דברו איתנו שכיחותן של מחלות רבות כגוןהשמנה, סוכרת, סינדרום מטבולי ומחלות מעי דלקתיות עלתה בעשורים האחרונים בקרב אוכלוסיית העולם המערבי1. תופעה זו הוסברה בעיקר עקב שינויים סביבתיים, אשר התרחשו במדינות המפותחות, וביניהם תזונה דלת סיבים ועתירת סוכרים, עלייה בזיהום אוויר, חשיפה לחיסונים ולאנטיביוטיקה, ירידה בצפיפות האוכלוסין וחשיפה מופחתת לזיהומים בילדות. בעוד ההשפעה של גורמים אלה ואחרים על מערכת החיסון של בני האנוש נבדקה לאורך השנים באינספור מחקרים, יתכן כי הגורם האמיתי אשר הושפע מן השינויים הללו הוזנח. לאחרונה, מחלחלת ההבנה כי אחד הגורמים המשמעותיים המשפיעים על מצבנו הבריאותי הינו החיידקים אשר נמצאים על פני גופנו ככלל והחיידקים והמיקרואורגניזמים אשר נמצאים בחלל המעי בפרט. בהקשר זה התפתחה תיאורית ה- 'Old Friends' אשר גורסת כי חיידקי המעי התפתחו עם בני המין האנושי לאורך האבולוציה במשך עשרות אלפי שנים, וכי להם תפקיד חשוב בשמירה על בריאות האדם, ואילו העלייה בשכיחות מחלות אוטואימוניות, אלרגיות ומחלות מעי דלקתיות קשורה באורח החיים המערבי והמתועש, הגורם לחשיפה מופחתת לחיידקים מן הסביבה ומבני אדם אחרים ולירידה במגוון ובשונות החיידקים במעי, ולאבדן חיידקים המיטיבים עם בריאותינו, בין היתר דרך פעילותם הרגולטורית על מערכת החיסון2. אכן, ממחקרים בעשור האחרון עולה, כי להרכב אוכלוסיית החיידקים במעי השפעה משמעותית על מצבי בריאות וחולי בבני האדם. קיימות עדויות כי שינויים באוכלוסיית החיידקים הנורמלית (dysbiosis) וירידה במגוון ובשונות (diversity) החיידקיים במעי קשורים במחלות רבות כגון מחלות מעי דלקתיות, השמנה, סוכרת ואתרוסקלרוזיס3, ואילו התערבויות אשר משיבות את הרכב החיידקים התקין (כגון השתלת צואה4), עשויות להביא לריפוי או להטבה ניכרת במצבים הללו.
טיפול במצבים כגון אתרוסקלרוזיס או השמנה על ידי מניפולציה של אוכלוסיית חיידקי המעי עלול להיראות כמדע בדיוני, אך כך נראו פני הדברים לגבי הטיפול בכיב פפטי עד לפני כ- 30 שנים.
הרכב ופעילות אוכלוסיות החיידקים באדם הבריא
החיידקים, ככל האורגניזמים על פני כדור הארץ, מחולקים לקבוצות טקסונומיות, על פי העץ הפילוגנטי. חיידקי המעי משתייכים לחמש מערכות (Phyla) מרכזיות: Firmicutes ו- Bacteroidetes אליהן שייכים מרבית חיידקי המעי, ואל ה- ,Actinobacteria Verrucomicrobia וה- Proteobaceria, כאשר אחוז החיידקים השייכים למערכת ה- Proteobaceria נמוך מאוד בבריאים ועולה בעיקר במצבי חולי5. ישנן קבוצות חיידקים, אשר הימצאותן קשורה בבריאות האדם, למשל Bacteroides, Bifidobacterium Clostridium clusters XIVa and IVa, Faecalibacterium, Lactobacillus. אחת המשוכות המקשות על אפיון אוכלוסיות החיידקים באדם הבריא קשורה בהשפעת אינספור גורמים כמו גנטיקה, צורת הלידה, אזור המגורים, הרכב הדיאטה ועוד רבים אחרים על הרכב אוכלוסיית חיידקי המעי. עם זאת נמצא, כי ניתן לסווג את המיקרוביוטה של כל אדם לאחת משלוש קטגוריות, המוגדרות על פי שכיחות גבוהה של אחד משלושה סוגי חיידקים (Prevotella, Bacteroides, Ruminococcus) בהשוואה לשניים האחרים. לכל אחת מן הקבוצות הללו, המכונות אנטרוטיפ (enterotype), הרכב חיידקים ופעילויות גנטיות ומטבוליות אופייניות6 והשיוך לקבוצות מושפע מאוד מהרכב המזון. אנטרוטיפ ה- Prevotellaנפוץ בבני אדם האוכלים תזונה עשירה בסיבים, וכך הוא נפוץ הרבה יותר בילדים בריאים מאפריקה הניזונים מתזונה עשירה בסיבים, בהשוואה לילדים מאיטליה הניזונים מתזונה מערבית7. לעומת זאת, אנטרוטיפ ה- Bacteroidesמאפיין אוכלוסיות בני אדם הצורכים חלבון ושומן מן החי8. כך הדיאטה שאנו צורכים יכולה להשפיע לאורך זמן על הרכב אוכלוסיות המעי שלנו ועל מצבנו הבריאותי, דרך מטבוליטים המיוצרים על ידי החיידקים כמו למשל, דרך חומצות שומן קצרות כגוןבוטיראט (butyrate), אשר מהווה את מקור המזון המרכזי של תאי האפיתל של המעי ומשפיעה לטובה גם על מערכת החיסון שלנו. ואכן, רבים מן החיידקים, הקשורים במצב בריאות תקין, מייצרים בוטיראט.
חיידקי המעי במצבי חולי
בעשור האחרון אופיין מגוון גדל והולך של מחלות, אשר נמצאו כקשורות בשינוי אוכלוסיית החיידקים הנורמלית במעי וביניהן – מחלות מעי דלקתיות, תסמונת המעי הרגיש, השמנה, סוכרת, אתרוסקלרוזיס, מחלות ראומטיות ואוטיזם. השינוי המרכזי המאפיין את מרבית מצבי החולי הללו הינו ירידה בשונות ובמגוון חיידקי המעי. יחד עם זאת, כל אחד ממצבי החולי הללו מאופיין גם בשינויים בהרכב ובתפקוד החיידקים, המוגדרים כיום באופן חלקי בלבד. האתגר המרכזי הינו לקבוע סיבתיות בין השינוי בהרכב אוכלוסיות חיידקי המעי לבין מחלה. מכיוון שבדרך כלל אנו פוגשים את החולים לאחר הופעת המחלה, כמעט בלתי אפשרי לדעת האם השינוי בהרכב החיידקים הינו מחולל המחלה או שהוא התוצאה שלה. בעניין זה חלה התקדמות משמעותית בעזרת מודלים של המחלות בחיות מעבדה, אשר הדגימו כי על ידי העברת מיקרוביוטה מחיה חולה לחיה בריאה ניתן להשרות מחלות שונות. בבני אדם, תקצוב ותכנון מחקרי עוקבה פרוספקטיביים גדולי מימדים העוקבים אחר המיקרוביוטה באוכלוסיות בריאות, טרם התפתחות המחלות, יסייעו לנו להבין האם השינוי במיקרוביוטה מתרחש טרם הופעת המחלה. במסגרת המגבלות הללו אנו יודעים, כי במחלות מעי דלקתיות ישנה ירידה באחוז החיידקים השייכים לקבוצות ה- Firmicutes וה- Bacteroidetes ואילו עליה באחוז החיידקים השייכים לקבוצת ה- Actinobacteria וה- Proteobacteria 9, 10, כאשר אחד החיידקים הנפוצים במחלת קרון הינו ה-Escherichia coli LF82. במקביל, במחלות מעי דלקתיות ישנה ירידה משמעותית בחיידק ה- Faecalibacterium prausnitzii אשר הינו יצרן חומצת שומן בוטיראט ונמצא כבעל תכונות נוגדות דלקת. מספר מחקרים רומזים על קשר בין שינוי פלורת המעי לסרטן המעי הגס. במודל חיה נמצא, כי שינויים תלויי דלקת בביטוי מקבץ גנים בחיידק ה- Escherichia coliעודדו התפתחות סרטן המעי11. בבני אדם, ישנן מספר עבודות אשר הדגימו קשר בין הרכב פלורת המעי להמצאות פוליפים טרום סרטניים (אדנומות) במעי הגס12, 13 וכבר כיום ישנם דיווחים על כך שפרופיל חיידקי המעי יעיל יותר מאשר בדיקת דם סמוי בצואה והערכת גורמי סיכון קליניים בזיהוי חולים עם פוליפים מתקדמים וסרטן המעי הגס14. אוכלוסיית חיידקי המעי של חולים הסובלים מהשמנה וסוכרת מועשרת בגנים לפירוק פחמימות ושומנים15. ישנן מספר סברות לגבי תפקיד החיידקים בפתוגנזה של השמנה וסוכרת, אם דרך ספיגת קלוריות מוגברת למשל, עקב השפעת החיידקים על הרכב חומצות המרה16, 17 וכך כאשר ישנם פחות חיידקים הגורמים לדה-קונגיוגציה של מלחי מרה, יותר שומנים יכולים להיספג. במקביל, עלייה בכמות החיידקים בעלי יכולת ייצור חומצות שומן קצרות (אצטואצטאט, פרופריונאט ובוטיראט) מסיבים שאינם נספגים במערכת העיכול העליונה, מגבירה את הספיגה הקלורית ומביאה לעליה במשקל. מאפיין נוסף של החולים הללו הינו רמות גבוהות של LPS בדם, המביאות לעלייה ברמת הדלקת הסיסטמית, וכך לתנגודת מוגברת לאינסולין18. אחוז החיידקים המונעים חדירות מוגברת של המעי, כגון יצרני בוטיראט (למשל חיידקה- Bifidobacteria) או חיידקים השומרים על רירית המעי (כגון – חיידקים מקבוצת ה-Akkermansia) נמצא מופחת בחולים הללו19. דוגמא מאלפת להשפעת חיידקי המעי על מצב הבריאות של האדם הינה, השפעת מבנה ותפקוד אוכלוסיית החיידקים על הסיכון ללקות במחלת לב איסכמית. מלבד הקשר בין המיקרוביוטה לגורמי סיכון קרדיו-וסקולרייים כגון השמנה וסוכרת, אשר תואר לעיל, מסתבר כי למיקרוביוטה גם השפעה ישירה על אתרוסקלרוזיס וכי יש הבדל בהרכב המיקרוביוטה במעי בין אנשים בריאים לאנשים הסובלים מאתרוסקלרוזיס20. ממצאים אלה נתמכו על ידי מחקרים אשר מצאו, כי חיידקי המעי מייצרים תרכובת אתרוגנית הנקראת trimethylamine-N-oxide במעי מכולין ומקרניתין (choline and carnitine)21-23.
בחולים הסובלים ממחלות מעי דלקתיות (IBD) נמצא, כי השתלת צואה הביאה לשיפור משמעותי באחוז גבוה מן החולים. עם זאת, במחלות הללו היה, בדרך כלל, צורך בהשתלות צואה חוזרות ונשנות כדי להגיע לאפקט תרפויטי.
השתלת צואה ובקטריותרפיה כטיפול במחלות
טיפול במצבים כגון אתרוסקלרוזיס או השמנה על ידי מניפולציה של אוכלוסיית חיידקי המעי עלול להיראות כמדע בדיוני, אך כך נראו פני הדברים לגבי הטיפול בכיב פפטי עד לפני כ- 30 שנים. כיום, יודע כמעט כל מטופל הסובל מכאב ברום הבטן לבקש בדיקת נשיפה לחיידק ההליקובקטר פילורי. חיידק זה השוכן בשלום, בדרך כלל, במערכת העיכול האנושית בכ- 30% מן האוכלוסייה המערבית, ויתכן שאף מועיל למאכסן, נמצא גם כאטיולוגיה המרכזית לכיב פפטי, וטיפול אנטיביוטי כנגדו, מביא במרבית המקרים להחלמה ממצב זה. דוגמא נוספת הינה זיהום על ידי חיידק הקלוסטרידיום דיפיצילה (Clostridium difficile). גם חיידק זה יכול לשכון עימנו בשלום במערכת העיכול, אך שינויים הקשורים במערכת החיסון של המאכסן ו/או חשיפה לאנטיביוטיקה עלולים לגרום להופעה של דלקת במעי, המתווכת על ידי רעלנים המופרשים מן החיידק. הגישה הטיפולית בזיהומים אלה כוללת טיפולים אנטיביוטיים המיועדים לחסל את החיידק, כגון מטרונידזול או ונקומיצין. עם זאת, עד 30% מהחולים הסובלים מזיהום בחיידק זה, יפתחו זיהומים חוזרים העמידים לטיפולים אנטיביוטיים, אשר עלולים להביא לאשפוזים ממושכים ואף למוות. הסברה, כי שיקום אוכלוסיית חיידקי המעי עשויה להביא לריפוי מן המחלה, הועלתה כבר לפני למעלה מ- 50 שנים ופורסמה על ידי אייסמן וחבריו24, אשר נטלו צואה מאדם בריא ובעזרת חוקן העבירו אותה למעיים של חולים בקלוסטרידיום. החולים הללו החלימו מן המחלה, אך הנושא נזנח כי באותה תקופה התגלה כי טיפולים אנטיביוטיים הראו יעילות גבוהה נגד הזיהום, וגם לא עוררו את הסלידה הטבעית המתלווה לעיסוק בצואה. בשנים האחרונות, עקב הופעה של זיהומים עמידים לאנטיביוטיקה על ידי חיידק הקלוסטרידיום25, נבדק שוב הקשר בין שינוי אוכלוסיית החיידקים במעי להופעת המחלה ולריפוייה. אכן נמצא כי בחולים אלה ישנה ירידה באחוז החיידקים השייכים לקבוצות ה- Firmicutes ול- Bacteroidetes, וכי בעזרת השתלת צואה (fecal microbial transplantation) מאדם בריא לאדם חולה הושגה יעילות בכ-90% מהמקרים בריפוי החולים מזיהום שהינו עמיד לטיפולים אנטיביוטיים חוזרים26-28. השתלת הצואה משקמת את פרופיל החיידקים בדומה לנורמה ובדומה לאוכלוסיות החיידקים של התורם29, 30. השימוש בתוכן ממערכת העיכול לצורך ריפוי מחלות אינו חדש, ווטרינרים משתמשים בשיטה זו במשך מאות שנים בפרות ובכבשים, הסובלות מתופעות שונות ובסוסים הסובלים משלשול4. בבני אדם יש תיעוד כי הרפואה הסינית השתמשה בצואה לצורך טיפול במחלות שונות של מערכת העיכול כבר לפני 1700 שנים31. כיום, בתהליך השתלת הצואה, נוטלים צואה מאדם בריא (תורם צואה – העובר בדיקות לשלילת זיהומים שונים ומחלות), מוהלים את הצואה במים ומסננים, כך שנותר נוזל צואה מהול המכיל את חיידקי הצואה מן התורם. נוזל זה מוזרק לחלל מערכת העיכול של המטופל החולה, בעת קולונוסקופיה למעי הגס או בעת גסטרוסקופיה (או על ידי החדרת זונדה) לתריסריון. חיידקי הצואה מן התורם משקמים את אוכלוסיית חיידקי המעי החולה ולמעשה תופסים את הנישה של חיידק הקלוסטרידיום, ומביאים לריפוי מן המחלה. הפרוצדורה הינה פשוטה, מהירה וברוב המכריע של המקרים אינה כרוכה בסיבוכים. הפרוצדורה אושרה לאחרונה על ידי ה- FDA בארצות הברית והן על ידי משרד הבריאות בישראל כטיפול בזיהום בקלוסטרידיום דיפיצלה בחולים אשר לא הגיבו לטיפול אנטיביוטי. עם זאת, הפרוצדורה אינה חלק מסל הבריאות. העלות המרכזית בהשתלת צואה כרוכה בביצוע בדיקות דם וצואה לסקירת התורמים הפוטנציאלים, כאשר קרוב ל- 90% מהם נפסלים לבסוף עקב הקריטריונים המחמירים32. האנדוסקופיה והקטטרים המשמשים להזלפת הצואה מהווים עלות משמעותית נוספת. יחד עם זאת, מלבד ההישג הברור של ריפוי המחלה, הטיפול ככל הנראה, חוסך למערכת הבריאות אלפי שקלים, הכרוכים באשפוזים ארוכים וטיפולים אנטיביוטיים יקרים. הטיפול בעזרת השתלת צואה נבדק כיום במסגרת מחקרים קליניים במגוון מחלות. למשל, בחולים הסובלים ממחלות מעי דלקתיות (IBD) נמצא, כי השתלת צואה הביאה לשיפור משמעותי באחוז גבוה מן החולים33. עם זאת, במחלות הללו היה, בדרך כלל, צורך בהשתלות צואה חוזרות ונשנות כדי להגיע לאפקט תרפויטי. בחולים הסובלים מתסמונת המעי הרגיש (IBS), נמצא כי השתלת צואה יכולה לשפר מצבים של עצירות34. ואילו בחולים סוכרתיים הסובלים מהשמנת יתר נמצא, כי השתלת צואה הביאה לשיפור ברגישות לאינסולין, קרוב לוודאי עקב האפקטים המטבוליים והאנטי דלקתיים המתווכים על ידי החיידקים אשר הועברו מן התורם הבריא. השתלת הצואה לוותה בשינוי הרכב אוכלוסיית החיידקים במעי המושתלים ובעלייה בכמות חומצת השומן הקצרה בוטיראט35.
בעתיד הלא רחוק אחד הכלים, אשר יסייעו לנו בהערכת הסיכון להתפתחות מחלות, יהיה פרופיל חיידקי המעי, ויתכן שבעזרת מניפולציות פשוטות יחסית כגון השתלת צואה, או בעזרת פרוביוטיקה ופרהביוטיקה, שיותאמו באופן אישי לאדם החולה, נוכל לטפל במחלות רבות ומגוונות.
העתיד כבר כאן
ברור, כי הטיפול בעזרת השתלת צואה, הינו רק שלב מעבר בטרם יתפתחו טיפולים מבוססי חיידקים ספציפיים. הקושי המרכזי בטיפולים הללו הינו בהיעדר טכנולוגיה לתרבת את מרבית חיידקי המעי. יחד עם זאת, כבר כיום ישנם דיווחים על התקדמות טכנולוגית בתחום, אשר תהפוך את הפרוצדורה של טיפול בעזרת חיידקים, או בקטריותרפיה, להרבה יותר קל וממוקד. כבר כיום ישנה התקדמות משמעותית באופן הטיפול בעזרת חיידקים בחולי קלוסטרידיום. חברה בארצות הברית פיתחה דרך לארוז את נוזל הצואה בתוך קפסולות בעלות 3 שכבות, אשר מונעות שחרור של החיידקים במערכת העיכול העליונה. חולים בקלוסטרידיום נטלו כ- 30 קפסולות והחלימו מן המחלה. במקביל, חברות אחרות בודקות משלבי חיידקים ספציפיים אשר בודדו מצואת תורמים בריאים. למשל, חוקרים בדנמרק הראו בשנת 1989 כי חוקן המורכב ממשלב של 10 חיידקים, אשר בודדו מצואת בריאים, הביא להחלמה של חולים36. בשנת 2013 דווח כי מתן משלב של 33 חיידקים, אשר בודדו מצואה של תורם בריא לחולי קלוסטרידיום, גם כן הביא לריפויים37. בכנס בנושא השתלות צואה בארצות הברית דווח לאחרונה, כי מתן קפסולות המכילות ספורות spores))של מגוון חיידקים, אשר כבר הוכיחו עצמן כיעילות לטיפול בזיהום בקלוסטרידיום במודל חיה, הראו 100% הצלחה בארדיקציה של החיידק בניסוי בבני אדם38. חקר תחום המיקרוביוטה במעי מניב כבר כעת תוצאות שימושיות בטיפול ובאבחון מחלות בבני אדם. בעתיד הלא רחוק אחד הכלים, אשר יסייעו לנו בהערכת הסיכון להתפתחות מחלות, יהיה פרופיל חיידקי המעי, ויתכן שבעזרת מניפולציות פשוטות יחסית כגון השתלת צואה, או בעזרת פרוביוטיקה ופרהביוטיקה, שיותאמו באופן אישי לאדם החולה, נוכל לטפל במחלות רבות ומגוונות.
