תוחלת החיים – עבר, הווה ועתיד

כמה שנים ניתן לחיות?
הרצון להישאר צעיר לנצח שזור בהיסטוריה העתיקה של המין האנושי, והינה בימינו, אנו חווים מהפכה ביוטכנולוגית, שיש הרואים בה פתח אמיתי להארכה משמעותית של החיים, ואולי אף לחיי נצח. במאה השנים האחרונות חלה בעולם המערבי עליה משמעותית בתוחלת החיים הממוצעת מלידה (Life expectancy) כלומר – משך החיים מלידה ועד מוות. ממצב שלפני מאה שנה כמעט באף מדינה לא נמדדה תוחלת חיים ממוצעת הגבוהה מ 50 שנה, ועד לימינו, בהם תוחלת החיים הממוצעת עוברת את ה– 80 (1).
הסיבות העיקריות לכך הינן הפחתה בתמותת תינוקות בלידה, שיפור באבחנה של מחלות וטיפולים רפואיים, גילוי האנטיביוטיקה, החזקת חולים קשים בחיים במשך שנים רבות בעזרת מכשור, פיתוח חיסונים, שיפור בהיגיינה, ועוד. עם זאת, חשוב לציין שבחלק ממדינות המערב, דוגמת ארה"ב, תוחלת החיים הממוצעת נמצאת במגמת ירידה בשנים האחרונות, מה שנובע ממחלות כרוניות שהינן תוצאה של אורח החיים המודרני (2). תוחלת החיים המרבית ( Lifespan) לעומת זאת, כלומר – מספר שנות החיים המרבי (לעומת ממוצע) אותן יכול בן אדם לחיות, לא השתנתה, ככל הנראה, באופן משמעותי לאורך ההיסטוריה. היו בעבר שחיו חיים ארוכים, אך הם היו מעטים. הנושאת ב'תואר' שיא תוחלת החיים המרבית כיום, היא ז'אן לואיז קלמן, ילידת צרפת, שחיה 122 שנים בין 1875 ל 1997 (1).
תוחלת החיים בעתיד הקרוב
קיימים חילוקי דעות באשר לעתיד תוחלת החיים. מצד אחד קיימת הגישה השמרנית, הגורסת שהגבול הביולוגי הושג, ומצד שני קיימת הגישה הליברלית, הגורסת שיהיו בידינו בעתיד הקרוב הכלים להאריך את החיים באופן משמעותי, ושבעצם אין ראייה לכך שהעלייה בתוחלת החיים תיעצר, ושהשאלה היא רק באיזה קצב היא תתרחש (1). באשר לעתיד הקרוב, הנראה לעין, מנהלת הביטוח הלאומי האמריקאית, למשל, פיתחה מודלים החוזים, כי עד שנת 2050 תוחלת החיים הממוצעת מלידה תעלה בכשנה אחת בכל עשור עד גיל 65. חוקרים אחרים (3) חוזים שהעלייה בתוחלת החיים תהיה גבו הה ב 50% מזו שהוצגה על ידי מנהלת הביטוח הלאומי, ואחרים, אופטימיים אף יותר, חוזים עליה בקצב כפול, כלומר בשנתיים בכל עשור. יש אף החוזים כי 50% מהאנשים שנולדו בשנת 2000 יגיעו לגיל 100, כלומר בקצב גבוה פי שבעה מהתחזית של מנהלת הביטוח הלאומי האמריקאית (4). ניתוח מעמיק של דפוסי השינוי בתוחלת החיים מראה, שקיים קשר בין מידת העלייה בתוחלת החיים הממוצעת לבין מידת הירידה בתמותה בגילאים הצעירים. הטענה לפיכך, לפחות מבחינת הגישה השמרנית, היא שהקדמה הרפואית, שמונעת תמותה בגילאים צעירים (הפחתת תמותה בלידה, פיתוח תרופות, ניתוחים וכו'), היא זו שתורמת לכך שתוחלת החיים הממוצעת עולה, שכן יותר אנשים מגיעים לגיל מבוגר. כלומר, איננו מצליחים באמת להאריך את תוחלת החיים, אלא מאפשרים ליותר צעירים להגיע לגיל זקנה. לטענה זו ניתן להוסיף את האפשרות הסבירה, שמניעת התמותה בגילאים צעירים, לפחות לטווח הקרוב, לא תשתנה באופן משמעותי, ומכאן שיתכן שקיימת הערכת יתר של הפוטנציאל הביולוגי להארכת תוחלת החיים. חישוב סטטיסטי שנעשה בארה"ב מצא, שגם אם תימנע לחלוטין התמותה ממחלות לב, יתוספו סה"כ 5.5 שנים לתוחלת החיים הממוצעת (5), ומניעה מוחלטת של התמותה מסרטן תוסיף רק 3.2 שנים לתוחלת החיים. כך שגם הישגים משמעותיים אלה יביאו לעליה בתוחלת החיים לכ 90 שנה (1).
תוחלת חיים או תוחלת בריאות
על מנת לבדוק את גודל ההישג בנושא הארכת החיים, חשוב לעשות הבחנה בין המושגים תוחלת חיים ממוצעת Life expectancy לבין תוחלת בריאות Health span. אך לפני כן, נתמקד בהגדרת המושג בריאות. בריאות, נתפסת לא פעם כהיעדר מחלה. הגדרה זו רחוקה מלהיות מדויקת, עובדה שזכתה להתייחסות של ארגון בריאות העולמי (World Health Organization – WHO ) עוד בשנות ה 50 של המאה הקודמת. המושג בריאות הוא מורכב הרבה יותר, מה גם שעשוי להיתפס אחרת על ידי אנשים שונים, ולפיכך קשה להתייחס אליו באופן אובייקטיבי. הגדרתו הרשמית של המושג בריאות על ידי הארגון הייתה ועודנה – "מצב של שביעות רצון גופנית, נפשית וחברתית, ולא רק היעדר מחלה". עם זאת, לאור העובדה, שבמהלך עשרות השנים האחרונות תוחלת החיים עלתה באופן משמעותי, ומחלה כלשהי תפקוד כל אדם בשלב כזה או אחר של חייו, הגדרה זו זוכה בשנים האחרונות להרחבה מסוימת, הכוללת גם את היכולת להסתגל, כלומר לתפקד באופן עצמאי, גם עם ליקוי בתפקוד הגופני ו/או הקוגניטיבי. באשר למושג תוחלת בריאות, הרי שמדובר במספר השנים בחייו של אדם בהן הוא בריא, וזאת לעומת תוחלת החיים הממוצעת שמשמעותה, כאמור, משך החיים מלידה ועד מוות, ללא קשר לאיכותם. לפי נתוני האיחוד האירופי, למשל, תוחלת הבריאות הממוצעת בשנת 2020 הייתה כ 64 שנים, שמהווים כ 77% ו 82% מתוחלת החיים הממוצעת בנשים וגברים, בהתאמה (6). העובדות מוכיחות, שמידת העלייה בתוחלת הבריאות מפגרת ביחס לעלייה בתוחלת החיים, כלומר אנחנו חיים יותר שנים, אבל גם חולים יותר שנים (7).
האם הזדקנות היא מחלה?
זקנה ומוות נתפסים לרוב כהליך פיזיולוגי טבעי (8), אך קיימת גם הגישה הגורסת, שההזדקנות זוכה להתייחסות שגויה, שכן הרפואה מטפלת במחלות, שהן תוצאה של הזדקנות, ולא בהזדקנות עצמה.
לפי גישה זו, יש להתייחס להזדקנות כאל סוג של מחלה, שכן היא גורם התמותה מספר אחד, או שלפחות תהווה מטרה ממוקדת להתערבות. גישה זו מחדדת את העובדה, שתרופות ניתן לייצר כחוק רק כנגד מחלה, ומכיוון שהזדקנות אינה מוכרת כמחלה, הרי שלא ניתן לקיים הליך ליצירת תרופה המיועדת לטיפול בהזדקנות. טענה זו אכן נשמעת, וניכר שההבנה ההולכת ומעמיקה של מנגנוני ההזדקנות עשויה בהחלט לשנות את הגישה הקיימת (1).
סימני ההיכר הביולוגיים של ההזדקנות
הליך ההזדקנות מתבטא בירידה הדרגתית ביציבות הפיזיולוגית, המתחילה לקראת סוף העשור השלישי לחיים, אשר גורמת, עם השנים, לסיכון מוגבר לתחלואה ולמוות (9). המחלות השכיחות המזוהות עם ההזדקנות: סרטן, סוכרת, לב וכלי דם, ומחלות ניווניות של המוח. הנטייה למחלות אלה נובעת מתהליכי הזדקנות, שאם נדע לזהותם ולהתערב בהם, נוכל למנוע, או לפחות לעכב, את הגורם למחלות, במקום רק לטפל בהן. כיום מזוהים עם תהליך ההזדקנות תשעה תהליכים, או סימני היכר ביולוגיים (9). תנאי להכרה בכל אחד מהם הוא עמידה בשלושה תנאים: א. מתקיים במהלך תהליך הזדקנות נורמלי, ב. במידה ומזורז, יזרז את תהליך ההזדקנות, ג. במידה ומעוכב, תהליכי ההזדקנות מואטים, ותוחלת החיים עולה (10,9).
1. חוסר יציבות גנטית – נגרם מנזקים מצטברים ב- DNA לאורך החיים.
2. תשישות הטלומרים – הטלומרים הינם רצפים חוזרים של ה DNA נמצאים בקצוות של הכרומוזומים, ומאפשרים הכפלה שלהם. ככל שהתא מתחלק ומתבגר, כך גם מתקצרים הטלומרים, ויכולתם לתמוך בשלמות ובריאות הכרומוזומים, הולכת ופוחתת.
3. שינויים אפיגנטיים – תהליכים אפיגנטיים מוגדרים כשינויים בביטויים של גנים, מה שמתואר לעיתים ככיבוי או הדלקה שלהם, וזאת ללא כל השפעה על מבנה ה DNA. עדויות מדעיות רבות קושרות שינוי במנגנון האפיגנטי להזדקנות עקב פגיעה בוויסות הביטוי הגנטי, ולכן גם בתפקוד ובריאות תאי הגוף.
4. היחלשות הפרוטאוסטזיס – התהליך מתבטא בפגיעה הדרגתית במערכת הבקרה על ייצור ופירוק חלבוני התא (פרוטאוסטזיס), הגורמת להצטברותם של חלבונים פגומים. משקעים אלה מצטברים למה שמכונה פרוטאוזום, שהוא סוג של "פח אשפה" תאי, אשר יוצר אפקט רעיל, המשבש תהליכים תוך תאיים, ומזרז את הזדקנותם.
5. פגיעה בוויסות המטבולי – מתבטא בירידה ברגישות של מנגנונים תוך תאיים לצרכים המטבוליים של התא. התוצאה היא חוסר או עודף בחומרי מזון, הפרעה באיזון המטבולי התאי, וירידה בתפקוד ונזק תאי מצטבר.
6. פגיעה בתפקוד המיטוכונדריה – עם השנים העומס המטבולי הנדרש מהמיטוכונדריה, כמו גם שינויים בסביבה הכימית התאית, גורמים לירידה בתפקודה, ולחוסר יכולת לספק לתאים אנרגיה מספקת. מצב זה גורם לפגיעה בתפקוד התאים ולנזקים מצטברים, המתבטאים, בין היתר, בתחושת עייפות, בירידה בתפקוד, ובהיווצרות תהליכים דלקתיים, הקשורים במרבית המחלות הכרוניות ובהזדקנות.
7. תשישות של תאי גזע – תאי הגזע הינם תאים שלא עברו התמיינות, ולפיכך, בתנאים מסוימים, הם יכולים להוות עתודה תאית, ולהתפתח לכל סוג תא שהוא. עם ההזדקנות מתרחשת שחיקה בתאי הגזע, והם עצמם הופכים לתאים פגומים.
8. הזדקנות תאית – הצטברות של תאים מזדקנים cells Senescence המכונים גם "תאי זומבי". עם ההזדקנות תאים אלה מתרבים, עקב הצטברות נזקים תאיים, ובמקביל, מערכת החיסון נחלשת, ולא מסוגלת לפנות אותם. התוצאה היא יצירת סביבה דלקתית, המגבירה את תהליך ההזדקנות.
9. פגיעה במנגנוני תקשורת תוך תאית – שרשרת התהליכים המופעלת על ידי הורמונים הנקשרים לתאים, או על ידי גירויים עצביים, נפגמת כתוצאה מתהליכים דלקתיים, ומשינוי במיקרו סביבה החוץ תאית, מה שגורם לירידה בתפקוד ולפגיעה במערכות הגוף. תהליכים אלה מהווים מטרה לשיטות התערבות ביולוגיות, טכנולוגיות והתנהגותיות. אורח חיים פעיל, והפחתה מבוקרת במזון נמצאו קשורים בטלומרים ארוכים יותר, בשימור התפקוד האפיגנטי והתפקוד המיטוכונדריאלי. עם זאת, תהליכים אלה ברובם, ואולי אף כולם, הינם תוצאה של פגם המתרחש עמוק יותר בשרשרת התהליכים המולקולריים, כלומר בגנים מסוימים שזכו לכינוי" הגנים של אריכות החיים".

גנים של אריכות חיים
למרות השפעתם של גורמים סביבתיים והתנהגותיים, הרי שכ- 40%-30% מההשפעה על תוחלת החיים באוכלוסייה המערבית, הם תורשתיים, כלומר נקבעים על ידי המבנה הגנטי, ואכן ניתן למצוא מאפיינים דומים של תוחלת חיים בתוך משפחות (11). כמו כן, אנשים הנוטים לתוחלת חיים ארוכה במיוחד מתאפיינים בבריאות טובה עד גיל מופלג, וגם כאשר לוקים במחלות, לרוב אינן חמורות.
לאור התרומה הגנטית המשמעותית, הרי שמציאת גנים מעורבים עשויה לסייע להבין יותר לעומק את מנגנון ההזדקנות, וליצור שיטות התערבות. עד כה זוהו מספר עשרות גנים הקשורים באריכות ימים, המכונים "הגנים של אריכות הימים". גנים אלה יוצרים רשת של ניטור ומעקב, מקיימים קשר ביניהם, בין התאים, ובין מערכות הגוף באמצעות שחרור חלבונים מסוימים לזרם הדם, ומגיבים לאורח החיים שלנו: לתזונה, למידת הפעילות הגופנית, לשינה, למידת הסטרס וכיוב'. קבוצה של גנים שנחקרה רבות מכונה "סירטואינים" Sirtuins על שם הגן הראשון שנמצא בשמרים שכונה SIR2 (Silent Information Regulator) המסוגל "לכבות" פעילות של גנים מסוימים, ולגרום להאטת תהליך ההזדקנות של הפטריות החד תאיות הללו. מאז נתגלו שבעה סירטואינים ביונקים, שהינם בעלי תפקידים חשובים בכל אחד מתאי גופנו. הסירטואינים פועלים, בין היתר, באמצעות מנגנון האפיגנטיקה, כלומר מדליקים או מכבים גנים, לפי צורך. באמצעות היקשרות לאזורים שונים על ה- DNA , הם שומרים על יציבות ה- DNA, ומשמרים את ההומאוסטזיס.
ואכן, הסירטואינים אובחנו כקו הגנה מפני מחלות תלויות גיל דוגמת אלצהיימר, מחלות לב, אוסטאופורוזיס, סרקופניה, סוכרת ואפילו סרטן.
שני גנים נוספים שנחקרו רבות, גם הם בעיקר במחקרי מעבדה, בהקשר של אריכות ימים הינם ה- (TOR (Target of rapamycin וה- AMPK Activated protein kinase. ה- TOR הינו שם כולל לאנזימים הקשורים לפעילות מטבולית, לגדילת התא וגם להזדקנותו. סוג אחד של TOR , כאשר פועל ביתר, נמצא מזרז את תהליך ההזדקנות (11). אחת התרופות המזוהה עם עיכוב אנזים זה הינה הרפמיצין Rapamycin, שבבסיסה משמשת כתרופה למניעת דחיית איברים מושתלים, אך נמצאה במחקרי מעבדה כמעכבת הזדקנות (12).
עם זאת, יש להדגיש, שעיכוב הזדקנות עדיין אינו מהווה התוויה רפואית של התרופה. ה- AMPK גם הוא אנזים, הקשור לפעילות המטאבולית התקינה של התאים, ועיקר תפקידו הגנה והסתגלות של התאים לחשיפה לרמות אנרגיה נמוכות וסטרס. במחקרי מעבדה נמצא, שהגברת פעילות האנזים קשורה בהארכת תוחלת חיים. יש לציין, שגם עבור זה נמצאה במקרה תרופה שמזוהה עם הפעלתו והיא המטפורמין (Metformin ) הידועה בהתווייתה הרפואית לטיפול בסוכרת מסוג 2. הפעלתו של ה- AMPK נמצאה קשורה לצום לסירוגין ולפעילות גופנית, ששניהם חושפים את התא למצבים זמניים של סטרס (במידה) וחוסר באנרגיה. אחד המנגנונים העיקריים המזוהים עם ה AMPK הינו האוטופגיה, תהליך בו התאים, הנמצאים בחסך קלורי (צום) ניזונים מתוצרי הלוואי שלהם, ומונעים שקיעה של מה שמכונה "פסולת תאית", בעיקר של חלבונים פגומים (13). ההנחה הרווחת הינה, שזיהוי גנים אלה ואחרים, והיכולת להשפיע עליהם, תהווה פריצת דרך במסלול לאריכות ימים. עם זאת, חשוב להדגיש, שכבר בנקודת זמן זו אנו יודעים שהרגלי אורח חיים בריאים דוגמת פעילות גופנית, תזונה איכותית והפחתה קלורית, קשורים בהפעלתם האופטימלית של גנים אלה, כך שכבר כיום יש ברשותנו כלים נגישים ויישומיים, קלים יחסית להפעלה.
סיכום ותחזית לעתיד
תוחלת החיים הממוצעת עוברת שינוי משמעותי. זאת ועוד, המהפכה הטכנולוגית מציידת אותנו ביכולת התערבות ממוקדת במנגנוני ההזדקנות, מה שעשוי להביא למהפכה משמעותית בהתייחסות להזדקנות. הכרת הגנים הקשורים להזדקנות והמנגנונים בהם הם פועלים, ומציאת שיטות התערבות, יהוו את המשך המאמץ העתידי לאריכות ימים, ויש המאמינים שאנו צפויים לפריצות דרך משמעותיות בנושא כבר בקרוב. אך עד אז, ההמלצה נשארה ועומדת בעינה. אימוץ הרגלי חיים בריאים שעשויים, לבדם, לתרום להארכה משמעותית של תוחלת הבריאות ותוחלת החיים. פעילות גופנית, הפחתה במזון, צריכת מזון בריא, שינה טובה, חיי חברה והפחתת סטרס, מהווים מרשם בסיסי, קל יחסית ליישום עם קצת רצון והשקעה, ומוטב מוקדם ככל שניתן, אם כי אף פעם לא מאוחר.