במשך העשורים האחרונים חלה עליה בשכיחות מחלות אוטואימוניות במדינות מפותחות (1,2). היארעות מחלות אלה תלויה באינטראקציה בין נטייה גנטית לבין גורמים סביבתיים רבים (3-8). מכיוון, שהנטייה הגנטית נשארת קבועה עם הזמן, הסיבה העיקרית לעלייה זו בשכיחות היא השינויים בגורמים הסביבתיים, ובמיוחד אורח החיים המערבי (9). אורח חיים זה בא לידי ביטוי גם בשינויים בהרגלי התזונה, כלומר מאכלים עם יותר שומן, סוכר ומלח ועתירי אנרגיה, הגורמים להשמנת יתר בעשרים השנים האחרונות (11,12). כתוצאה מכך התעוררה השאלה מה הקשר בין השמנת יתר לבין מחלות אוטואימוניות. מה שהגביר החשד לגבי הקשר היה הגילוי של מאפייני רקמת השומן. אכן, רקמת השומן הלבן White adipose tissue WAT) ), שזמן רב נחשבה לרקמה לא פעילה המשמשת לאחסון אנרגיה בלבד, התגלתה כאיבר חיוני, המפריש מגוון רחב של ציטוקינים, הנקראים אדיפוקינים "Adipokines" (13). אדיפוקינים ידועים במעורבותם בתהליכים שונים, כולל חיסוניות ודלקת (14). על ידי פעילות משרה דלקת (pro-inflammatory), מולקולות אלה תורמות ל"דלקת ברמה נמוכה" באנשים עם משקל יתר, הגורמת למגוון של מחלות, כגון תסמונת מטבולית, סוכרת ומחלות קרדיווסקולריות (13).
השמנת יתר מתבטאת בהצטברות לא תקינה של רקמת שומן בגוף. לפי ארגון הבריאות העולמי (WHO) 35% מהאנשים בעולם לוקים בהשמנת יתר (12). אנשים שמנים סובלים ממצב דלקתי כרוני אי תסמיני , הגורם להפרעות מטבולית שונות (13).
מחקרים רבים מצאו קשר משמעותי בין השמנת יתר לבין השכיחות למחלות אוטואימוניות (Immune mediated conditions). לכן הבנת מנגנון ההפרעה האוטואימונית בהשמנת יתר, המקדמת למחלות אוטואימוניות הוא נושא למחקר ענף. מחקרים רבים תיעדו את מאפייני רקמת השומן הלבן, כולל הפרשת ציטוקינים קלאסיים, כגון: Interleukin, TNF-ɑ ומולקולות ספציפיות כמו לפטין (Leptin) ואדיפונקטין (Adiponectin) (13).
שדה מעניין נוסף של חקירה הוא המעורבות של רכיבי המזון, בעיקר השפעת דיאטה עתירת מלח ושומן על מחלות אוטואימוניות (10,15). מחקרים חדשים הניחו שהדיאטה המערבית גורמת כנראה ל- dysbiosis (פגיעה בפלורה החיידקית של המעיים). שינוי זה קשור בתגובות חיסוניות נוספות במעי, בנוסף לחוסר איזון של Th17/Treg (16). עם זאת, עדיין לא ברור אם תהליך זה הוא גורם, או שהוא תוצאה ממחלה אוטואימונית. באותו נושא השערה נוספת למנגנון קשורה בשכיחות הגבוהה של חוסר ויטמין D אצל אנשים בעלי עודף משקל (17).
השמנה ודלקת מפרקים שגרונית (Rheumatoid arthritis – RA)
דלקת מפרקים שגרונית היא מחלה אוטואימונית, המאופיינת על ידי דלקת כרונית סינוביאלית (Chronic synovial inflammation), שבמצב אי טיפול או טיפול חלקי עלולה לגרום לשחיקה בלתי הפיכה ולהרס של המפרקים המעורבים, ועלולה לגרום לירידה משמעותית באיכות החיים (19). יתר על כך, שכיחותה מגיעה לכמעט 1% מהאוכלוסייה הכללית, ושיעורה הולך וגדל בעשור האחרון. RA נפוצה יותר בקרב נשים (18,20).
עד עכשיו לא ברור בדיוק הקשר בין RA לבין השמנת יתר, אם כי לשתי המחלות יש כמה תכונות משותפות, כמו הגברת הסיכון ללקות במחלות קרדיווסקולריות (21,22).
מספר מחקרים הראו שלאנשים עם עודף משקל יש סיכוי יותר גבוה ללקות ב-RA. מספר עבודות הראו קשרים בין השמנת יתר להחמרת המחלה. בשנת 2013 Ajeganovic וחבריו (23) עקבו אחרי קבוצה של 1,596 חולים עם תחילת דלקת מפרקים שגרונית לזמן ממוצע של 9.5 שנים, ומצאו שערך BMI ≥30 kg/m2 קשור באופן ישיר עם פעילות מחלה גבוהה יותר, על פי תוצאות שאלון הערכת בריאות, אומדני כאב ומדדי דלקת. בנוסף ערך BMI מוגבר היה קשור לשיעור הפוגה נמוך יותר של המחלה.
השמנה וזאבת (SLE)
SLE היא מחלה אוטואימונית כרונית, המתאפיינת במעורבות רב מערכתית, החל מביטויים מתונים יחסית (תפרחת בעור או דלקת מפרקים שאינם מכרסמים) ועד לסיבוכים חמורים ומסכני חיים, כגון: מעורבות כלייתית, הפרעות נוירו-פסיכיאטריות, מעורבות לבבית, ופרופיל רחב של נוגדנים עצמיים (24). SLE יכולה לפגוע באנשים בכל רחבי העולם, ו- 80-90% מהחולים הן נשים צעירות (25). למרות שהפתוגנזה של SLE עדיין לא מובנת היטב, גורמים גנטיים וסביבתיים שונים באים לידי ביטוי בתחילת המחלה.
עד כה, אף מחקר לא הוכיח קשר אפידמיולוגי בין השמנת יתר לבין הסיכון לפתח זאבת, עם זאת, גורמים סביבתיים כמו הורמונים או חשיפה לחומרים נחקרו באופן נרחב (26). מעט מאד עבודות חקרו את התפקיד של השמנת יתר כגורם לזאבת. לאחרונה עבודה פרוספקטיבית גדולה חקרה את הקשר בין מדד מסת גוף (BMI) לסיכון של 43 מחלות אוטואימוניות (27). בעבודה זו עקבו אחר 75,008 נשים מדנמרק לזמן ממוצע של 11 שנים. לא נמצא קשר בין השמנת יתר לבין סיכון לפתחSLE . עם זאת, למרות כוחו של המחקר, לא היתה מסקנה ברורה מהנתונים בשל מספר מגבלות מתודולוגיות שעשויות להטעות את התוצאות. יתר על כן, מספר עבודות שבוצעו לאחרונה (28-31) הראו כי לפטין–Leptin (הגבוה בדרך כלל באנשים עם משקל יתר), יכול לקדם את הישרדותם ושגשוגם של לימפוציטים אוטוריאקטיביים T (Autoreactive T lymphocytes) וגם שגשוג של תאי TH17, תוך עיכוב תאי Treg במודל עכברים עם נטייה לפתח זאבת – Lupus-prone mice.
מספר עבודות בחנו את ההשפעה של השמנת יתר על שנוי פרמטרים ב-SLE, מה שבעל משמעות יתרה, אם ניקח בחשבון שהשכיחות של השמנת יתר אצל חולי SLE גבוהה מאוד, ונעה בין 28% ל- 50% (32,33). לא נמצא קשר בין BMI גבוה לבין פעילות המחלה, שהוגדרה על ידי SLEDAI (Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index) (34-36).
השמנה ומחלות מעי דלקתיות (Inflammatory bowel disease – IBD)
מחלת קרוהן (CD) וקוליטיס כיבית (UC) הן הצורות העיקריות של קבוצת מחלות הנקראות מחלות מעי דלקתיות (IBD), שיכולות לערב הן מערכת העיכול והן איברים אחרים כגון מפרקים, עור, עיניים ואחרים. למרות כמה מאפיינים משותפים בין שתי המחלות, ישנם מספר הבדלים כגון נטייה גנטית, גורמי סיכון ותכונות קלינית, ממצאים אנדוסקופיים והיסטולוגיים. הגורם המדויק של מחלת מעי דלקתית אינו ידוע (37-40).
השכיחות של מחלת מעי דלקתית גדלה בעיקר במדינות המערב ב-50 שנים האחרונות עד 120-200 / 100,000 ו- 50-200 / 100,000 ל-UC ו –CD בהתאם (41). הסיבות לעלייה זו אינן ידועות, אך לגורמים סביבתיים עשוי להיות תפקיד מכריע. להשמנת יתר אותה עקומה של עליה בשכיחות, ולכן מספר עבודות דווחו על הקשר IBD והשמנת יתר.
עבודה בינלאומית מרשימה בגודלה, שכללה 300,724 משתתפים, חקרה את הקשר בין BMI לבין הסיכון ללקות ב-IBD (42), והראתה שאין קשר בין השמנת יתר להשראה של UC או CD. למרות זאת, עבודה רטרוספקטיבית אחרת דווחה על קשר בין BMI ו-CD בגילאי 50-70 שנים (43).
הקשר בין השמנת יתר והסיכון ללקות ב-CD נמצא במחקר גדול חדש (OR = 1.02–3.47) (27), יתר על כן, סקירת ספרות שיטתית חדשה של נתונים אפידמיולוגים מ-19 מחקרים שכללו 1,269 חולי CD ו- 1,340 חולי UC, הגיעה למסקנה כי צריכה תזונתית גבוהה של שומן מגבירה את הסיכון ללקות ב-IBD (44).
השמנה וטרשת נפוצה ( Multiple sclerosis MS)
MS היא המחלה הכרונית הנפוצה ביותר של מערכת העצבים המרכזית. היא מתאפיינת על ידי מיקום של דלקת או דמיאלינציה demyelination (פגיעה בחומר הלבן) במוח ובחוט השדרה, הבאה לידי ביטוי במגוון רחב של תסמינים נוירולוגיים. MS פוגעת בעיקר באנשים צעירים בגיל 20 עד 50, כשהגיל הממוצע הוא 30, למרות שהמחלה עלולה להתפתח גם בילדות ואחרי גיל 60 (45).
מספר האנשים בעולם החיים עם MS מוערך ב"כ- 2.3 מיליון בשנת 2013, עם עלייה בשכיחות בעשורים האחרונים. במדינות רבות מחלת MS היא הסיבה המובילה למוגבלות לא טראומטית אצל מבוגרים צעירים (46). הסיבה לטרשת נפוצה עדיין לא ידועה, עם זאת, גורמים גנטיים, סביבתיים וחיסוניים מעורבים באטיולוגיה של המחלה (47,48). ילדות וגיל ההתבגרות נחשבות לתקופות קריטיות של רגישות לקידום גורמים אלו. לצד העלייה של MS יש עליה בשכיחות של ילדים הסובלים מעודף משקל והשמנת יתר בעשורים האחרונים. ברחבי העולם, 170 מיליון ילדים (בני 18) סובלים מעודף משקל (49,50). מספר עבודות דווחו על רמות גבוהות של Leptin, Resistin בחולים עם טרשת נפוצה, דבר שיכול לתמוך בקשר בין השמנת יתר ומחלה זו (50).
בשנת 2013 Ajeganovic וחבריו עקבו אחרי קבוצה של 1,596 חולים עם תחילת דלקת מפרקים שגרונית לזמן ממוצע של 9.5 שנים, ומצאו שערך BMI ≥30 kg/m2 קשור באופן ישיר עם פעילות מחלה גבוהה יותר, על פי תוצאות שאלון הערכת בריאות, אומדני כאב ומדדי דלקת
השמנה וסוכרת מסוג 1 (T1D)
סוכרת שייכת לקבוצה של מחלות המאופיינות על ידי חוסר ויסות של חילוף חומרים של הגלוקוז, כתוצאה מפגמים בהפרשת אינסולין, ירידה ברגישות לאינסולין, או שילוב של שניהם, דבר שמוביל להיפרגליקמיה כרונית, ולאחר מכן לסיבוכים אקוטיים וכרוניים. סוכרת מסוג 2 מתפתחת לאט, בעיקר עקב עמידות לאינסולין ותכונות של תסמונת מטבולית כולל עודף משקל, והיא איננה מחלה אוטואימונית (51,52).
בשנים האחרונות חלה עלייה בשכיחות T1DוT2D- באופן משמעותי בכל העולם. לפיכך, מספר האנשים עם סוכרת עלה מ-153 מיליון בשנת 1980 ל-347 מיליון בשנת 2008 (53).
T1Dהוא הסוג הנפוץ ביותר של סוכרת אצל ילדים ומתבגרים (90%), שכיחותו עולה ב-4% לשנה (2).
שינויים גנטיים לא יכולים לגרום לעלייה כה מהירה, ולכן גורמים סביבתיים חשודים בהתפרצות זו. בנוסף לסוכרת מסוג 1 ו- 2 הקלאסיים מתוארים סוגים אחרים כגון: T1D אצל מבוגרים, סוכרת אוטואימונית סמויה אצל מבוגרים- Latent autoimmune diabetes in adults (LADA), המצרף קבוצה של חולים מעל גיל 35 שנים עם תכונות שלT2D , אבל עם תסמיניT1D – אוטואימוניות, ולהפך "דו-סוכרת" או "1.5 סוכרת" מאופיינים על ידי הנוכחות של סימפטומים חופפים T1D ו- T2Dאצל ילדים או בני נוער (52). עבודות שונות הדגימו את הקשר בין נשים בהריון עם השמנת יתר או העלייה במשקל במהלך ההריון והסיכון של התינוק ללקות בסוכרת מסוג 1. בנוסף הודגם כי לתינוקות עם משקל לידה מעל 4 ק"ג יש יותר סיכון ללקות בסוכרת מסוג 1 (52).
השמנה, פסוריאזיס ודלקת מפרקים פסוריאטית (PsA)
פסוריאזיס היא מחלת עור דלקתית כרונית נפוצה, שכיחותה נעה בין 1-8.5% לפי האוכלוסיות השונות (54). המחלה מאופיינת במספר רחב של השלכות נלוות כגון ירידה משמעותית של איכות החיים (55). גרסתה הנפוצה, המכונה פסוריאזיס וולגאריס, מהווה 90% מכל החולים, ומתאפיינת בתפרחת עורית Papulo-squamous well-delineated (56). עם זאת, המחלה אינה מוגבלת בהכרח לעור ולציפורניים בעיקר, כ -30% מהחולים עלולים לפתח דלקת מפרקים כרונית, שנכללת בקבוצה שלSpondylarthritis , המכונה דלקת מפרקים פסוריאטית (PsA) (57). פתוגנזה של פסוריאזיס ו PSA-היא תוצאה של שילוב בין נטייה גנטית לגורמים סביבתיים וחוסר תפקוד חיסוני (58). מספר עבודות דווחו על הקשר בין השמנת יתר לבין פסוריאזיס ו- PsA(59-60). אכן, במטה-אנליזה של 16 מחקרים תצפיתיים עם סך של 2.1 מיליון משתתפים (כולל 201,831 חולי פסוריאזיס) נמצא, שבהשוואה לאוכלוסייה הכללית, לחולי פסוריאזיס יש סיכויים גבוהים יותר באופן משמעותי להשמנת יתר, עם יחס צולב של 1.46 לאנשים עם מחלה עורית קלה עד בינונית, ושל 2.23 לאנשים עם מחלה עורית קשה. עם זאת, הקשר הזה הוא נתון לוויכוח, כשכמה חוקרים מציעים כי השמנת יתר יכולה להיות גורם סיכון ללקות במחלת הפסוריאזיס (61-63) ו-PsA (64-66), בעוד שאחרים טוענים כי העודף במשקל הוא תוצאה של תנאים אלה ולא גורם (predisposing factor) (67,68). נכון להיום, הנתונים הזמינים מראים, כי שתי התופעות מסובכות במערכת יחסים דו-כיוונית (69). מספר עבודות חזקות מראות שהשמנת יתר, דרך פעולתה הפרו-דלקתית, עלולה לפתח פסוריאזיס ו-PsA. כמו כן דווח שמשקל יתר משפיע על חילוף חומרים, ומפחית את היעילות לטיפול הביולוגי. זה אומר שהתזונה ואורח חיים מהווים חלק מרכזי וחשוב בטיפול אצל חולי פסוריאזיס ו-PsA, וירידה במשקל כבר הוכיחה את השפעתה החיובית על תהליך המחלה.
עבודה בינלאומית מרשימה בגודלה, שכללה 300,724 משתתפים, חקרה את הקשר בין BMI לבין הסיכון ללקות ב-IBD, והראתה שאין קשר בין השמנת יתר להשראה של UC או CD. למרות זאת, עבודה רטרוספקטיבית אחרת דווחה על קשר בין BMI ו-CD בגילאי 50-70 שנים
השמנה ומחלות אוטואימוניות של בלוטת התריס (TAI)
מחלת TAI מתאפיינת בפגיעה אוטואימונית בבלוטת התריס, כולל דלקת השימוטו של בלוטת התריס (HT). אנו נתמקד ב- HT, מאז שאין מספיק נתונים על הקשר בין השמנת יתר ומחלות אוטואימוניות אחרות של בלוטת התריס. מחלת השימוטו היא המחלה האוטואימונית הנפוצה ביותר (70), ההפרעה האנדוקרינית השכיחה ביותר (71), והגורם השכיח ביותר לפגיעה בבלוטת התריס (72). שכיחותה כ- 27-448 / 100,000 לשנה על פי המחקרים והאזורים הגיאוגרפיים, ושכיחותה בקרב נשים גבוהה לפחות פי 8 מאשר בגברים (70). מדובר במחלה אוטואימונית של איבר ספציפי, המאופיינת על ידי הנוכחות של זפק (Goiter) עם חדירה של לימפוציטים לרקמה של הבלוטה (Lymphocytic infiltration). בנוסף נוצרים נוגדנים עצמיים כלפי בלוטת התריס – כולל אנטי-Thyroperoxydase (אנטי-TPO) ואנטי-Thyroglobulin נוגדנים (אנטי-TG) (73).
הסיבה והגורם למחלת השימוטו לא הובהרו במלואם, עם זאת, ברור שזו מחלה מולטי-פקטוריאלית המשלבת אינטראקציה מורכבת בין גורמים גנטיים וסביבתיים, כגון: עודף של יוד, כימיקלים סינטטיים (Synthetic chemicals) או זיהומים (Infections) (74-75).
תפקוד בלוטת התריס נחקר בהרחבה בהקשר להשמנת יתר. קשר בין השמנת יתר לבלוטת התריס הוא מורכב (76), מצד אחד, ריכוז גבוה של הורמון Thyroid-Stimulating Hormone (Thyrothropin, TSH) לעתים נמצא אצל אנשים סובלים מהשמנת יתר, ובקורלציה חיובית עם BMI (77,78). עם זאת, רמה מוגברת זו, לא תמיד מעידה על תת-פעילות של בלוטת התריס (Hypothyroidism) (79-81).
יתר על כן, במרביתה המחקרים, שינויים הורמונליים אלה לא קשורים לתהליך אוטואימוני בבלוטת התריס. מספר עבודות ראשוניות הניחו שהפרעה בתפקוד בלוטת התריס (Thyroid dysfunction) אחראית על השמנת יתר (82), עם זאת, זה נראה לא סביר, כי טיפול בתת פעילות חמורה של בלוטת התריס הראתה שיפור מינימאלי במשקל (83).
בזמן זה ידוע ששינויים בהורמוני בלוטת התריס (variations in thyroid hormones) בקרב אנשים עם השמנת יתר קשורים בעיקר להפרעה בתפקוד של ציר ההיפותלמוס, ללא תהליך אוטואימוני בסיסי. זה לא שולל שעודף משקל עשוי גם להוביל לסיכון מוגבר של פגיעה אוטואימוניות של בלוטת התריס.
מספר עבודות חזקות מראות שהשמנת יתר, דרך פעולתה הפרו-דלקתית, עלולה לפתח פסוריאזיס ו-PsA. עם זאת, הקשר נתון לוויכוח, כשכמה חוקרים מציעים כי השמנת יתר יכולה להיות גורם סיכון ללקות במחלת הפסוריאזיס, בעוד שאחרים טוענים כי העודף במשקל הוא תוצאה של תנאים אלה ולא גורם
לסיכום
מאמצים רבים מתקיימים כדי לנסות להסביר את ההתפרצות האחרונה של מחלות אוטואימוניות, וזה נושא מרתק ומעניין. השילוב של מגוון רחב של גורמים סביבתיים חשוד בקידום תופעה זאת.
עבודות שונות הראו את השפעתה השלילית של השמנת יתר על כמה מנגנונים במערכת החיסון, העלולים לגרום או להשרות מחלות אוטואימוניות (several immune-mediated conditions). לפיכך, השמנת יתר מגבירה את הסיכון לפתח דלקת מפרקים שגרונית RA, טרשת נפוצה MS , פסוריאזיס ו-PsA, וגם יכולה לקדם את ההופעה של IBD, T1D ו- TAI. יתר על כן, חולים עם משקל יתר נוטים לחוות מהלך יותר חמור של דלקת מפרקים שגרונית RA, זאבת SLE, IBD, פסוריאזיס ו-PSA, והפחתה בתגובה הטיפולית בדלקת מפרקים שגרונית, מחלת מעי דלקתית IBD, פסוריאזיס ו-PSA.
בסקירה זו, הודגם התפקיד המרכזי של אדיפוקינים והשפעתם על מערכת החיסון. מספר עבודות קליניות הוכיחו את פעולתם הפתוגנית במחלות שונות, בעיקר באמצעות התכונות הפרו-דלקתית שלהם. מנגנונים אלה עלולים להוביל להתמוטטות של סובלנות עצמית, ולקדם התפתחות של אוטואימוניות ושל מחלות אוטואימוניות הבאות בעקבות זאת. מנגד, השמנת יתר מוכרת כגורם לסביבה פרו-דלקתית חזקה. לכן, אם מחלה אוטואימונית התרחשה, השמנה עלולה להחמיר את התקדמותה ולהקשות על הטיפול בה.
למרות שפע הספרות, סקירה זו גם מדגישה כמה מגבלות ופערים בנושא זה. כך, מחקרים לעתים קרובות בעלי תוצאות הטרוגניות, והפרשנות שלהם עשויה להיות מוגבלת על ידי הטיות רבות, הקשורות למספר לא מספיק של חולים, מתודולוגיה רטרוספקטיבית (Retrospective methodology) וגורמים אחרים.
לסיכום לאור ההתפתחויות האחרונות, כנראה השמנת יתר היא המרכיב החדש של הפסיפס המורכב של אוטואימוניות. יש צורך במחקרים נוספים כדי לאשר תצפיות אלה, ולציין את האפקטים והמנגנונים הפתוגניים המעורבים. יתר על כן, צריך לחקור ההשפעה של השמנת יתר במגוון רחב של מחלות אוטואימוניות אחרות (84-87).
ביבליוגרפיה
1. Pedersen JK, Svendsen AJ, Hørslev-Petersen K. Incidence of rheumatoid arthritis in the southern part of Denmark from 1995 to 2001. Open Rheumatol J Jan 2007;1: 18–23.
2. Patterson CC, Dahlquist GG, Gyürüs E, Green A, Soltész G. Incidence trends for childhood type 1 diabetes in Europe during 1989–2003 and predicted new cases 2005–20: a multicentre prospective registration study. Lancet Jul 13 2009; 373(9680):2027–33.
3. Zandman-Goddard G, Shoenfeld Y. Parasitic infection and autoimmunity. Lupus Nov 2009;18(13):1144–8.
4. De Carvalho JF, Pereira RMR, Shoenfeld Y. The mosaic of autoimmunity: the role of environmental factors. Front Biosci (Elite Ed) Jan 2009;1:501–9.
5. Bogdanos DP, Smyk DS, Invernizzi P, Rigopoulou EI, Blank M, Pouria S, et al. Infectome: a platform to trace infectious triggers of autoimmunity. Autoimmun Rev May 2013;12(7):726–40.
6. Agmon-Levin N, Theodor E, Segal RM, Shoenfeld Y. Vitamin D in systemic and organ-specific autoimmune diseases. Clin Rev Allergy Immunol Oct 2013;45(2): 256–66.
7. Doria A, Sarzi-Puttini P, Shoenfeld Y. Infections, rheumatism and autoimmunity: the conflicting relationship between humans and their environment. Autoimmun Rev Oct 2008;8(1):1–4.
8. Kivity S, Agmon-Levin N, Blank M, Shoenfeld Y. Infections and autoimmunity— friends or foes? Trends Immunol Aug 2009;30(8):409–14.
9. Moroni L, Bianchi I, Lleo A. Geoepidemiology, gender and autoimmune disease. Autoimmun Rev May 2012;11(6–7):A386–92.
10. Van der Meer JW, Netea MG. A salty taste to autoimmunity. N Engl J Med Jun 27 2013;368(26):2520–1.
11. Flegal KM, Carroll MD, Ogden CL, Curtin LR. Prevalence and trends in obesity among US adults, 1999–2008. JAMA Jan 20 2010;303(3):235–41.
12. World Health Organization. Overweight/obesity: overweight by country. Global Health Observatory Data Repository 2008 2013; 2013.
13. Cao H. Adipocytokines in obesity and metabolic disease. J Endocrinol 2014;220(2): T47–59.
14. Gómez R, Conde J, Scotece M, Gómez-Reino JJ, Lago F, Gualillo O. What's new in our understanding of the role of adipokines in rheumatic diseases? Nat Rev Rheumatol., 7(9). Nature Publishing Group; Sep 2011. p. 528–36.
15. Manzel A, Muller DN, Hafler DA, Kleinewietfeld M. Role of “western diet” in inflammatory autoimmune diseases. Curr Allergy Asthma Rep 2014;14(1):404.
16. Brown K, DeCoffe D, Molcan E, Gibson DL. Diet-induced dysbiosis of the intestinal microbiota and the effects on immunity and disease. Nutrients Aug 2012;4(11): 1552–3.
17. Soskić S, Stokić E, Isenović ER. The relationship between vitamin D and obesity. Curr Med Res Opin Jul 2014;30(6):1197–9.
18. Stofkova A. Leptin and adiponectin: from energy and metabolic dysbalance to inflammation and autoimmunity. Endocr Regul 2009;43(4):157–68.
19. Kourilovitch M, Galarza-Maldonado C, Ortiz-Prado E. Diagnosis and classification of rheumatoid arthritis. J Autoimmun 2014;48–49:26–30.
20. Neovius M, Simard JF, Askling J. Nationwide prevalence of rheumatoid arthritis and penetration of disease-modifying drugs in Sweden. Ann Rheum Dis May 2011; 70(4):624–9.
21. Landsberg L, Aronne LJ, Beilin LJ, Burke V, Igel LI, Lloyd-Jones D, et al. Obesityrelated hypertension: pathogenesis, cardiovascular risk, and treatment—a position paper of the The Obesity Society and The American Society of Hypertension. Obesity (Silver Spring) Jan 2013;21(1):8–24.
22. Chen Y, Copeland WK, Vedanthan R, Grant E, Lee JE, Gu D, et al. Association between body mass index and cardiovascular disease mortality in east Asians and south Asians: pooled analysis of prospective data from the Asia Cohort Consortium. BMJ Jan 2013;347:f5446.
23. Ajeganova S, Andersson ML, Hafström I. Association of obesity with worse disease severity in rheumatoid arthritis as well as with comorbidities: a long-term followup from disease onset. Arthritis Care Res (Hoboken) Jan 2013;65(1):78–87.
24. Agmon-Levin N, Mosca M, Petri M, Shoenfeld Y. Systemic lupus erythematosus one disease or many? Autoimmun Rev Jun 2012;11(8):593–5.
25. Gatto M, Zen M, Ghirardello A, Bettio S, Bassi N, Iaccarino L, et al. Emerging and critical issues in the pathogenesis of lupus. Autoimmun Rev Feb 2013;12(4): 523–36.
26. Oliver JE, Silman AJ. What epidemiology has told us about risk factors and aetiopathogenesis in rheumatic diseases. Arthritis Res Ther Jan 2009;11(3):223.
27. Harpsøe MC, Basit S, Andersson M, Nielsen NM, Frisch M, Wohlfahrt J, et al. Body mass index and risk of autoimmune diseases: a study within the Danish National Birth Cohort. Int J Epidemiol 2014:1–13.
28. Amarilyo G, Iikuni N, Shi F, Liu A, Matarese G, La A. Leptin promotes lupus T-cell autoimmunity. Clin Immunol., 149(3). Elsevier Inc.; 2013. p. 530–3.
29. Fujita Y, Fujii T, Mimori T, Sato T, Nakamura T, Iwao H, et al. Deficient leptin signaling ameliorates systemic lupus erythematosus lesions in MRL/Mp- Fas lpr mice. J Immunol 2014;192(3):979–84.
30. Yu Y, Liu Y, Shi F-D, Zou H, Matarese G, La Cava A. Leptin-induced ROR-gamma-t expression in CD4+ T cells promotes Th17 responses in systemic lupus erythematosus. J Immunol 2014;190(7):3054–8.
31. Liu Y, Yu Y, Matarese G, La Cava A. Fasting-induced hypoletinemia expands functional regulatory T cells in systemic lupus erythematosus. J Immunol 2013; 188(5):2070–3.
32. Katz P, Gregorich S, Yazdany J, Trupin L, Julian L, Yelin E, et al. Obesity and its measurement in a community-based sample of women with systemic lupus erythematosus. Arthritis Care Res (Hoboken) Mar 2011;63(2):261–8.
33. Borges MC, dos Santos F de MM, Telles RW, Lanna CCD, Correia MITD. Nutritional status and food intake in patients with systemic lupus erythematosus. Nutrition 2012;28(11–12):1098–103.
34. Sinicato NA, Postal M, Peres FA, Peliçari KDO, Marini R, De Oliveira A, et al. Obesity and cytokines in childhood-onset systemic lupus erythematosus. J Immunol Res 2014.
35. Rizk A, Gheita TA, Nassef S, Abdallah A. The impact of obesity in systemic lupus erythematosus on disease parameters, quality of life, functional capacity and the risk of atherosclerosis. Int J Rheum Dis Jul 2012;15(3):261–7.
36. Chaiamnuay S, Bertoli AM, Fernández M, Apte M, Vilá LM, Reveille JD, et al. The impact of increased body mass index on systemic lupus erythematosus: data from LUMINA, a multiethnic cohort (LUMINA XLVI) [corrected]. J Clin Rheumatol Jul 2007;13(3):128–33.
37. Cassinotti A, Sarzi-Puttini P, Fichera M, Shoenfeld Y, de Franchis R, Ardizzone S. Immunity, autoimmunity and inflammatory bowel disease. Autoimmun Rev Jan 2014;13(1):1–2.
38. Baumgart DC, Sandborn WJ. Crohn's disease. Lancet Nov 3 2012;380(9853): 1590–605.
39. Ordás I, Eckmann L, Talamini M, Baumgart DC, Sandborn WJ. Ulcerative colitis. Lancet Nov 3 2012;380(9853):1606–19.
40. Abraham C, Cho JH. Inflammatory bowel disease. N Engl J Med Nov 19 2009; 361(21):2066–78.
41. Cosnes J, Gower-Rousseau C, Seksik P, Cortot A. Epidemiology and natural history of inflammatory bowel diseases. Gastroenterology May 2011;140(6):1785–94.
42. Chan SSM, Luben R, Olsen A, Tjonneland A, Kaaks R, Teucher B, et al. Body mass index and the risk for Crohn's disease and ulcerative colitis: data from a European Prospective Cohort Study (The IBD in EPIC study). Am J Gastroenterol Apr 2013;108(4):575–82.
43. Mendall MA, Gunasekera AV, John BJ, Kumar D. Is obesity a risk factor for Crohn's disease? Dig Dis Sci Mar 2011;56(3):837–44.
44. Hou JK, Abraham B, El-Serag H. Dietary intake and risk of developing inflammatory bowel disease: a systematic review of the literature. Am J Gastroenterol Apr 2011; 106(4):563–73.
45. Milo R, Miller A. Revised diagnostic criteria of multiple sclerosis. Autoimmun Rev 2014;13(4–5):518–24.
46. World Health Organization. Altas of Multiple Sclerosis; 2013.
47. Milo R, Kahana E. Multiple sclerosis: geoepidemiology, genetics and the environment. Autoimmun Rev Mar 2010;9(5):A387–94.
48. Sawcer S, Franklin RJM, Ban M. Multiple sclerosis genetics. Lancet Neurol July 2014; 13(7):700–9.
49. Lobstein T, Baur L, Uauy R. Obesity in children and young people: a crisis in public health. Obes Rev May 2004;5(Suppl. 1):4–104.
50. World Health Organization. Global strategy on diet. Physical activity and health: a framework to monitor and evaluate implementation; 2006 [Geneva].
51. Tuomi T, Santoro N, Caprio S, Cai M, Weng J, Groop L. The many faces of diabetes: a disease with increasing heterogeneity. Lancet Mar 22 2014;383(9922):1084–94.
52. Canivell S, Gomis R. Diagnosis and classification of autoimmune diabetes mellitus. Autoimmun Rev 2014;13(4–5):403–7.
53. Danaei G, Finucane MM, Lu Y, Singh GM, Cowan MJ, Paciorek CJ, et al. National, regional, and global trends in fasting plasma glucose and diabetes prevalence since 1980: systematic analysis of health examination surveys and epidemiological studies with 370 country-years and 2·7 million participants. Lancet Jul 2 2011; 378(9785):31–40.
54. Parisi R, Symmons DPM, Griffiths CEM, Ashcroft DM. Global epidemiology of psoriasis: a systematic review of incidence and prevalence. J Invest Dermatol Feb 2013;133(2):377–85.
55. Gelfand JM, Feldman SR, Stern RS, Thomas J, Rolstad T, Margolis DJ. Determinants of quality of life in patients with psoriasis: a study from the US population. J Am Acad Dermatol Nov 2004;51(5):704–8.
56. Nestle FO, Kaplan DH, Barker J. Psoriasis. N Engl J Med Jul 30 2009;361(5):496–509.
57. Raychaudhuri SK, Maverakis E, Raychaudhuri SP. Diagnosis and classification of psoriasis. Autoimmun Rev 2014;13(4–5):490–5.
58. Griffiths CEM, Barker JNWN. Pathogenesis and clinical features of psoriasis. Lancet Jul 21 2007;370(9583):263–71.
59. Armstrong AW, Harskamp CT, Armstrong EJ. The association between psoriasis and obesity: a systematic review and meta-analysis of observational studies. Nutr Diabetes Jan 2012;2:e54.
60. Russolillo A, Iervolino S, Peluso R, Lupoli R, Di Minno A, Pappone N, et al. Obesity and psoriatic arthritis: from pathogenesis to clinical outcome and management. Rheumatology (Oxford) Jan 2013;52(1):62–7.
61. Setty AR, Curhan G, Choi HK. Obesity, waist circumference, weight change, and the risk of psoriasis in women: Nurses’' Health Study II. Arch Intern Med 2007; 167(15):1670–5.
62. Naldi L, Chatenoud L, Linder D, Belloni Fortina A, Peserico A, Virgili AR, et al. Cigarette smoking, body mass index, and stressful life events as risk factors for psoriasis: results from an Italian case–control study. J Invest Dermatol Jul 2005; 125(1):61–7.
63. Kumar S, Han J, Li T, Qureshi AA. Obesity, waist circumference, weight change and the risk of psoriasis in US women. J Eur Acad Dermatol Venereol Oct 2013;27(10): 1293–8.
64. Love TJ, Zhu Y, Zhang Y, Wall-Burns L, Ogdie A, Gelfand JM, et al. Obesity and the risk of psoriatic arthritis: a population-based study. Ann Rheum Dis Aug 2012; 71(8):1273–7.
65. Li W, Han J, Qureshi AA. Obesity and risk of incident psoriatic arthritis in US women. Ann Rheum Dis Aug 2012;71(8):1267–72.
66. Soltani-Arabshahi R, Wong B, Feng B-J, Goldgar DE, Duffin KC, Krueger GG. Obesity in early adulthood as a risk factor for psoriatic arthritis. Arch Dermatol Jul 2010; 146(7):721–6.
67. Herron MD, Hinckley M, Hoffman MS, Papenfuss J, Hansen CB, Callis KP, et al. Impact of obesity and smoking on psoriasis presentation and management. Arch Dermatol Dec 2005;141(12):1527–34.
68. Kaye JA, Li L, Jick SS. Incidence of risk factors for myocardial infarction and other vascular diseases in patients with psoriasis. Br J Dermatol Sep 2008;159(4): 895–902.
69. Carrascosa JM, Rocamora V, Fernandez-Torres RM, Jimenez-Puya R, Moreno JC, Coll-Puigserver N, et al. Obesity and psoriasis: inflammatory nature of obesity, relationship between psoriasis and obesity, and therapeutic implications. Actas Dermosifiliogr 2014;105(1):31–44.
70. McLeod DSA, Cooper DS. The incidence and prevalence of thyroid autoimmunity. Endocrine Oct 2012;42(2):252–65.
71. Golden SH, Robinson KA, Saldanha I, Anton B, Ladenson PW. Clinical review: prevalence and incidence of endocrine and metabolic disorders in the United States: a comprehensive review. J Clin Endocrinol Metab Jul 2009;94(6):1853–78.
72. Vanderpump MPJ. The epidemiology of thyroid disease. Br Med Bull Jan 2011;99: 39–51.
73. Caturegli P, De Remigis A, Rose NR. Hashimoto thyroiditis: clinical and diagnostic criteria. Autoimmun Rev 2014;13(4–5):391–7.
74. Burek CL. Talor M V. Environmental triggers of autoimmune thyroiditis J Autoimmun 2009;33(3–4):183–9.
75. Cogni G, Chiovato L. An overview of the pathogenesis of thyroid autoimmunity. Hormones (Athens) 2013;12(1):19–29.
76. Rotondi M, Magri F, Chiovato L. Thyroid and obesity: not a one-way interaction. J Clin Endocrinol Metab Feb 2011;96(2):344–6.
77. Fox CS, Pencina MJ, D'Agostino RB, Murabito JM, Seely EW, Pearce EN, et al. Relations of thyroid function to body weight: cross-sectional and longitudinal observations in a community-based sample. Arch Intern Med Mar 24 2008;168(6):587–92.
78. Nyrnes A, Jorde R, Sundsfjord J. Serum TSH is positively associated with BMI. Int J Obes (Lond) Jan 2006;30(1):100–5.
79. Michalaki MA, Vagenakis AG, Leonardou AS, Argentou MN, Habeos IG, Makri MG, et al. Thyroid function in humans with morbid obesity. Thyroid Jan 2006;16(1):73–8.
80. Rotondi M, Leporati P, La Manna A, Pirali B, Mondello T, Fonte R, et al. Raised serum TSH levels in patients with morbid obesity: is it enough to diagnose subclinical hypothyroidism? Eur J Endocrinol Mar 2009;160(3):403–8.
81. Radetti G, Kleon W, Buzi F, Crivellaro C, Pappalardo L, Iorgi N. Thyroid function and structure are affected in childhood obesity. J Clin Endocrinol Metab 2014;93(12): 4749–54.
82. Knudsen N, Laurberg P, Rasmussen LB, Bülow I, Perrild H, Ovesen L, et al. Small differences in thyroid function may be important for body mass index and the occurrence of obesity in the population. J Clin Endocrinol Metab Jul 2005;90(7):4019–24.
83. Portmann L, Giusti V. Obesity and hypothyroidism: myth or reality? Rev Med Suisse Apr 4 2007;3(105):859–62.
84. Rodrigues CEM, Vendramini MB, Bueno C, Bonfá E, De Carvalho JF, Paulo-sp S, et al. Adipocytokines in primary antiphospholipid syndrome : potential markers of low-grade inflammation, insulin resistance and metabolic syndrome. Clin Exp Rheumatol 2012;30(6):871–8.
85. Gary T, Belaj K, Bruckenberger R, Hackl G, Hafner F, Froehlich H, et al. Primary antiphospholipid antibody syndrome — one further aspect of thrombophilia in overweight and obese patients with venous thromboembolism. Obesity 2013; 21(9):463–6.
86. Gheita T, El-Gazzar I, El Shazly R, El-Din A, Abdel-Rasheed E, Bassyouni R. Elevated serum resistin in juvenile idiopathic arthritis: relation to categories and disease activity. J Clin Immunol 2013;33(1):297–301.
87. Filkovà M, Senolt L, Vencovsky J. The role of resistin in inflammatory myopathies. Curr Rheumatol Rep 2013;15(6):336.
דברו איתנו 