה, ובייחוד באשר למועד החשיפה, לבין התפתחות T1D מעורפלים מאוד. במחקר מקרה-בקרה גדול שנערך בפינלנד נמצא, שהגיל בו מוצגים לראשונה מוצרי חלב פרה נמצא באסוציאציה להתפתחות מחלה זו. אולם, מחקרים אחרים שנערכו בנושא חלוקים, בעוד שחלק מהממצאים תומכים בקיום קשר בין השניים חלקם לא (20, 23-25). במחקר הפיילוט [the Trial to Reduce IDDM in the Genetically at Risk (TRIGR) ] שנערך בתינוקות עם רגישות גנטית מוגברת ל- T1D נמצא, כי מתן פורמולה המבוססת על הידרוליזט של החלבון קזאין, בהשוואה לפורמולה רגילה, הפחית את ההיארעות המצטברת של מחלת הסוכרת (הקשורה לנוגדנים עצמיים). מנגד, בניסוי הTRIGR הבינלאומי, שנערך ברחבי אירופה, צפון אמריקה וכלל 2159 תינוקות בסיכון גבוה, אנליזה של נקודת הסיום הראשונה (בגיל 6) לא מצאה הבדל בין שתי הפורמולות (26). מעניין לציין שבניגוד ל- T1D, מחקרים אפידמיולוגיים מצאו קשר הפוך בין הצריכה של מוצרי חלב והתפתחות הסינדרום המטבולי וT2D – (19, 23, 27, 28).

השפעה מיטיבה אפשרית של אומגה-3 הוצעה ב- RA, אסטמה, מחלות מעי דלקתיות, זאבת, טרשת נפוצה, פסוריאזיס ו- T1D. אולם, בעוד שמחקרים רבים, שנערכו בחיות מודל הדגימו את האפקט המיטיב של אומגה-3, מחקרים קליניים היו פחות חד-משמעיים, למעט RA, בה ממצאים רבים תומכים ביעילות של אומגה-3

חומצות שומן מסוג אומגה-3
אוטואימוניות מערבת תגובה דלקתית כנגד רקמות עצמיות. לכן, המעורבות של חומצות שומן רב בלתי-רוויות (רב"ר) בשיפור מחלות אוטואימוניות הועלה הודות לאפקט האנטי-דלקתי שלהן (29). מרבית הממצאים היום, המקשרים בין שומן בדיאטה ואוטואימוניות, עוסקים בדיאטות עתירות שומן, או בחשיבות של חומצות שומן רב"ר מסוג אומגה-3 (30). אומגה-3 כוללת בתוכה את חומצת המקור α-Linolenic acid (ALA), Eicosapentaenoic acid (EPA) ו- docosahexaenoic acid (DHA), הנוצרות ממנה. חומצות אלה בעלות השפעה אנטי-דלקתית חזקה, הודות ליכולתן לעכב באופן חלקי מספר אספקטים של דלקת כגון כימוטקסיס של לויקוציטים, ביטוי מולקולות הידבקות, ייצור פרוסטגלנדינים ולויקוטריאנים מחומצת השומן ארכידונית (אומגה-6), ייצור ציטוקינים דלקתיים, ואת הראקטיביות של תאי T. המכניזמים באמצעותם חומצות שומן מסוג אומגה-3 משפיעות על תהליכים אלה כולל שינוי בהרכב הפוספוליפידים בממברנות התא, הפרעה לאזורי lipid-raft, עיכוב/אקטיבצית פקטורי-שעתוק ועוד (31). ההשפעה של אומגה-3 נבחנה במחקרים רבים העוסקים במחלות דלקתיות, לרבות מחלות אוטואימוניות (29-33). השפעה מיטיבה אפשרית של אומגה-3 הוצעה ב- RA, אסטמה, מחלות מעי דלקתיות ](IBD)inflammatory bowel diseases ], זאבת, טרשת נפוצה [Multiple Sclerosis (MS)], פסוריאזיס ו- T1D (29-31, 34, 35). אולם, בעוד שמחקרים רבים, שנערכו בחיות מודל, הדגימו את האפקט המיטיב של אומגה-3, מחקרים קליניים היו פחות חד-משמעיים, למעט RA, בה ממצאים רבים תומכים ביעילות של אומגה-3 (29-3118, ). מדוע הממצאים החיוביים בחיות אינם מתורגמים לעיתים במחקרים קליניים טרם מובן, אך ייתכן ותלוי ביחס מינון-תגובה בקבוצות מטופלים שונות, כמו גם החשיבות היחסית של EPA ו- DHA (31).
< מהממצאים הקיימים לא ידועה החשיבות היחסית של EPA ו- DHA באפקט המיטיב. בכלליות, EPA בעלת השפעה חזקה יותר על המודולציה של מדיאטורים ליפידים הקשורים לחומצה ארכידונית, ולכן ייתכן והיא בעלת אפקט אנטי-דלקתי פוטנטי יותר. מנגד, DHA יכולה לבקר מספר תהליכים תפקודיים יותר ספציפיים (30). ALA, הפרקורסור של חומצות אלה, הנצרכת בכמות גבוהה יותר בדיאטה, לא נחקרה באינטנסיביות כמו הנ"ל. נראה שכאשר ALA נצרכת בכמות גבוהה יחסית היא מפחיתה דלקת. דרוש עוד מחקר על מנת לבסס את היכולת של ALA בפרט, ואומגה-3 בכלל, בשיפור האקטיביות ו/או הסימפטומים של מחלות אוטואימוניות. שני מאמרים שפורסמו ב- 2013 במגזין Nature הציעו שצריכת מלח בעודף מקדמת אוטואימוניות, לפחות ברמה התאית. חשיפה לריכוזי מלח עולים עודדה את ההתמיינות של תאי CD4+T לתאי Th17 בעלי פנוטיפ פתוגני. בנוסף, ריכוז מלח גבוה הגביר את הביטוי של ציטוקינים וכימוקינים נוספים, ואת הביטוי של גורמים קריטיים לפתוגניות ולתפקוד של תאי Th17 במחלות אוטואימוניות. בדומה, במודל של MS בעכברים, הזנה בדיאטה עם ריכוז מלח גבוה הובילה להחרפה במחלה, אשר לוותה בעלייה במספר תאי Th17 בחיות אלה

ויטמין D
בנוסף לתפקיד של ויטמין D (VD) בשמירה על רמות הסידן והפוספט בסרום, נראה כי ויטמין זה משחק תפקיד חשוב גם במחלות אקוטיות וכרוניות אחרות, כולל מחלות אוטואימוניות (7 ,10). מחקרים במודלים של חיות הראו כי VD יכול לעכב, או לפחות לדכא, מספר מחלות אוטואימוניות (36). במחקר פרוספקטיבי שפורסם לאחרונה אשר כלל 12,555 אנשים נמצא קשר הפוך בין הסטטוס של VD להתפתחות מחלות אוטואימוניות (37). בדומה לכך, מחקרים קליניים מצאו, כי תיסוף בויטמין D מפחית את ההיארעות של RA, MS ו- T1D בילדים (36). מספר מחקרים גנטיים הדגימו אסוציאציה בין הרגישות לאוטואימוניות בתירואיד לבין פולימורפיזם בגנים המקודדים למספר חלבונים ואנזימים הקשורים לתפקוד של VD והרצפטור שלו (10), ובמטא-אנליזה אחרונה נמצאו רמות 25(OH)D נמוכות יותר בפרטים עם מחלה אוטואימונית בתירואיד (36). אולם, החשיבות של VD במחלה זו עדיין שנויה במחלוקת.

הסיכון לפתח מחלה אוטואימונית בחולי צליאק עולה בפרטים עם היסטוריה משפחתית של מחלות אוטואימוניות, וכאשר מחלת הצליאק מאובחנת בגיל צעיר, בילדות או בבגרות המוקדמת. למרות ממצאים אלה, ההשפעה של דיאטה נטולת גלוטן על מחלות אוטואימוניות שונות בכלל, ובהקשרן למחלת הצליאק בפרט, עדיין שנויה במחלוקת

ויטמין A
ויטמין A (VA) כולל רטינול, רטינאל, חומצה רטינואית וקרוטנואידים (38). במהלך 100 השנים האחרונות, VA נמצא כמרכיב תזונתי החיוני עבור תפקוד מערכת החיסון (39). VA בעל מספר השפעות אימונו-רגולטיביות, ובעל חשיבות למערכת האימונית המולדת והנרכשת (40). ויטמין זה ונגזרותיו יכולים להפחית את הסימפטומים של מחלות סינדרומיות במספר מודלים של מחלות אוטואימוניות, לרבות IBD, RA, T1D ו- MS. מנגד, חסר בויטמין זה מקושר עם החרפה של קוליטיס ניסויי (41). חסר ב- VA גורם לחוסר איזון בתאי T-regulatory (Treg) עם פעילות יתר של תאי Th1 ותת-פעילות של תאי Th2, בעוד שריכוזים גבוהים של VA מעכבים את ההתפתחות של תאי Th1, ומקדמים את ההתפתחות של תאי Th2 (17, 42). חומצה רטינואית בריכוז גבוה יכולה לדכא אוטואימוניות גם דרך עיכוב ההתפתחות של תאי Th17, אשר מייצרים את החלבון הדלקתי אינטרלוקין 17 (IL-17) (39, 41, 43). בנוסף, חומצה רטינואית מקדמת את ההתפתחות והתפקוד של תאי CD4+Foxp3+Treg בעכברים ובבני אדם, באופן התלוי ב Tumor growth factor-β (41). השפעה זו חשובה ביותר היות ותאי Foxp3+ Tregs קריטיים לביסוס ולשמירה על הסבילות העצמית, ונראה כי חסר או הפרעה בפעילותם מהווה גורם חשוב בפתוגנזה והתפתחות מחלות אוטואימוניות (41, 44).

רכיבי תזונה נוספים
מיקרונוטריאנטים נוספים, כגון ברזל ואבץ, הם בעלי פוטנציאל להשפיע על מחלות אוטואימוניות שונות, ולהוות הסבר לדפוס הגיאוגרפי הנצפה באשר לאפידמיולוגיה של מחלות אלה, בהתבסס על השונות בצריכתם בדיאטה (45). מרכיבי תזונה אחרים בדיאטה, לדוגמא, מלח, כורכומין ו- EGCG, יכולים אף הם להשפיע על מחלות אוטואימוניות בדרכים שונות.

מלח
התכולה של מלח שולחן, NaCl, במזונות מעובדים ומזון מהיר גבוהה, ויכולה להגיע לפי 100 יותר, בהשוואה לאותה ארוחה בהכנה ביתית (46). מחקרים מוקדמים מצאו אסוציאציה בין ריכוז מלח גבוה והפעלה של מערכת החיסון (11). בעשור האחרון עלתה תשומת הלב באשר למעורבות של תאי Th17במחלות אוטואימוניות (1, 47). צורות שונות של מחלות אוטואימוניות נקשרו עם ייצור מוגבר של תאים אלה, ונמצא כי הללו משחקים תפקיד חשוב באוטואימוניות בעכברי מודל ל- MS. שני מאמרים שפורסמו ב- 2013 במגזין Nature הציעו שצריכת מלח בעודף מקדמת אוטואימוניות, לפחות ברמה התאית (48). חשיפה לריכוזי מלח עולים עודדה את ההתמיינות של תאי CD4+T לתאי Th17 בעלי פנוטיפ פתוגני. בנוסף, ריכוז מלח גבוה הגביר את הביטוי של ציטוקינים וכימוקינים נוספים, ואת הביטוי של גורמים קריטיים לפתוגניות ולתפקוד של תאי Th17 במחלות אוטואימוניות. בדומה, במודל של MS בעכברים, הזנה בדיאטה עם ריכוז מלח גבוה הובילה להחרפה במחלה, אשר לוותה בעלייה במספר תאי Th17 בחיות אלה (46, 49).

כורכומין
כורכומין הוא פוליפנול המופק מקנה השורש של הצמח Curcuma Longa, אשר מוסף בדרך כלל למזונות שונים כתבלין או כחומר צבע. מחקרים אחרונים מצאו כי כורכומין גורם לשיפור מחלות אוטואימוניות שונות, כגון MS, RA, IBD ופסוריאזיס, במודל חיות או בבני אדם. נראה כי ההשפעה המעכבת של הכורכומין על מחלות אלה יוצאת לפועל באמצעות הבקרה על ציטוקינים פרו-דלקתיים, השפעה על מסלולי סיגנל שונים בתאי המערכת האימונית ועיכוב תאי Th1 ו- Th17 (18, 38, 50).

EGCG
עדויות מצטברות תומכות בהשפעה המיטיבה של התה הירוק באספקטים שונים הקשורים למצבי בריאות וחולי. תה ירוק מכיל קטכינים (Catechins) בכמות גבוהה, הנחשבים למרכיב עיקרי באשר להשפעות הביולוגיות שלו. מתוכם, EGCG הינו הנפוץ ביותר, הפעיל ביותר והמשומש ביותר במחקר על התה הירוק. תה ירוק ו- EGCG נמצאו כבעלי השפעה על המערכת האימונית, ומשוער כי ניתן לנצל את תכונותיהם האימונו-רגולטיביות גם בתחום של מחלות אוטואימוניות. למרות שהמידע הקיים עדיין דל, מספר מחקרים בחיות מודל הדגימו את האפקטיביות של תה ירוק או EGCG בשיפור הסימפטומים והמצב הפתולוגי של מחלות אוטואימוניות. עם זאת, מעט מאוד אינפורמציה קיימת באשר לאפליקטיביות הקלינית בבני אדם (51).
EGCG הינו אנטי-דלקתי, בהתבסס על פעילותיו המעכבות על מדיאטורים דלקתיים כמו גם על הרגולטורים שלהם (51). ההשפעה האנטי-דלקתית של EGCG הודגמה במספר רב של מחקרים העוסקים במצבים פתולוגיים, בהם דלקת מהווה גורם מפתח (52). ייתכן ש- EGCG מעורב גם בבקרה על תאי T. בתרבית, EGCG עכב את הדיפרנציאציה של תאי naïve CD4+ T ל-Th1 ו- Th17, ומנע את העיכוב המתווך על ידי IL-6 על התפתחות תאי Treg. בחיות מודל לMS -, מתן EGCG בהלעטה הפחית את חומרת הסימפטומים ואת הפתולוגיה הנצפית במערכת העצבים. מתן EGCG בדיאטה בחיות מודל מיתנה את חומרת המחלה באופן של מינון-תגובה, אפקט שהיה באסוציאציה עם ירידה בייצור של ציטוקינים פרו-דלקתיים, ירידה ב- Th1 וTh17 -, ומנגד עלייה ב- Treg במערכת העצבים המרכזית וברקמות לימפטיות (51). בדומה, במודל ל- RA, מתן EGCG היה קשור עם ירידה בביטוי ציטוקינים פרו-דלקתיים וסטרס חמצוני, וכן עם עלייה בתאי Treg מחד וירידה בתאי Th17 מאידך (53). נדרש מחקר נוסף באשר להשפעה של EGCG בבקרה על האיזון בין Th17/Treg במחלות אוטואימוניות נוספות, הן במודל חיות והן בבני אדם.
עדויות אחרונות מציעות השפעה ל EGCG גם על הרכב המיקרוביוטה במעי בחולדות (54). לאחרונה מודגשת החשיבות הרבה של המיקרוביוטה במחלות אוטואימוניות (יובא בהמשך). ההשפעה של EGCG על אוכלוסייה זו והתרומה לטיפול במחלות אוטואימוניות כתוצאה מכך הינו תחום מעניין שטרם נחקר.

הוצע כי, תוספים למזון כגון גלוקוז, מלח, מתחלבים, סולבנטים אורגניים, גלוטן, טראנס-אמינאז מיקרוביאלי וננו-חלקיקים שונים, יכולים להשפיע על חדירות המעי באמצעות הפרעה לתפקוד/שלמות ה- TJ וכך לקדם אוטואימוניות

גורמים תזונתיים נוספים
בנוסף להשפעה הישירה של הנוטריאנטים על המערכת האימונית ו/או על הרקמות השונות, התזונה יכולה לקדם או לעכב את ההתפתחות או החומרה של מחלות אוטואימוניות בצורות שונות.

השמנה

העלייה בשיעורי/שכיחות מחלות אוטואימוניות בעשורים האחרונים חופפת לעלייה בשכיחות ההשמנה ברחבי העולם, מה שהוביל להשערה כי קיים קשר ביניהן (55). בנוסף למחלות מטבוליות וקרדיו-ואסקולריות, מחקרים אטיולוגיים וקליניים הראו קורלציה חזקה בין השמנה ומחלות אוטואימוניות. כמו כן, מצבים אלה לרוב מלווים בעלייה ברמות נוגדנים עצמיים, ונוגדני IgG פתוגניים, כולל פרופיל מיוחד של נוגדנים עצמיים, נמצאו באנשים ובעכברים עם השמנה (56). אומנם עוד מחקר בנושא דרוש על מנת לבסס את הקשר בין השתיים, מחקרים דיווחו כי השמנה נמצאת באסוציאציה עם סיכון גבוה יותר או מחלה אוטואימונית אקטיבית יותר (55, 57) ובחלק מהמחלות אף מפריעה לתגובה לטיפול (57).
המכניזם באמצעותו ההשמנה משפיעה על מחלות אוטואימוניות איננו ברור לחלוטין, ומספר השערות הועלו במטרה להסביר את הקשר בין השתיים. השמנה מלווה לרוב בדלקת ברמה נמוכה, תת קלינית ברקמת השומן. בנוסף לאדיפוציטים, רקמת השומן מורכבת גם ממספר תאי T ותאים מיאלואידים. במצב תקין, "רזה", רקמת זו בעלת אופי אנטי-דלקתי. אולם, במצב השמנה חלה עלייה במספר התאים האימוניים ברקמה אשר קשורים עם פנוטיפ פרו-דלקתי, לרבות תאי Th17 (55) וירידה בתאי Treg ייחודים הנמצאים בעיקר ברקמת השומן הויסצראלית (17). היות ומחלות אוטואימוניות קשורות עם תהליך דלקתי ממושך, השמנה כרונית יכולה להוות סביבה בעלת השפעה תומכת בהתקדמות מחלות אלה (55).
לאחרונה, הוצעה המעורבות של Apoptosis inhibitor of macrophage (AIM) בפתוגנזה של מחלות אוטואימוניות בהקשר להשמנה. ליפוליזה מוגברת, המתעוררת בתגובה לעלייה ב- AIM במצב של השמנה, גורמת לעלייה בשחרור חומצות שומן רוויות מתוך האדיפוציטים, מה שמאקטב יצירת כימוקינים, ולבסוף עלייה בהסננה של מאקרופאג'ים מסוג M1 (פרו-דלקתיים) לתוך רקמת השומן. אימונוגלובולין M טבעי (IgM) הינו פולי-ראקטיבי, לא רק עם אנטיגן זר, אלא גם עם אנטיגן עצמי, ולכן משוער כי הוא משחק תפקיד מהותי באוטואימוניות. נמצא שבהשמנה רמות IgM עולות ויכולות ליצור קומפלקס עם AIM. הודגם שהקישור של IgM ל- AIM מקדם יצירת נוגדנים עצמיים, ולכן כנראה חשוב בקידום תהליכים אוטואימוניים בהשמנה (56, 57).
רקמת השומן הלבנה ידועה כיום כרקמה אנדוקרינית האחראית להפרשה של מדיאטורים שונים המכונים "אדיפוקינים" או "אדיפוציטוקינים". חלק מהאדיפוקינים הינם רגולטורים פרו ואנטי-דלקתיים ובעלי תפקיד חשוב באינטראקציה בין רקמת השומן והמערכת האימונית (55, 57). מחקרים שונים הדגימו את מעורבות האדיפוקינים במגוון מחלות, לרבות מחלות הקשורות למערכת האימונית (57), וכי הללו יכולים לתרום לדלקת ממושכת במחלות אוטואימוניות (55). בנוסף ל- IL-6,Tumor necrotic factor-α וציטוקינים וכימוקינים נוספים, אשר השפעותיהם ומעורבותם באוטואימוניות ידועה ומבוססת, ממצאים אחרונים מצביעים על המעורבות האפשרית של אדיפוקינים נוספים במחלות אוטואימוניות כגון לפטין, אדיפונקטין, הפסידין, אומנטין ועוד (55).

מיקרוביוטה

צינור מערכת העיכול מאכלס בתוכו מספר רב של מיקרואורגניזמים. המיקרוביוטה במעי מאפשרת פירוק אופטימלי של מזון, קליטת נוטריאנטים ומקדמת את התפתחות המעי. בנוסף, המיקרוביוטה תורמת לשמירה על מחסום המעי, מתחרה עם מיקרואורגניזמים פתוגניים, וכך מעכבת את התרבותם (58).
מלבד ההשפעה החשובה של המיקרוביוטיקה במעי בהקשר לתזונה ומטבוליזם, אוכלוסייה זו בעלת השפעה מהותית על מערכות פיזיולוגיות שונות. משוער כי קשר הגומלין הקיים בין המיקרוביוטה והאדם, "המארח", הינו בעל השפעות מהותיות על ההתפתחות והתפקוד של המערכת האימונית, ולכן גם על מחלות המתווכות על ידי מערכת זו (59). הרכב המיקרוביוטה במעי משתנה בקלות בתגובה לגורמים שונים. שינויים לא רצויים בהרכב המיקרוביוטה במעי, מכונה דיסביוזה, מצב של חוסר איזון בהרכב המיקרוביוטה, הכולל שגשוג של בקטריות בעלות פוטנציאל פתוגני, ו/או ירידה במגוון הבקטריאלי ובבקטריות המועילות למארח (58).
מחקרים שנערכו בחיות מודל הדגימו כי המיקרוביוטה יכולה למנוע, להגביר או אף לתרום להתפתחות מספר מחלות אוטואימוניות (59). מעורבות זו נצפתה בעכברי מודל ל- MS, RA, T1D וSLE -. יש לציין, כי השפעה כזו לא תמיד נמצאה, למשל במודלים ל- Polyendocrinopathy enteropathy X-linked syndrome (59, 60). החשיבות של המיקרוביוטה במחלות אוטואימוניות מודגמת גם במחקרים שנערכו בעכברים "סטריליים" Germ-free, בהם נמצא שוני בחומרה או ברגישות למחלות אוטואימוניות (38), וכן ממחקרים שנעזרו בשיטת הגנוביוטיקה (קולוניזציה של מיקרואורגניזמים ספציפיים בחיות germ-free) לבחינת ההשפעה על האוטואימוניות (60). שינוי באוכלוסיית החיידקים במעי נמצא בפרטים הסובלים מ- IBD, בהשוואה לפרטים בריאים, ומשוער כי הבדל זה הינו בעל תפקיד מפתח במחלות אלה. בדומה, דיסביוזה נמצאה גם ב- MS, ובילדים עם T1D וRA – (38, 59, 61).
המכניזם באמצעותו המיקרוביוטה יכולה להשפיע על אוטואימוניות רק מתחיל להתבהר. הדבר קשה במיוחד לאור "גורמים מבלבלים" (confounding) המעורבים במחקר מסוג זה (60). המיקרוביוטה יכולה להשפיע על מערכת החיסון המולדת והנרכשת במספר דרכים. בנוסף לאינטראקציה הישירה הקיימת בין המערכת האימונית המולדת והמיקרוביוטה המצויה "באיברי גבול" כגון המעי, העור והריאות וההשפעה של המיקרוביוטה על חדירות המעי, מחקרים אחרונים הדגימו את ההשפעה של המיקרוביוטה על המערכת האימונית הנרכשת, למשל באשר להתפתחות תאי B ,IgA והדיפרנציאציה של תאי CD4+T(62).
המיקרוביוטה יכולה להשפיע על ידי מספר פקטורים, כולל מרכיבים מיקרוביאליים והמטבוליטים שלהם (58). מרכיבים ומטבוליטים מסוימים יכולים להשפיע גם על האיברים השונים ולשנות את הסטרס בהם, וכך להשפיע על קצב האקטיבציה של האוטואימוניות (60).
עיכול המזון, ספיגת נוטריאנטים וויטמינים, ההגנה האימונית והמטבוליזם של הבקטריות והמארח קשורים זה בזה והתהליכים הקשורים בהם תלויים זה בזה. המיקרוביוטה רגישה ביותר לשינויים תזונתיים מחד ויכולה להשפיע על המטבוליזם מאידך (63). הדיאטה הינה הגורם החשוב ביותר המשפיע על המגוון המיקרוביוטי במעי. שינויים בדיאטה, בעיקר בסוג ובכמות הפוליסכרידים והשומן, אך גם ויטמינים שונים, מובילים לשינויים בהרכב ובתפקוד המיקרוביוטה, אך יכולים להשתנות בחזרה לאחר מעבר לדיאטה אחרת (58, 63). שינויים בדיאטה באים לידי ביטוי גם בשינויים בפרופיל הביטוי הגני של המיקרוביוטה. שינויים בדיאטה ובמיקרוביוטה, כתוצאה מכך, עלולים להיות בעלי השפעה שלילית על הפיזיולוגיה של האדם (58). בנוסף, דיאטה פרו-דלקתית של ההורים בזמן ההריון וההנקה עלולה להשפיע באופן שלילי על הפרעות אימוניות והרגישות למחלות בצאצאים. במחקר שנערך לאחרונה בעכברים במודלים של זיהום, אוטואימוניות ורגישות לאלרגיות נמצא, שצאצאים להורים שהוזנו בדיאטה עתירת שומן במהלך ההריון וההנקה היו רגישים יותר, כאשר הפנוטיפ האימוני שנמצא היה באסוציאציה עם שינויים במיקרוביוטה בצאצאים. משוער שהתיישבות המיקרוביוטה במעי מתחילה בעת ההמלטה ומקורו באם (64). לכן, ייתכן ושינויים בתזונת האם יכולים להשפיע על המיקרוביוטה של הצאצא.
המיקרוביוטה במעי נמצאת באינטראקציה לא רק עם המארח אלא גם עם וירוסים חיצוניים והוירום (הגנום של כלל הוירוסים המאוכלסים במארח). מחקרים מצביעים כי הוירום משתנה בתגובה לשינויים בדיאטה אשר ייתכן ומשפיעים על האוטואימוניות ישירות או בעקיפין דרך השפעה על המיקרוביוטה (65).
האינטראקציה בין התזונה, אוטואימוניות והקשר למיקרוביוטה באה לידי ביטוי גם במטבוליטים שונים הנוצרים במהלך ספיגת הנוטריאנטים (59). למשל, חומצות שומן קצרות שרשרת, לרבות אצטאט, בוטיראט ופרופיונאט נוצרות במעי לאחר תסיסה של סיבים ופוליסכרידים נוספים על-ידי מגוון סוגי בקטריות. חומצות שומן אלה הן בעלות השפעה מהותית על המערכת האימונית, והאפקט המיטיב שלהן במחלות אוטואימוניות דווח במספר מחקרים (58, 63).
ההשפעה של פרוביוטיקה בהקשר של מחלות אוטואימוניות שונות דווחה אף היא (66). פרוביוטיקה נמצאה כמיטיבה במחלות הקשורות במערכת האימונית במערכת העיכול ומחוצה לה (17). מתן פרוביוטיקה שיפר את הסימפטומים והפחית את הדלקת במחלות אוטואימוניות שונות כגון RA, IBD ועוד (17, 18, 38, 58). עם זאת, נראה שההשפעה המיטיבה של הפרוביוטיקה, באופן כללי, תלויה בזן ובכמות הניתנת, כמו גם בתנאי המחקר ודרך המתן (17, 38, 58). בנוסף, יש לנהוג במשנה זהירות במתן פרוביוטיקה לאור עדויות בחיות מודל בהן דווח שמתן פרוביוטיקה דווקא הגבירה את הדלקת במעי. למרות שעדיין עולה הנסתר על הנגלה, ההשפעה העיקרית של הפרוביוטיקה מיוחסת לעלייה ביצירה, הישרדות ותפקוד תאי FoxP3+Treg (17).

מלבד רקמת השומן, ייתכן והצטברות שומן ברקמות אחרות יכולה גם להשפיע על האוטואימוניות. למשל, בחיות שהוזנו בדיאטה עתירת שומן, הצטברות שומן בכבד הובילה לירידה בתאי Treg ברקמה זו, ככל הנראה בעקבות עלייה ברגישות לאפופטוזיס הנובעת מעלייה ברדיקלים חופשיים מקומית בכבד (17).

אפיגנטיקה

מנגנון נוסף המסביר את ההשפעה של הסביבה על המערכת האימונית היא כי הללו פועלים דרך שינויים אפיגנטיים, אשר מבקרים את הביטוי הגנטי, בין היתר, דרך מתילציות של ה- DNA, מודיפיקציות על ההיסטונים ו microRNA – (38, 67, 68). הבדלים בהחתמה אפיגנטית נצפו בין פרטים עם מחלות אוטואימוניות לבין פרטים בריאים, וכן נמצאו שינויים אפיגנטיים בין מחלות אוטואימוניות שונות (38). הדיאטה הינה מרכיב סביבתי חשוב היכול להשפיע על שינויים אפיגנטיים, אשר נקשרו עם התפתחות מחלות כרוניות שונות. הדיאטה מספקת קבוצות מתיל וקו-פקטורים שונים (מתיונין, כולין, חומצה פולית, ויטמין B12 ופרידוקסל פוספט) אשר קריטיים עבור המתילציה של הDNA – וההיסטונים (68, 69). בנוסף, מרכיבי תזונה אחרים ודיאטות שונות גם נקשרו עם מודיפיקציות אפיגנטיות (70). כיום, מעט מאוד ידוע על ההשפעה של הדיאטה באשר למודיפיקציות אפיגנטיות הקשורות לאוטואימוניות באדם, והקשר ביניהם נתמך בעיקר ממחקרים שנערכו בחיות מודל (67).

חדירות המעי

אלמנט נוסף, המשוער כי מעורב בפתוגנזה של מחלות אוטואימוניות, ואשר הועלתה לאחרונה חשיבותו, הוא חדירות המעי (3, 71). במספר מקרים עלייה בחדירות המעי מקדימה את ההפעלה של תהליכים המקדמים אוטואימוניות. מספר מחלות אוטואימוניות מאופיינות בעלייה בחדירות המעי, המשנית להפרעה ב- Tight-junction (TJ), כולל צליאק, T1D, MS ו- RA. משוער שעלייה בחדירות המעי, עקב הפרעה ב- TJ, מאפשרת את המעבר של אנטיגנים, וכך הפעלת תהליך, אשר בסופו של דבר, עלול להוביל לתגובה אוטואימונית בפרטים עם רגישות מוגברת (3). העלייה בהיארעות של מחלות אוטואימוניות חופפת לעלייה בצריכת מזון מתועש, מעובד ותוספי מזון שונים. בתעשיית המזון ישנו שימוש רב ועולה בגלוקוז, מלח, מתחלבים, סולבנטים אורגניים, גלוטן, טראנס-אמינאז מיקרוביאלי וננו-חלקיקים שונים, אשר הוצע כי יכולים להשפיע על חדירות המעי באמצעות הפרעה לתפקוד/שלמות ה- TJ וכך לקדם אוטואימוניות (72).

לסיכום
ישנו קשר הדוק בין תזונה, מערכת החיסון ואוטואימוניות. מרכיבי תזונה וסטטוס תזונתי יכולים להגביר או לעכב אוטואימוניות. הגברת הידע באשר לשינויים אלה בעלת הפוטנציאל לווסת וייתכן שאף למנוע מחלות אלה.

ביבליוגרפיה

1. O'Shea JJ, Jones RG. Autoimmunity: Rubbing salt in the wound. Nature 2013;496:437-439.
2. Nemeth T, Mocsai A. The role of neutrophils in autoimmune diseases. Immunol Lett 2012;143:9-19.
3. Fasano A. Leaky gut and autoimmune diseases. Clin Rev Allergy Immunol 2012;42:71-78.
4. Ramos-Casals M, Brito-Zeron P et al. Google-driven search for big data in autoimmune geoepidemiology: Analysis of 394,827 patients with systemic autoimmune diseases. Autoimmun Rev 2015;14:670-679.
5. Bhargava P, Calabresi PA. Novel therapies for memory cells in autoimmune diseases. Clin Exp Immunol 2015;180:353-360.
6. Fairweather D: Autoimmune Skin Diseases: Role of Sex Hormones, Vitamin D, and Menopause. In: Skin, Mucosa and Menopause: Springer, 2015; 359-381.
7. Arnson Y, Amital H, et al. Vitamin D and autoimmunity: new aetiological and therapeutic considerations. Ann Rheum Dis 2007;66:1137-1142.
8. Vojdani A. A potential link between environmental triggers and autoimmunity. Autoimmune diseases 2014;2014.
9. Barragan-Martinez C, Speck-Hernandez CA, et al. Organic solvents as risk factor for autoimmune diseases: a systematic review and meta-analysis. PLoS One 2012;7:e51506.
10. Floreani A, Leung PS, et al. Environmental Basis of Autoimmunity. Clin Rev Allergy Immunol 2015.
11. Manzel A, Muller DN, et al. Role of "Western diet" in inflammatory autoimmune diseases. Curr Allergy Asthma Rep 2014;14:404.
12. Torres M, Palomeque T, et al. Celiac Disease and Other Autoimmune Disorders. 2015.
13. Lauret E, Rodrigo L. Celiac disease and autoimmune-associated conditions. Biomed Res Int 2013;2013:127589.
14. Denham JM, Hill ID. Celiac disease and autoimmunity: review and controversies. Curr Allergy Asthma Rep 2013;13:347-353.
15. Ventura A, Neri E, et al. Gluten-dependent diabetes-related and thyroid-related autoantibodies in patients with celiac disease. J Pediatr 2000;137:263-265.
16. Cosnes J, Cellier C, et al. Incidence of autoimmune diseases in celiac disease: protective effect of the gluten-free diet. Clin Gastroenterol Hepatol 2008;6:753-758.
17. Issazadeh-Navikas S, Teimer R, et al. Influence of dietary components on regulatory T cells. Mol Med 2012;18:95-110.
18. Schmitz K, Barthelmes J, et al. "Disease modifying nutricals" for multiple sclerosis. Pharmacol Ther 2015;148:85-113.
19. Morcillo S, Atencia JA, et al. Consumption of cows’ milk is associated with lower risk of type 2 diabetes mellitus. A cross-sectional study. International dairy journal 2012;26:162-165.
20. Goldfarb MF. Relation of time of introduction of cow milk protein to an infant and risk of type-1 diabetes mellitus. J Proteome Res 2008;7:2165-2167.
21. Schrezenmeir J, Jagla A. Milk and diabetes. J Am Coll Nutr 2000;19:176S-190S.
22. Couper JJ, Haller MJ, et al. ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines 2014. Phases of type 1 diabetes in children and adolescents. Pediatr Diabetes 2014;15 Suppl 20:18-25.
23. Lacroix IM, Li-Chan EC. Investigation of the putative associations between dairy consumption and incidence of type 1 and type 2 diabetes. Crit Rev Food Sci Nutr 2014;54:411-432.
24. Knip M, Virtanen SM, et al. Infant feeding and the risk of type 1 diabetes. Am J Clin Nutr 2010;91:1506S-1513S.
25. De Noni I, FitzGerald RJ, et al. Review of the potential health impact of β-casomorphins and related peptides. EFSA Sci Rep 2009;231:1-107.
26. Knip M, Åkerblom HK, et al. Hydrolyzed infant formula and early β-cell autoimmunity: a randomized clinical trial. Jama 2014;311:2279-2287.
27. Elwood PC, Pickering JE, et al. The consumption of milk and dairy foods and the incidence of vascular disease and diabetes: an overview of the evidence. Lipids 2010;45:925-939.
28. Tong X, Dong JY, et al. Dairy consumption and risk of type 2 diabetes mellitus: a meta-analysis of cohort studies. Eur J Clin Nutr 2011;65:1027-1031.
29. Puertollano E, de Cienfuegos GÁ, et al. Role of Fatty Acids in the Resolution of Autoimmune and Inflammatory Diseases: INTECH Open Access Publisher, 2011.
30. Galli C, Calder PC. Effects of fat and fatty acid intake on inflammatory and immune responses: a critical review. Ann Nutr Metab 2009;55:123-139.
31. Calder PC. Omega-3 polyunsaturated fatty acids and inflammatory processes: nutrition or pharmacology? Br J Clin Pharmacol 2013;75:645-662.
32. Reifen R, Amital H, et al. Linseed oil suppresses the anti-beta-2-glycoprotein-I in experimental antiphospholipid syndrome. J Autoimmun 2000;15:381-385.
33. Reifen R. Nutrition and autoimmunity. Isr J Med Sci 1997;33:269-272.
34. Wu GC, Xu XD, et al. Omega-3: a double-edged sword for autoimmune diseases. Rheumatol Int 2014;34:289-290.
35. Reifen R, Blank M, et al. Dietary polyunsaturated fatty acids decrease anti-dsDNA and anti-cardiolipin antibodies production in idiotype induced mouse model of systemic lupus erythematosus. Lupus 1998;7:192-197.
36. Wang J, Lv S, et al. Meta-analysis of the association between vitamin D and autoimmune thyroid disease. Nutrients 2015;7:2485-2498.
37. Skaaby T, Husemoen LLN, et al. Prospective population-based study of the association between vitamin D status and incidence of autoimmune disease. Endocrine 2015:1-8.
38. Berrih-Aknin S. Myasthenia Gravis: paradox versus paradigm in autoimmunity. J Autoimmun 2014;52:1-28.
39. Pino-Lagos K, Guo Y, et al. Retinoic acid: a key player in immunity. Biofactors 2010;36:430-436.
40. Mora JR, Iwata M, et al. Vitamin effects on the immune system: vitamins A and D take centre stage. Nat Rev Immunol 2008;8:685-698.
41. Ma J, Liu Y, et al. Differential role of all-trans retinoic acid in promoting the development of CD4+ and CD8+ regulatory T cells. J Leukoc Biol 2014;95:275-283.
42. Zunino SJ, Storms DH, et al. Diets rich in polyphenols and vitamin A inhibit the development of type I autoimmune diabetes in nonobese diabetic mice. J Nutr 2007;137:1216-1221.
43. Pino-Lagos K, Guo Y, Brown C, Alexander MP, Elgueta R, Bennett KA, De Vries V, et al. A retinoic acid-dependent checkpoint in the development of CD4+ T cell-mediated immunity. J Exp Med 2011;208:1767-1775.
44. Zhou X, Kong N, Zou H, Brand D, Li X, Liu Z, Zheng SG. Therapeutic potential of TGF-beta-induced CD4(+) Foxp3(+) regulatory T cells in autoimmune diseases. Autoimmunity 2011;44:43-50.
45. Selmi C, Tsuneyama K. Nutrition, geoepidemiology, and autoimmunity. Autoimmun Rev 2010;9:A267-270.
46. Kleinewietfeld M, Manzel A, et al. Sodium chloride drives autoimmune disease by the induction of pathogenic TH17 cells. Nature 2013;496:518-522.
47. van Bruggen N, Ouyang W. Th17 cells at the crossroads of autoimmunity, inflammation, and atherosclerosis. Immunity 2014;40:10-12.
48. Harmon K. Salt linked to autoimmune diseases. Nature News 2013.
49. Wu C, Yosef N, et al. Induction of pathogenic TH17 cells by inducible salt-sensing kinase SGK1. Nature 2013;496:513-517.
50. Bright JJ. Curcumin and autoimmune disease. Adv Exp Med Biol 2007;595:425-451.
51. Wu D, Wang J, et al. Green tea EGCG, T cells, and T cell-mediated autoimmune diseases. Mol Aspects Med 2012;33:107-118.
52. Riegsecker S, Wiczynski D, et al. Potential benefits of green tea polyphenol EGCG in the prevention and treatment of vascular inflammation in rheumatoid arthritis. Life Sci 2013;93:307-312.
53. Yang EJ, Lee J, et al. EGCG attenuates autoimmune arthritis by inhibition of STAT3 and HIF-1alpha with Th17/Treg control. PLoS One 2014;9:e86062.
54. Unno T, Sakuma M, et al. Effect of dietary supplementation of (-)-epigallocatechin gallate on gut microbiota and biomarkers of colonic fermentation in rats. J Nutr Sci Vitaminol (Tokyo) 2014;60:213-219.
55. Hutcheson J. Adipokines influence the inflammatory balance in autoimmunity. Cytokine 2015.
56. Arai S, Miyazaki T. Impacts of the apoptosis inhibitor of macrophage (AIM) on obesity-associated inflammatory diseases. Semin Immunopathol 2014;36:3-12.
57. Versini M, Jeandel PY, et al. Obesity in autoimmune diseases: not a passive bystander. Autoimmun Rev 2014;13:981-1000.
58. Honda K, Littman DR. The microbiome in infectious disease and inflammation. Annu Rev Immunol 2012;30:759-795.
59. Ruff WE, Kriegel MA. Autoimmune host-microbiota interactions at barrier sites and beyond. Trends Mol Med 2015;21:233-244.
60. Yurkovetskiy LA, Pickard JM, et al. Microbiota and autoimmunity: exploring new avenues. Cell Host Microbe 2015;17:548-552.
61. McLean MH, Dieguez D, Jr., et al. Does the microbiota play a role in the pathogenesis of autoimmune diseases? Gut 2015;64:332-341.
62. Kriegel MA. Self or non-self? The multifaceted role of the microbiota in immune-mediated diseases. Clin Immunol 2015.
63. Caballero S, Pamer EG. Microbiota-mediated inflammation and antimicrobial defense in the intestine. Annu Rev Immunol 2015;33:227-256.
64. Myles IA, Fontecilla NM, et al. Parental dietary fat intake alters offspring microbiome and immunity. J Immunol 2013;191:3200-3209.
65. Vieira SM, Pagovich OE, et al. Diet, microbiota and autoimmune diseases. Lupus 2014;23:518-526.
66. Al-Salami H, Mikov M, et al. Probiotics applications in autoimmune diseases: INTECH Open Access Publisher, 2012.
67. Costenbader KH, Gay S, et al. Genes, epigenetic regulation and environmental factors: which is the most relevant in developing autoimmune diseases? Autoimmun Rev 2012;11:604-609.
68. Greer JM, McCombe PA. The role of epigenetic mechanisms and processes in autoimmune disorders. Biologics 2012;6:307-327.
69. Zeisel SH. Epigenetic mechanisms for nutrition determinants of later health outcomes. Am J Clin Nutr 2009;89:1488S-1493S.
70. Canani RB, Costanzo MD, et al. Epigenetic mechanisms elicited by nutrition in early life. Nutr Res Rev 2011;24:198-205.
71. Visser J, Rozing J, et al. Tight junctions, intestinal permeability, and autoimmunity: celiac disease and type 1 diabetes paradigms. Ann N Y Acad Sci 2009;1165:195-205.
72. Lerner A, Matthias T. Changes in intestinal tight junction permeability associated with industrial food additives explain the rising incidence of autoimmune disease. Autoimmun Rev 2015;14:479-489.

רוצים להישאר מעודכנים?

המגזין שלנו יוצא פעמיים בשנה, אנחנו כבר נדאג לשלוח לך כל גיליון חדש ומאמרים חדשים רלוונטים ישירות למייל שלך

צרפו אותי

תזונה ומחלות אוטואימוניות: הטוב, הרע והלא נודע

תקציר המאמר

מאמרים נוספים בגיליון 46

תיאור מקרה

השמנת יתר ומחלות אוטואימוניות

על הקשר בין המיקרוביום לסוכרת סוג 1

השפעת ויטמין D על התפרצות וחומרה של מחלות אוטואימוניות

האם לסביבה יש השפעה על מחלות אוטואימוניות?

רוצים להישאר מעודכנים?

טופס הרשמה למגזין מכון תנובה למחקר