הזדקנות מוצלחת דרך הצלחת: מה בין מדעי התזונה לבין הזדקנות מיטבית?

הזדקנות האוכלוסייה – מגמות ועניין מדעי
הפחד מהמוות הוצע זה מכבר כמאפיין מרכזי ומכריע של רוב בני אדם, ולכן לא בכדי עסקו גדולי התיאולוגים, הפילוסופים, ולימים מאוחרים יותר הסופרים בסוגיית המוות, הפחד ממנו, והדרכים לדחות אותו. אולם, הייתה זו הפרדיגמה המדעית, אשר הפיחה תקווה לשאיפה האנושית לדחות את המוות.
המוטיבציה המדעית לדחיית המוות, ולהארכת תוחלת החיים, נובעת לא רק מחרדת המוות האוניברסלית, אלא גם בשל המגמות הדמוגרפיות, המצביעות על הזדקנות האוכלוסייה בעולם.
נתוני ארגון הבריאות העולמי מצביעים על כך, שהחל משנת 2020 חל היפוך דמוגרפי, כאשר לראשונה שיעור בני 65 ומעלה עולה על שיעור בני ה 5- ומטה בעולם. יתרה מכך, הצפי לשיעורם של בני הגיל השלישי ב 2050 צפוי להיות כ 38% מהאוכלוסייה, ולעבור גם את שיעור בני העשרה באוכלוסייה ברמה העולמית (2,1).
ההזדקנות היא אחת המגמות המובילות ביותר בהשפעתן על האנושות (3) מבחינה סוציואקונומית, וכמובן מבחינת השלכות על מערכות הבריאות כפועל יוצא של הסיכון הגובר לתחלואה ההולך ועולה עם הגיל. למעשה, העלייה בגיל וההזדקנות הם גורם הסיכון המוביל לתחלואה הכרונית יותר מכל גורמי הסיכון המוכרים ( 4,3). עובדות אלו הביאו להתפתחות תחום מדעי חדש בחקר ההזדקנות – GEROSCIENCE לעומת גריאטריה העוסקת בטיפול במחלות המזדקנים ובהפחתת הסיכון לתמותה ממחלות אלו )מניעה שלישונית), ולעומת גרונטולוגיה העוסקת במניעת מחלות, ותופעות של ההזדקנות בקרב מזדקנים (מניעה שניונית), תחום ה GEROSCIENCE עוסק בעיכוב ההזדקנות עצמה כאסטרטגיה לעיכוב התפתחות המחלות הכרוניות, וכתוצאה מכך להורדת הסיכון לתמותה מוקדמת (רמת מניעה ראשונית של הזדקנות) (3( ומהווה את ההסבר הביולוגי להזדקנות.

הקשר בין מדעי התזונה למדדי הזדקנות מיטבית
ההקשר האפידמיולוגי המסורתי – הורדת הסיכון לתחלואה ותמותה באמצעות תזונה ומרכיביה
הדרך הדומיננטית להארכת תוחלת החיים(LIFESPAN) הינה עיכוב התמותה המוקדמת, הנובעת מתחלואות בכלל, ותחלואות כרוניות בפרט, ועיכוב המחלות עצמן (הורדת הסיכון להתפתחותן), ולמעשה הארכת שנות החיים הבריאות (ה (HEALTHSPAN .
ידע מדעי רב נצבר לגבי גורמי הסיכון המובילים לתמותה בכלל, ומחלות כרוניות בפרט (מעבר לעלייה בגיל). באנליזה המבוססת על כ 46,749 מחקרים פרוספקטיביים התערבותיים או תצפיתיים כולל מסדי נתונים נוספים (4) זוהו כ 84 גורמי סיכון משמעותיים בעלי פוטנציאל לקשר סיבתי עם תוחלת חיים מקוצרת או שנות חיים עם תחלואה, ביניהם גורמי סיכון מטבוליים (המובילים לחץ דם גבוה, רמות LDL וגלוקוז גבוהות, תפקוד כלייתי ירוד ו BMI גבוה(,, גורמי סיכון סביבתיים (כמו מים מזוהמים) וגורמים התנהגותיים )כמו עישון, תזונה). הגורמים ההתנהגותיים היוו את מרבית גורמי
הסיכון, וכללו גורמי סיכון תזונתיים עם ראיות עקביות ותקפות וכללו, בין היתר, צריכה נמוכה של פירות ודגנים מלאים, וצריכה גבוהה של נתרן ואלכוהול (4(.
יתרה מכך, הקשר שבין תזונה להארכת תוחלת החיים באופן עקיף על ידי הורדת הסיכון לתחלואות כרוניות, לתמותה או לסיכון לתמותה מסיבות ספציפיות או כלל הסיבות, מבוסס על ראיות לגבי הקשר בין ירידה במשקל באמצעות אסטרטגיות תזונתיות ואורחות חיים (5), ובאופן ספציפי ראיות ממחקר ההתערבות PREDIMEDאודות הורדת הסיכון להיארעות תחלואה קרדיווסקולרית בעקבות דיאטה ים תיכונית (6).
הארכת תוחלת החיים ושנות החיים הבריאות נצפתה בחמשת אזורי ה- Blue Zones בהם ריכוז בני המאה הגבוה ביותר. מכנה משותף של חמשת האזורים הוא צריכה של מזון ברמת עיבוד נמוכה, ותזונה שרובה Plant based וצריכה מתונה של אלכוהול. אולם, ריבוי ערפלנים היכולים להסביר את הקשר, והעובדה כי דפוסי הדיאטה שזוהו עם המקומות הללו אינם נשמרים בהכרח באופן יציב לאורך השנים, גורמים להטלת ספק בממצאי התצפיות אודות תזונה ואריכות ואיכות חיים במדינות אלו (7).

ההקשר הביולוגי והמכניסטי – השפעת תזונה ומרכיביה על עיכוב ראשוני של ההזדקנות
בשנים האחרונות בוחנים גם את האפשרות להארכת תוחלת החיים עצמה ללא קשר למחלות, אלא באמצעות האטת הליך ההזדקנות עצמו, ולמעשה השפעה על הגיל הביולוגי. אחד האתגרים בתחום זה נובע מהעובדה, שההזדקנות אינה תהליך פתו-פיזיולוגי עם גבולות ברורים. זהו תהליך רציף ומתמשך לאורך כל החיים, ואחת מהגדרותיו הינה ירידה הדרגתית ב"רזרבות פיזיולוגיות", המובילה לירידה בתפקוד ולהעלאת הסיכון לתמותה (8). יתרה מכך, ההזדקנות אינה תהליך הומוגני, ולראייה השונות הבין אישית במדדים פיזיולוגיים היא הגבוהה ביותר בקרב בני הגיל השלישי לעומת אוכלוסיות אחרות (9( )למשל, שונות ברמות לחץ דם).
כצעד ראשון בהתקדמות תחום מדעי זה הגיעו החוקרים להסכמה אודות תשעה סימני ההיכר הביולוגיים המקדמים את הזדקנות התאים, ואי לכך האורגניזם כולו. סימני היכר אלו כוללים סימני היכר ראשוניים (ברמת הדנ"א ותפקודו – קרי ביטוי חלבונים) ביניהם פגיעה בדנ"א ויציבותו, קיצור הטלומרים, השפעות אפיגנטיות על הדנ"א והפרעות בהומיאוסטזיס של החלבונים. סימני היכר נוספים, המושפעים באופן משמעותי משינויים באורחות החיים ביניהם תזונה, כוללים חישה של רמות הנוטריאנטים והסטאטוס האנרגטי בתא, תפקוד מיטוכונדריאלי ואחרים (8).
ה FDA אינו מאשר התוויה של טיפול למניעת הזדקנות, בין היתר, משום שהזדקנות עדיין לא מוכרת כמחלה. לכן, מחקרים בתחום מתגבשים כמחקרי גישוש ו- Proof of concept . למרות זאת מחקרים, כולל סקירות שיטתיות, מצביעים על תזונה, ובאופן ספציפי על הגבלה קלורית וצום לסירוגין כאסטרטגיה המובילה ביותר להאטת ההזדקנות ו/או הארכת תוחלת החיים (11,10), ואחריה טיפול במטפורמין )12,10), שנבחן בעת זו במחקר התערבות רב מרכזי (מחקר( TAME בהשפעותיו על תוצאי הזדקנות שונים.
הארכת תוחלת החיים בעקבות צום לסירוגין מוסברת, בין היתר, על ידי צמצום החשיפה למתיונין (ואי לכך עיכוב אנבוליזם), מעבר למסלולים קטבוליים ולייצור גופי קטון, ומעבר למצב הורמזיס (בו מצב עקה ברמה מסוימת משפר את התהליכים בגוף, בעוד שמעט מידי לא מאתגר מספיק את התאים והמערכות) (13,11). יתרה מכך, צמצום צריכת חלבון בכלל, וחלבון מהחי במבוגרים (בני 65-50 ( עשוי להשפיע על סימני ההיכר של ההזדקנות, ולהפחית סיכון לתמותה, סרטן ומחלות נוספות, ולהיטיב עם ההזדקנות, בין היתר על ידי עיכוב פקטורי גדילה כמו IGF.
למרות זאת, החסרונות בצריכה נמוכה של חלבון בבני 65 ומעלה רבים יותר מהיתרונות המיוחסים לצמצום זה, ועל כן החשיבות של צריכת החלבון בגיל המבוגר מפורטת בפרק הבא (14). פתרון אפשרי לצריכת חלבון מספקת, תוך שמירה על איכות תזונה טובה, היא אכילה לפי עקרונות התזונה הים תיכונית, שנחקרה בהקשר של האטת הזדקנות, דרך השפעה על סימני ההיכר הביולוגיים (15). רכיבי תזונה פוטנציאליים המצויים תחת מחקר בסיסי
ומחקרי התערבות שונים בבני אדם (אך עדיין אינם בקונצנזוס) כוללים תרכובות בעלות אפקט סנוליטי (עיכוב הזדקנות תאים או הצטברותם) כמו כורכומין, קוורציטין ורזרבטרול (17,16).

ההקשר התפקודי – תזונה תומכת הזדקנות מיטבית
שמירה על תזונה מיטבית, תוך מניעת תת תזונה, שבריריות וסרקופניה עשויה לשפר את המצב התפקודי (18,1). המלצות ארגון הבריאות העולמי והמוקד המחקרי העיקרי בתחום מתמקדות בעיקר בחלבון והיבטים הקשורים בו, במיקרונוטריאנטים שונים ובדפוסי תזונה.
חלבון
במחקר העוקבה המפורסם Framingham מצאו, כי צריכת חלבון של 1.2 גר'/ק"ג לעומת הצריכה הסטנדרטית של 0.8 גר'/ק"ג קשורה בירידה מתונה יותר במצב התפקודי לאורך מעקב של 12 שנים בקרב בני 50 ומעלה. הירידה בסיכון להפרעה תפקודית לאורך השנים הייתה הנמוכה ביותר בקרב אלו שצרכו לפחות 1.2 גר'/ק"ג וביצעו פעילות גופנית יזומה (19).
יתרה מכך, תוצאות המחקר הפרוספקטיבי המפורסם Health ABC הראו, כי בין אם במאזן קלורי חיובי או בגירעון קלורי, מבוגרים (70-79) שצרכו יותר חלבון (בחמישון העליון של צריכה – 1.1 גר'/ק"ג גוף) צברו יותר, או איבדו פחות, מסה רזה לאורך שלוש שנות מעקב, לעומת משתתפים בקבוצות הצריכה האחרות (20).
מטא אנליזות וסקירות שיטתיות של מחקרי התערבות, בחנו השפעת תיסוף או דיאטה עשירה בחלבון על מסת ותפקוד השרירים במבוגרים וקשישים. רוב מחקרי ההתערבות בדיאטה עשירה בחלבון נעשים על רקע של אימוני כוח והאפקט של החלבון אינו מבודד, וניכר כי השפעתו על עלייה במסה ושיפור תפקודי תלויה באפקט האימון. כך למשל, מטא אנליזה שכללה, בין היתר 13 מחקרי התערבות במבוגרים בריאים הראתה, שתיסוף בחלבון בקשישים ( 10 גרם ביום עד 100 גרם לערך) העלה את המסה הרזה ב 0.46 ק"ג, אך האפקט נעלם כאשר נעשה ניתוח רגישות ללא פעילות גופנית (21).
באשר לסוג החלבון, צמחי או ממקור מהחי, ניכר כי קיימת העדפה למקור מן החי, כל עוד כמות החלבון בתפריט מוגבלת. אם נענים להמלצות למנות אנבוליות (מעל 30 גרם לארוחה), תוך שמקפידים על אימוני כוח ברקע, האפקט האנבולי והתפקודי של מקורות החלבון דומה (בין אם חלבון צמחי או WHEY . תוסף התזונה ( Beta-hydroxy-beta-methylbutyrate )HMB , שמהווה תוצר פירוק של חומצת האמינו לאוצין הודגם במספר מחקרי התערבות בבני הגיל השלישי כפוטנטי בשמירה על מסת השריר וכוח השריר. המינון נע בין 3-1.5 גרם ביום ( 10 ימים – 1 שנה) כאשר מינון של 3 גרם HMB היה האפקטיבי ביותר בשמירה על מסת וכוח השריר. קשישים ברמת פעילות נמוכה ומרותקים למיטה הושפעו באופן הרב ביותר (23).
המלצות
לא בכדי המלצות ארגונים מובילים הממליצים על תזונה בהקשרים תפקודיים כדוגמת ESPEN האגודה לרפואה גריאטרית של האיחוד האירופי וארגונים אחרים תמימי דעים לגבי העלאת כמות החלבון בדיאטה בקרב מבוגרים בכדי למנוע או למתן ירידה תפקודית והיארעות סרקופניה ושבריריות. כמות החלבון שהמליצו עליה הינה בין 1.2 גר׳/ק"ג עד 1.5 גר׳/ק"ג למבוגרים על מנת לשמור ככל הניתן על מסת השריר והמצב התפקודי (25,24 ). יתרה מכך מומלץ לפזר מקורות החלבון במנות אנבוליות בארוחות המרכזיות, ולהגיע ליעד של 30-25 גרם חלבון בארוחה, מה שיעזור להגיע ליעד הכולל, ולמקסם את הפוטנציאל האנבולי של השריר (24). יש לזכור כי האפקט האנבולי והתפקודי של החלבון ממוקסם עם אימוני כוח ברקע ולעיתים בלעדי רק כאשר יש אימון ברקע, אף על פי כן, הגברת החלבון בדיאטה יכולה למתן את ירידת השריר ותפקודו עם העלייה בגיל, וזו מטרה ראויה בפני עצמה.

מיקרונוטריאנטים
הקשר בין צריכת מיקרונוטריאנטים שונים לבין שמירה על המצב התפקודי או מניעה ראשונית של ירידה תפקודית הינו סבוך. זאת, לאור ריבוי המיקרונוטריאנטים, הקושי לזהות ולתאר את הצריכה משאלוני תזונה המקובלים במחקר, ערכי הסף השונים שלהם, ושאינם בהכרח מזוהים עם ירידה תפקודית. למרות זאת, לא מעט מחקרי תצפית ניסו לקשור בין צריכת מיקרונוטריאנטים לסיכון לירידה תפקודית. אחת הסקירות השיטתיות האחרונות שכללה 10 מחקרים תצפיתיים בבני 65 ומעלה הצביעה על סלניום בסרום, ועל צריכת סידן כקשורות באופן מובהק למסת שריר, וצריכת מגנזיום, סלניום, ברזל ואבץ כקשורות באופן מובהק וחיובי לשמירה על המצב התפקודי אצל מבוגרים (26). לכולם הגיון ביולוגי בשמירה על המצב התפקודי ומסת השריר, אך מתודולוגיות המחקרים, מספרם הנמוך ותוקפם הפנימי מקשה בהסקה מסקנות.
מיעוט מחקרים קיים בבחינת השפעת מיקרונוטריאנטים שונים על המצב התפקודי כמניעה ראשונית. מחקר התערבות אקראי מבוקר איכותי, שפורסם בכתב העת Am J Clin Nutr ב 2014 מצא, כי תוסף של מגנזיום אוקסיד (900 מ"ג ליום = 300 מ"ג מגנזיום זמין ביולוגית) המהווה כ 94% מה- RDA למשך 12 שבועות היה יעיל בשיפור מגוון מדדים תפקודיים בנשים מבוגרות (גיל ממוצע 71.5) בקבוצת הטיפול לעומת הביקורת (ללא פלצבו/התערבות) שהשתתפו בתכנית אימונים מתונה בחדר כושר (27).
מחקר ה- DO-HEALTH האקראי המבוקר שפורסם ב- JAMA ב 2020 בחן האם תוסף ויטמין D 2000 יב"ל ליום עם אומגה 3 (1 גרם ליום) יעילים בשיפור פרמטרים תפקודיים לצד פרמטרים מטבוליים במבוגרים בני 70 ומעלה (n=2157) ללא תחלואה משמעותית, והראו כי לא היה כל אפקט (28).

דפוסי תזונה
מספר מטא אנליזות וסקירות שיטתיות הראו באופן עקבי, כי התזונה הים תיכונית נמצאת בקשר עם סיכון פחות להיארעות שבריריות וירידה תפקודית במחקרי עוקבה. ההגנה בהקשר התפקודי נחקרה בעיקר במדינות ים תיכוניות ומערביות (30,29) ומוסברת, אך טרם מוכחת באופן ניסויי, על ידי הפרופיל התזונתי המגן של הדיאטה הכולל ריבוי פירות, ירקות, קטניות וסיבים, פיטוכימיקלים שונים, צריכת אלכוהול במתינות, והפחתת מזון מעובד ומזון מן החי, תוך שמירה על מענה לצרכים התזונתיים.
מבחינה מעשית וקלינית כחלק משיפור ההזדקנות ותמיכה בהזדקנות מיטבית של בני הגיל השלישי יש להשתמש בסיקור תזונתי מוקדם כדי לזהות קשישים בסיכון לירידה תפקודית (31,1), והתאמת ההתערבות התזונתית, בעיקר כשקיימת מגבלה קלורית לאור הירידה בחילוף החומרים, המתרחשת עם העלייה בגיל והעלייה בהשמנה (31). במאמר שפרסמנו לאחרונה בכתב העת המוביל JCEM המלצנו על ירידה במשקל בבני הגיל השלישי, הסובלים מהשמנה, על אף החשש המסורתי מירידה תפקודית וסרקופניה. זאת, תוך ביצוע אימוני כוח במקביל לירידה במשקל, וכמובן ניטור מתאים. האפקט של ירידה במשקל בשיפור איכות החיים והמצב התפקודי במבוגרים עשוי לעלות על הסיכון שבפגיעה תפקודית בירידה לא מבוקרת במשקל (32).

לסיכום
בשנים האחרונות נוסד תחום דעת חדש בשם ,GEROSCIENSE המקדם מניעה ראשונית של ההזדקנות כאמצעי להזדקנות מיטבית, תוך עיכוב ההזדקנות עצמה, בין היתר באמצעות הבנה של מנגנוני ההזדקנות הביולוגיים, והתאמת אסטרטגיות, בכללן תזונתיות, להשפעה על סימני ההיכר הביולוגיים, ולעיכוב הגיל הביולוגי והאפיגנטי. המחקר התזונתי בתחום זה מצוי בראשית הגילויים, אך ניכר כי הגבלה קלורית וצום לסירוגין הינן אסטרטגיות מובילות. ההקשר המוסכם התפקודי של הזדקנות מוצלחת על פי הגדרת ה WHO נתמך בראיות של השפעה תזונתית בעיקר דרך מניעת תת תזונה, סרקופניה ושבריריות ומענה קלורי וחלבוני. צריכת חלבון מוגברת מעל המלצות ה DRI המקובלות קשורה בשמירה טובה יותר על מסת השריר ותפקודה לאורך העלייה בגיל, כאשר קיימת המלצה לצרוך את מקורות החלבון במנות אנבוליות בארוחות המרכזיות, ולמקסם את השפעתם על ידי שילוב אימונים. אף על פי שיש העדפה מסורתית לחלבון מן החי בהקשר של אנבוליזם, בהינתן הגברת הצריכה הכוללת של חלבון, ותוך שיקולים בריאותיים נוספים, נראה שצריכת החלבון רצוי שתעשה תוך שמירה על דפוס תזונה ים תיכוני, קרי בשילוב חלבון מן הצומח.
ראיות אודות תוספים בהקשר תפקודי מוגבלות ושמורות בעיקר לתיסוף של חלבון ו- HMB אולם במחקרים קצרי טווח, ובמקביל לאימון ולא עבור צריכה ארוכת טווח כדי להוריד הסיכון לירידה תפקודית. מחקרים עתידיים דרושים כדי למצוא את האיזון המדויק בין כמות חלבון מן החי לצומח ותזמון החלבון, לצד צריכת נוטריאנטים אחרים כדי למתן את הירידה תפקודית באוכלוסיות שונות ובמצבים שונים.