הקשר בין חיידקי המעי להשמנה

מגפת ההשמנה מהווה אתגר למערכות הבריאות בעולם המערבי. כיום יותר מ-500 מיליון אנשים בעולם מוגדרים שמנים, ומספרם הולך ומאמיר. אנשים שמנים מצויים בסיכון לפתח דיסליפידמיה, כבד שומני, תנגודת לאינסולין ואף גידולים סרטניים שונים. כמחצית מהסובלים מהשמנה מפתחים סינדרום מטבולי, המתבטא בהשמנה בטנית. הסרה כירורגית של רקמות השומן הן במדור התת-עורי [1] והן במדור התוך-בטני [2] אינה משפרת את הרגישות לאינסולין של חולים אלה. אחד הגורמים המשפיעים על הנטייה להשמנה ועל התבטאויותיה המטבוליות הוא חיידקי המעי. בתחילת המאה ה-20 ניתנו שני פרסי נובל בפיזיולוגיה וברפואה למדענים, אשר חקרו את הקשר שבין חיידקים לבריאות האדם. הראשון מביניהם היה רוברט קוך, אשר גילה שהחיידקים הם הגורמים למחלות זיהומיות, והשני איליה מצ'ניקוב, אשר הציע לראשונה את השימוש בחלב מותסס לצורך הארכת חיי האדם, ובכך למעשה הגה את רעיון הפרוביוטיקה. אף על פי כן, חקר החיידקים המצויים בגוף האדם החל לצבור תאוצה הרבה לאחר מכן, והמונח "מיקרוביום" הוטבע רק בשנת 2001. באותה שנה צוטט ג'וליאן דייויס, מיקרוביולוג מאוניברסיטת בריטיש קולומביה, באומרו שאמנם ריצוף הגנום האנושי הוא הישג כביר בביולוגיה, אך הוא לא יהיה מושלם עד להבנת היחסים הסינרגיסטיים בין בני האדם לחיידקים השוכנים בתוכם, ואכן בשנת 2007 החל פרויקט המיקרוביום האנושי של ה-NIH [3]. אמנם מדובר בתחום חדש יחסית, ורב הנסתר על הנגלה, אך מאז ועד היום נחשפים טפח אחר טפח של המיקרוביום האנושי. מערכת העיכול האנושית היא המאוכלסת ביותר בחיידקים מכל מערכות הגוף ומכילה מיליארדי תאים חיידקיים מאלפי סוגים שונים, שהרכבם המדויק אינו ידוע, אולם הוכח כי מרביתם (80-90%) משתייכים לשתי קבוצות – Bacteroidetes ו-Firmicutes. לאורך השנים הלך והתבהר שלמיקרוביוטה במערכת העיכול האנושית תפקידים רבים החל מהשפעה על המטבוליזם ועל מערכת החיסון של האורגניזם ותרומתה להתפתחות מחלות סיסטמיות שונות וכלה בהשפעה על תחושות כמו רעב ושובע, ואף על רגשות מורכבים יותר, כגון חרדה ונטילת סיכונים [4]. במאמר זה נתמקד בהשפעת המיקרוביוטה על נטיית האורגניזם להשמנה ועל המנגנונים השונים, המסבירים את ההשפעה שלהם על המטבוליזם של המאכסן. לבסוף נציין מספר כיוונים פוטנציאליים עתידיים לטיפול במגפת ההשמנה באמצעות שינוי המיקרוביוטה.

על מנת לאבחן את הגורמים האחראיים להשמנה התמקדו בגנים שנמצאו שונים בין תאומות רזות לבין תאומות הסובלות מעודף משקל והשוו ביניהם. מהשוואה זו עלה כי מקורם של 75% מהגנים המיוחסים להשמנה היה בחיידקי ה-Actinobacteria ו-25% מהם בחיידקי ה-Firmicutes, מאידך מקורם של 42% מהגנים המיוחסים להרזיה היה בחיידקי ה-Bacteroidetes.

פתופיזיולוגיה – המיקרוביוטה כמודולטור מטבולי
לחיידקי המעי תפקיד מרכזי בפירוק ובספיגה של מרכיבי מזון שונים, והם בעלי השפעה ישירה ועקיפה על תהליכים מטבוליים בגוף המאכסן. Bäckhed וקבוצתו [5] הראו, שמסת השומן של עכברים בעלי פלורת מעי רגילה גבוהה ב-40% מזו של עכברים סטריליים (germfree). בנוסף, תצפיות הראו שתזונה עשירה בפחמימות ובשומנים בעכברים סטריליים לא גרמה להפרעות מטבוליות אשר נצפו בעכברים רגילים. הועלו מספר השערות לתצפית זו: ראשית, פחמימות שאינן ניתנות לעיכול ע"י בני אדם (כגון צלולוז, קסילנים ואינולין) עוברות פירוק ותסיסה ע"י המיקרוביוטה לצורך ייצור אנרגיה הנדרשת לגדילת החיידקים. כתוצאה מתגובות אלה משתחררות חומצות שומן קצרות-שרשרת (אצטאט, פרופריונאט, בוטיראט), המהוות מקור מזון לאפיתל המעי ולרקמות מרוחקות, ומכאן נובעת חשיבותם של חיידקי המעי להפקת אנרגיה. הדבר הודגם בניסוי בו עכברים סטריליים הראו ירידה בכמות חומצות שומן קצרות-שרשרת במעי לעומת עכברים רגילים. כאשר עכברים אלה הודגרו עם מיקרוביוטה נורמלית למשך 14 יום נצפתה עלייה במסת השומן. זאת ועוד, עכברים סטריליים אשר הודגרו עם מיקרוביוטה שנלקחה מעכברי ob/ob, בעלי מוטציה בגן המקודד את החלבון לפטין, הניחנים בתיאבון מוגבר ובהשמנה ניכרת, הראו עלייה כפולה במשקלם. כמו כן כאשר מדדו את האתנול באוויר הננשף מפיותיהם של בני אדם שמנים לעומת רזים מצאו כי רמותיו היו גבוהות יותר בשמנים, דבר המעיד אף הוא על תסיסה מוגברת ועלייה בכמות חומצות השומן קצרות-השרשרת במעי של נבדקים אלה [6]. שנית, אותן חומצות שומן קצרות-שרשרת אינן מתפקדות כמקור מזון בלבד עבור המאכסן, אלא גם כמולקולות מאותתות (signaling molecules). הן מהוות ליגנדים לרצפטור GPR41, ובכך מעלות את רמת החלבון PYY, אשר מדכא תיאבון, את ריקון הקיבה, את ההפרשות מהלבלב ומהמעי ואת תנועתיות המעי. בהיעדר חומצות שומן אלה תחול ירידה ברמת החלבון PYY וכתוצאה מכך עלייה בתנועתיות המעי ופגיעה בספיגת האנרגיה מהתזונה [7]. שלישית, בעקבות תצפיותיהם של Bäckhed וקבוצתו שהראו, שעכברים בעלי מעי חסר חיידקים, אשר ניזונים מכלכלה עתירת שומן מוגנים מפני השמנה, עלתה ההשערה, כי המיקרוביוטה של המעי מעכבת חמצון תלוי-AMPK של חומצות שומן בשרירים ובכבד. עוד נטען באותו מאמר, כי המיקרוביוטה מדכאת את ייצור החלבון Angptl4 (המכונה גם Fiaf) וכתוצאה מכך יותר טריגליצרידים מושקעים ברקמת השומן [5]. על פי הסברים אלה השמנה עלולה להיגרם ממנגנון הנעוץ בחיידקי המעי בלבד, וללא תלות בצריכת האנרגיה ע"י האדם. רביעית, תהליך ההשמנה מתאפיין בדלקת בעוצמה נמוכה, אשר עשויה להיות מתווכת ע"י חיידקי המעי במספר מנגנונים. חיידקים גראם שליליים מבטאים על גבי הממברנה שלהם ליפו-פוליסכרידים (LPS) פרו-אינפלמטוריים, ותזונה עתירת שומן מעודדת את ספיגתם לדם [8]. יתר על כן, תזונה זו גם משנה את הרכב אוכלוסיית חיידקי המעי, ומגבירה את חדירות המעי, ובכך למעשה מעודדת מצב של "אנדוטוקסמיה מטבולית", אשר מוביל לדלקת סיסטמית של רקמת השומן ולאי סבילות לאינסולין. חדירות המעי מתווכת ע"י החלבון GLP-2, אשר מכתיב את ביטויים של שני חלבוני tight junction (ZO-1 ואוקלודין) וע"י המערכת האנדוקנבינואידית, שניהם מושפעים מהרכב המיקרוביוטה [9-11]. הדלקת הסיסטמית המאפיינת השמנה, נשלטת ע"י פפטידים המיוצרים במעי, המושפעים מקיום או מהיעדר מיקרוביוטה. אחד מחלבונים אלה הוא חלבון ממשפחת העמילואידים (SAA3), אשר נתגלה ברמה מוגברת ברקמות שומן של עכברים שניזונו מתזונה עתירת שומנים. עוד נמצא, כי המיקרוביוטה היא רגולטור חשוב של ביטוי החלבון, שכן רמתו היתה גבוהה יותר ברקמות שומן ומעי של עכברים רגילים לעומת עכברים נטולי חיידקים [12]. מחקר הראה, שטיפול אנטיביוטי בעכברים שמנים (הן עכברי ob/ob והן עכברים אשר ניזונו מתזונה משמינה) הוביל להעלמות האנדוטוקסמיה והקהה את התגובות המטבוליות הנקשרות בהשמנה. מחקרים אחרים הראו שריכוז גבוה של החיידקים Faecalibacterium prausnitzii ו-Bifidobacteriaמוריד את רמת ה-LPS במעי ומגביל את חדירות מוקוזת המעי, ובכך מפחית את האנדוטוקסמיה והדלקת הנלווית לה [13].

הרכב המיקרוביוטה בבריאות ובמצבי עודף משקל
מחקרים רבים עמדו על ההבדל בין הרכב חיידקי המעי באורגניזמים שמנים לעומת רזים. במחקר שנערך ע"י Ley וקבוצתה [14] נמצא, כי לעכברים טרנסגניים מסוג ob/ob הרכב מיקרוביוטה שונה מזה של עכברים רזים. ניתוח הדנ"א החיידקי מהצואה של עכברים אלה הראה רמה גבוהה יותר של חיידקים מסוג Firmicutes לעומת Bacteroidetes. אותה קבוצה הוכיחה מאוחר יותר, ששינויים דומים במיקרוביוטה נצפים גם בבני אדם שמנים ורזים בהתאמה. קבוצה אחרת העריכה ספיגה אנרגטית ממזון בעכברים ע"י מכשיר קלורימטר. הודגם, כי עכברים שריכוז ה-Firmicutes בצואתם היה גבוה הראו עלייה בצריכה האנרגטית מתזונתם, ממצא העשוי להסביר את ממצאיה של Ley [15]. מחקרים מטאגנומים ע"י Qin וקבוצתו [16] (אשר בוצעו בסין) ו-Karlsson וקבוצתו [17] (אשר בוצעו באירופה) הראו הבדלים בחיידקי המעי בין אנשים בריאים לבין חולי סוכרת. באחרונים נמצאו יותר חיידקים מקבוצת ה-Clostridia אשר אינם מייצרים בוטיראט לעומת כאלה המייצרים אותו. Karlsson הבחין ביותר חיידקים מסוג Lactobacillus gasseriו-Streptococcus mutans בחולי סוכרת, ואילו Qin הבחין ביותר חיידקים מסוג Escherichia coli, המייצרים LPS, בחולים אלה. במחקר שהתבצע ע"י Turnbaugh וקבוצתו [18] נערכה השוואה של מיקרוביוטה בין זוגות תאומות מונוזיגוטיות ודיזיגוטיות ואימהותיהן. נמצא כי קיים "מיקרוביום ליבה", אשר משותף לכל הנחקרות, כאשר השונות במיקרוביוטה בין בנות משפחה קטנה יותר לעומת השונות באוכלוסיה כולה. על מנת לאבחן את הגורמים האחראיים להשמנה התמקדו בגנים שנמצאו שונים בין תאומות רזות לבין תאומות הסובלות מעודף משקל והשוו ביניהם. מהשוואה זו עלה כי 75% מהגנים המיוחסים להשמנה, מקורם היה בחיידקי ה-Actinobacteria ו-25% מהם בחיידקי ה-Firmicutes, מאידך 42% מהגנים המיוחסים להרזיה, מקורם היה בחיידקי ה-Bacteroidetes. תוצאות אלה עולות בקנה אחד עם מחקרה של Ley, אולם יש לציין כי במספר מחקרים מאוחרים יותר לא הצליחו לשחזר תוצאות דומות.

שינויים במיקרוביוטה והשפעתם על משקל המאכסן
לאור ההבנה, כי לחיידקי המעי תפקיד מכריע במטבוליזם ובהשפעה על משקלו של המאכסן, בוצעו מחקרים רבים שמטרתם היתה לבחון את השינויים המטבוליים המתחוללים באורגניזמים בתגובה לשינוי במיקרוביוטה שלהם ולהיפך. כך למשל נמצא, שבמסגרת תהליך ההשמנה חלים שינויים באוכלוסיית החיידקים במעי בקרב מכרסמים, ביניהם ירידה במספר ה-Bifidobacteria ו-Bacteroidetes [7]. בתהליך ההרזיה מתרחש התהליך ההפוך, כפי שניתן להסיק ממחקר המשך למחקרה של Ley, בו הודגם שלאחר ירידה במשקל בעקבות 52 שבועות של תזונה דלת שומן או דלת פחמימות היחס בין Firmicutes לעומת Bacteroidetes שאף לפרופיל שנצפה בנחקרים רזים [19]. יתר על כן, מחקרים אחרים גורסים, כי השינוי בחיידקי המעי מקדים את השינוי במשקל. ילדים רזים בני 7 הראו רמות גבוהות יותר של Bifidobacteria לעומת כאלה אשר פיתחו משקל עודף. רמות גבוהות יותר של החיידק Staphylococcus aureusהיווה גורם מנבא להתפתחות השמנה באותם ילדים מספר שנים מאוחר יותר [20]. Collado וקבוצתו בחנו את ההבדלים בהרכב המיקרוביוטה של המעי בנשים הרות ומצאו שנשים, אשר העלו משמעותית במשקלן במהלך ההריון התאפיינו ברמות גבוהות יותר של חיידקים מסוג Bacteroidetes ו- staphylococci [21]. שני מחקרים אלה מצביעים על כך שפרופיל המיקרוביוטה של המעי, ובפרט ריבוי Bifidobacteria ומיעוט Staphylococcus aureus, עשוי להגן על האדם מפני השמנה. עוד נמצא, כי לאחר ניתוח בריאטרי מסוג Roux-en-Y (RYGB) חל שינוי בהרכב המיקרוביוטה, המתבטא בעלייה ברמות ה-Bacteroidetes, כך שלמעשה הוא הופך לדומה יותר להרכב המיקרוביוטה באנשים רזים. שינוי זה יוחס בתחילה לירידה במשקל בעקבות הניתוח, ואולם הוכח כי הוא חל תוך ימים, עוד טרם השינוי במשקל. כתוצאה מכך עלתה ההשערה שמרכיב נכבד בהרזיה המיוחסת לניתוחים הבריאטריים נובע לא רק מהשינוי המכאני ברציפות מערכת העיכול, אלא גם מהשינוי המטבולי כתוצאה משינוי פלורת חיידקי המעי. הדבר נתמך גם מהתצפית לפיה מטופלים הסובלים ממחלת הסוכרת, אשר עברו ניתוח בריאטרי, נהנים מהיעלמות המחלה עוד בטרם חלה ירידה במשקלם, דבר המרמז על אפקט אנטי-סוכרתי, המתווך בין השאר גם ע"י חיידקי המעי [6]. על מנת לבחון השערה זו בוצע ניסוי במודל עכבר. כאשר השתילו את תוכן הצקום של עכברים שעברו ניתוח RYGB בעכברים נטולי חיידקים, באחרונים חלה ירידה משמעותית במסת הגוף והשומן בהשוואה לעכברים בהם הושתל תוכן צקום מעכברים שעברו ניתוח דמה [22]. מנגנון נוסף לירידה במשקל בעקבות ניתוחים בריאטריים נעוץ בהשערה, ששינוי המיקרוביוטה בעקבותיו מוביל לעלייה ברמת מלחי המרה בפלסמה. מלחי המרה משפעלים את הרצפטורים TGR5 ו- FXR, ובכך גורמים להפרשה של חלבונים שונים מתאי המעי, כגון GLP-1 ו-FGF19, המשפיעים על מטבוליזם הסוכר, השומנים והאנרגיה בגוף [23]. לממצאים אלה השלכות יישומיות המתבטאות בשימוש באנטיביוטיקה. בתעשיית המשק החי נהוג היה עוד משנות החמישים להוסיף אנטיביוטיקה למזון הבהמות על מנת לעודד את גדילתן, אך המנגנון הגורם לכך לא היה ברור עד תומו. תצפית זו קיבלה הסבר לאחרונה ממחקר שנערך בעכברים, בו הודגם שמתן של שני סוגי  אנטיביוטיקה (פניצילין וונקומיצין) במינונים תת-תרפויטיים מביא לשינויים טקסונומיים בפלורת המעי, ובמקביל לעלייה במסת השומן וברמות הורמונים הקשורים למטבוליזם של פחמימות, שומנים וכולסטרול [24]. בניסויים מאוחרים יותר התברר, שלא רק במשק החי, אלא גם בבני אדם אשר נוטלים אנטיביוטיקה חלים שינויים מרחיקי לכת בהרכב המיקרוביוטה, שעיקרם ירידה במגוון סוגי החיידקים, כך שקיימים זנים אשר אינם מתאוששים גם חודשים לאחר נטילת התכשיר. מספר מחקרים הוכיחו קשר בין שימוש באנטיביוטיקה לבין עלייה במשקל בקרב יילודים, ילדים ומבוגרים המצויים בתת-תזונה [25]. המנגנון המוצע הינו סלקטיביות לקבוצה מסוימת של חיידקים, כך למשל מתן של אבופרסין (גליקופפטיד בעל מבנה הדומה לונקומיצין) מחסל חיידקים גראם חיוביים ומותיר את החיידק Lactobacillus, הידוע כמעודד גדילה בחיות וכמצוי בריכוזים גבוהים בצואה של בני אדם בעלי משקל עודף. מחקר אחר הראה, כי אנשים המטופלים באנטיביוטיקה הציגו יכולת אנבולית גבוהה יותר ופחות מאוזנת לעומת אנשים שאינם מטופלים [26]. יש הגורסים, כי אחת הסיבות למגפת ההשמנה המתפשטת בעולם המערבי נעוצה בחשיפה כרונית לשיירי אנטיביוטיקה במוצרי המזון, המובילה לדיסביוזיס ולשינויים פיזיולוגיים ומטבוליים באוכלוסיה הניזונה מהם [27].

יש הגורסים, כי אחת הסיבות למגפת ההשמנה המתפשטת בעולם המערבי נעוצה בחשיפה כרונית לשיירי אנטיביוטיקה במוצרי המזון, המובילה לדיסביוזיס ולשינויים פיזיולוגיים ומטבוליים באוכלוסיה הניזונה מהם. בבני אדם אשר נוטלים אנטיביוטיקה חלים שינויים מרחיקי לכת בהרכב המיקרוביוטה, שעיקרם ירידה במגוון סוגי החיידקים, כך שקיימים זנים אשר אינם מתאוששים גם חודשים לאחר נטילת התכשיר.

המיקרוביוטה כתרופה להשמנה
העדויות המרובות על חשיבות תקינות המיקרוביוטה לבריאות בני האדם ולהגנה מפני מחלות, גררו התעניינות באפקטים התרפויטים של חיידקי המעי, וביניהם עלתה ההשערה, כי באמצעות שינוי הרכב המיקרוביוטה של האדם ניתן להביא לשינוי במשקלו. הדבר נתמך בסדרת מחקרים מרתקים בחיות, אשר הראתה כי הנטייה להשמנה ניתנת להעברה באמצעות המיקרוביוטה. השתלת חיידקי מעי מעכברים רזים לעכברים שמנים מסוג ob/ob הובילה לירידה במשקל אצל העכברים השמנים, ולחילופין השתלת חיידקי מעי מעכברים שמנים מסוג ob/ob לעכברים רזים גרמה לאחרונים לעלייה במשקלם [28]. היכולת להעביר את הנטייה להשמנה מאורגניזם לאורגניזם הוכחה במחקר, בו נלקחו דגימות צואה מזוגות תאומות אנושיות, בהן אחת התאומות רזה והשניה בעלת עודף משקל. עכברים בהם הושתלה צואה מתאומה בעלת עודף משקל העלו 20% במסת השומן לעומת עכברים בהם הושתלה צואה מתאומה רזה. תגלית מרתקת התקבלה במחקר המשך, בו עכברים בהם הושתלה צואה מעורבת משתי תאומות לא הראו עלייה במסת השומן של גופם, והמיקרוביוטה שלהם הפכה לתואמת את הפרופיל המטבולי הרזה ע"י חדירתם של Bacteroidetes למיקרוביוטה בעלת הפרופיל המטבולי השמן. תופעה זו שכונתה "הצלה פנוטיפית" (phenotypic rescue) התרחשה בעכברים אשר ניזונו מתזונה דלת שומן ועתירת פירות וירקות, אך לא בעכברים אשר ניזונו מתזונה עתירת שומן ודלה בפירות ובירקות [29]. ממצאים אלה יכולים להדגיש את מקומה של תזונה נכונה בהשפעה על המטבוליזם בנוסף על חשיבתה של המיקרוביוטה. השימוש בהשתלת צואה בקרב בני אדם מבוצע נכון להיום בעיקר לצורך טיפול בדלקת מעי חוזרת ועיקשת מחיידק קלוסטרידיום דיפיצילה. הצלחת טיפול זה ויכולתה של המיקרוביוטה להעביר פנוטיפים מטבוליים בין עכברים ובין בני אדם לעכברים, כפי שתואר לעיל, העלתה את הרעיון לבצע השתלת צואה מאנשים רזים לשמנים לצורך טיפול במחלות מטבוליות, ואכן מחקר בתשעה בני אדם בראשותה של Vrieze הראה שהשתלת צואה מאנשים רזים לאנשים שמנים העלה את כמות החיידקים המייצרים חומצות שומן קצרות-שרשרת ושיפרה את הרגישות לאינסולין באופן זמני בקרב המושתלים [30]. מחקר אחר הראה, שהזנה של אנשים בחיידק Akkermansia muciniphila, המייצר בוטיראט וידוע כמסייע לירידה במשקל ומשפר את הפרופיל המטבולי, אכן הובילה לירידה במשקל, באנדוטוקסמיה המטבולית ובדלקת ברקמות השומן וכן הפחיתה את התנגודת לאינסולין. השפעות אלה לא נראו לאחר הזנה בחיידק מומת [31]. לאור כל האמור לעיל, יתכן מאוד שלא ירחק היום בו פריצת הדרך בטיפול בתופעת ההשמנה תתגלם במניפולציה על חיידקי המעי – באמצעות פתרון פשוט, אך מעורר פלצות, של השתלת מיקרוביוטה מפרט רזה לכזה הסובל מעודף משקל, באמצעות פתרון אלגנטי יותר של מתן פרוביוטיקה או פרה-ביוטיקה המעודדות הרזיה, או שמא ימצא רעיון אחר בתחום השוקק והמתפתח של חקר המיקרוביום האנושי?