דברו איתנו מגמות בהיארעות, המצאות ותמותה מסרטן בעולם
מחלת הסרטן לסוגיה מהווה כיום אחוז ניכר ממקרי התחלואה והתמותה בעולם. מדי שנה נוספים כ- 14 מיליון מקרים חדשים של סרטן ומהם 8.2 מיליון נפטרים1. סוגי הסרטן השכיחים הם סרטן השד, הריאות, המעי הגס, הערמונית, הקיבה וסרטן הכבד (לפי שכיחותם)2. לאורך העשורים האחרונות יורדת שכיחות סוגי הסרטן המשויכים לזיהומים כמו הליקוברקט פילורי, הפטיטיס ווירוס הפאפילומה (הקשורים לסרטן הקיבה, הכבד וצוואר הרחם בהתאמה), ולעומת זאת עולה שכיחות סוגי הסרטן המשויכים לחשיפות לגורמי אורח חיים וסביבה כגון עישון, תזונה, סביבה (קרינה, זיהום אויר ואסבסט), ולחשיפות הורמונאליות1,2. שינויים אלו נראים בעיקר במדינות שבהן חלה עליה ברמת ההכנסה הלאומית. מגמות אלו מרמזות על השפעת תהליך המודרניזציה המערבית הכולל שיפור הסקירה, הגילוי המוקדם והאבחון של סרטן, אך גם עליה בחשיפה לגורמי סיכון תזונתיים, סביבתיים, מטאבוליים והורמונאליים לסרטן1.
בסקירה זו נתמקד בסרטן המעי הגס כמודל למחלה המושפעת הן מתורשה והן מסביבה, תוך מתן דגש לפן התזונתי, והמשמעויות הקליניות הנגזרות מכך לשם אבחון, טיפול ומניעה.
סרטן המעי הגס – רקע, פתוגנזה וגורמי סיכון עיקריים
סרטן המעי הגס נוצר מתאי אפיתל במעי הגס והרקטום, שהם בעלי שיעור תחלופה גבוה במיוחד. האזור חשוף הן לגורמים עצמיים (כמו גורמי דלקת והורמונים מזרם הדם), והן לגורמים סביבתיים – תזונה, מטבוליטים של מזון, והמיקרוביום (אוכלוסיית המיקרואורגניזמים במעי)3. לסרטן המעי הגס קצב התפתחות הדרגתי ואיטי יחסית, מנגעים טרום-ממאירים (פוליפים) ועד לסרטן פולשני (אדנוקרצינומה), שיכול להתקיים לאורך 10-5 שנים. לכן, במקרה של סרטן זה מתאפשרת הזדמנות למניעה ראשונית ע"י גילוי מוקדם והסרה אנדוסקופית של פוליפים4.
המחקר לאורך השנים מיצב את סרטן המעי הגס כמחלה בעלת היבטים גנטיים משמעותיים. זאת למרות, שידוע כי תחלואה תורשתית קשורה רק לכ 35% ממקרי סרטן המעי הגס5, וכי רוב גידולי המעי הגס הינם ספוראדיים (ללא רקע משפחתי), וקשורים ככל הנראה לגורמי סביבה ואורח חיים. בשנת 1989 פרופ' בודמר חשף לראשונה את הקשר שבין מוטציה בגן APC לבין סרטן המעי הגס6, אחריו ולאורך שנות ה- 80 פרופ' ווגלסטיין ושותפיו, ורבים אחרים בהמשך, חשפו שינויים גנטיים נוספים בעלי משמעות רבה בתהליכי התפתחות סרטן והתקדמותו7–9. כמו כן זוהו פרופילים גנטיים אשר נמצאו בחולים עם סרטן מעי גס כמגנים מפני תמותה או הישנות של המחלה10,11. היווצרותם של מאגרי מידע גנטיים רחבי היקף בכל העולם, וביסוס של טכנולוגיות חדשות לניתוח נתונים, מאפשרים בשנים האחרונות זיהוי מדויק של סמנים גנטיים הקשורים בהתפתחות או התקדמות הגידול ובהתאמת טיפול אופטימלי במחלה. באשר לגילוי מוקדם, כיום תכניות למניעת סרטן המעי הגס מתבססות בעיקר על גיל, ופרופיל התחלואה בפוליפים/בסרטן בפרט ומשפחתו4, דהיינו על סמנים לגורמים התורשתיים למחלה, ופחות על חשיפה סביבתית או גורמים מטבוליים12.
משערים כי הסיכון המיוחס לחשיפות סביבתיות לסרטן המעי הגס הינו 40-50%13,14, וכי 15% מכלל מקרי המוות המשויכים לסרטן קשורים לתזונה לא בריאה והשלכותיה10. המחקר הראשון בתחום התפרסם ע"י ווינדר, ועסק בקשר שבין צריכת שומן לסיכון לסרטן המעי הגס באוכלוסייה יפנית15. מאז תוצאות מחקר זה נתמכו ע"י מחקרים רבים נוספים, וכיום ניתן לזהות מספר גורמי סיכון התנהגותיים המבוססים היטב: עישון16,17, עודף משקל והשמנה בטנית18–20, היעדר פעילות גופנית ואורח חיים יושבני21–23, הפרעות בשעות שינה ובפעילות השעון הביולוגי24,25, צריכה גבוהה של בשר אדום ומעובד, מלח ואלכוהול, וצריכה נמוכה של סיבים תזונתיים1,26–29. מנגנוני הפעילות של כל אחד מאלו נחקרו רבות בנפרד, עם ממצאים מרתקים אודות השפעתם על אפיתל המעי, וכן מספר מחקרים התייחסו לדפוסי תזונה שלמים30–34. דפוסי תזונה שנקשרו לסיכון נמוך יותר לסרטן המעי הגס ביחס לתזונה המערבית, כוללים תזונה ים תיכונית, תזונה צמחונית, ותזונה מבוססת צומח32–35. מחקר ה Adventist Health Study 2 שפורסם לאחרונה הדגים סיכון נמוך לסרטן המעי הגס בקרב צמחונים לעומת אוכלי-כל, כאשר מבין כל קבוצות הצמחונים התבלט במיוחד דפוס תזונתי הקרוי Pescovegetarians31. קבוצת צמחונים אלו הראו את הקשר השלילי החזק ביותר עם היארעות סרטן המעי הגס לעומת אוכלי-כל, להבדיל מקבוצות צמחונים מסוגים אחרים, גם בריבוד לפי מין ומוצא אתני. מניתוח שאלוני תזונה שמילאו המשתתפים עולה כי הם צורכים דגים ומאכלי-ים, וכן ביצים ומוצרי חלב בכמויות קטנות יחסית לתזונה המערבית הטיפוסית (מנת דג 2-3 פעמים בחודש, ביצה 1-2 בשבוע, מנת יוגורט אחת ביום)33. תוצאות דומות נמצאו גם במחקרים גדולים אחרים, המדגישים צמחונות הכוללת דגים כגורם מגן מפני סרטן המעי הגס36–38. מתוך מגוון העדויות, נוסחו המלצות רשמיות של ארגון הבריאות העולמי, ושל החברה האמריקאית לחקר הסרטן להפחתת הסיכון לסרטן, לאוכלוסייה הבריאה ולחולי סרטן מחלימים29,39. ממצאים המחזקים המלצות אלו מגיעים ממחקרי מעקב, אשר בדקו את הקשר בין אורח חיים ברוח המלצות אלו לבין התפתחות סרטן, והראו כי קיום ההמלצות משויך לירידה של 5-60% מהסיכון להיארעות או תמותה מסרטן, וביניהם מודגש סרטן המעי הגס40–42.
טבלה 1. המלצות החברה האמריקאית לחקר הסרטן למניעת סרטן באמצעות תזונה
משקל תקין ואורח חיים פעיל
– להשיג ולשמר משקל בריא במהלך החיים
– להיות במשקל הכי נמוך שמתאפשר, מבלי להיות בתת משקל
– להימנע מעליה במשקל בכל שלב בחיים, עבור אלו בעודף משקל גם ירידה מועטה במשקל יכולה להיות משמעותית והיא רצויה
– פעילות גופנית קבועה והימנעות ממזונות דחוסים-קלורית היא האסטרטגיה המומלצת ביותר לשימור משקל תקין
– מבוגרים יעסקו בכל שבוע בכ 150 דקות של פעילות גופנית מתונה או 75 דקות של פעילות גופנית אינטנסיבית. מומלץ כי ילדים ובני נוער יעסקו בכל יום בכ 60 דקות של פעילות גופנית מתונה, מהם שלוש פעמים בשבוע לפחות תהיה
פעילות אינטנסיבית.
– להגביל פעילות יושבנית במהלך היום, כל פעילות נוספת מעבר לרמת הפעילות המומלצת יכולה להיות בעלת תועלת בריאותית משמעותית.
תזונה בריאה ומבוססת צומח
– להגביל צריכה של בשר אדום או מעובד
– לאכול בכל יום כ 2.5 כוסות של ירקות ופירות
– להעדיף דגנים מלאים על דגנים מעובדים או בעלי תכולת סיבים נמוכה
– להגביל שתית אלכוהול בקרב אלו ששותים באופן יומיומי – לא יותר ממשקה אחד ביום לאשה או שני משקאות ביום לגבר
ופעילות גופנית 2012 39
גורמי תזונה המצויים במחקר
גורמי תזונה והתנהגות נוספים נמצאים עדיין בשלבי מחקר, וטרם ניתנה להם התייחסות בהנחיות הרשמיות של ארגוני הבריאות. אלו כוללים העדפה של שיטות בישול של מזון, מניעת מגוון תוצרי לוואי של תעשיות המזון, והתייחסות לאינטראקציות בין גנטיקה ותזונה או בין תזונה ומיקרוביום.
שיטות בישול מזון
מחקרים מראים כי בישול בשר בטמפרטורות גבוהות (כגון טיגון, צליה על האש או פחמים), במגע ישיר עם מקור החימום, בדרגת בישול גבוהה (well done) או בבישול ארוך, מעודדים יצור של חומרים קרצינוגניים במזון43–45. אלו קבוצה של חומרים הנקראים באופן כולל אמינים-הטרוציקליים (heterocyclic amines) והידרו-קרבונים-ארומטיים (aromatic hydrocarbons), שבנוסף להשפעתם הישירה על המעי, הם גם מעודדים עליה ביצור תרכובות חנקן ניטרוז-אמיניות (N-nitroso) שהן בעלות השפעה קרצינוגנית בעצמם על תאי רקמת המעי44,46,47. חומרים אלו נמצאים בכל סוגי הבשר – בשר אדום, עוף, הודו ודגים, וגם במוצרי מזון מעובד ומעושן. קבוצה נוספת של חומרים בעלי פוטנציאל דלקתי וקרצינוגני הנוצרים בעת בישול הם Advanced glycation end products (AGEs)48 ו- Advanced lipoxidation end products (ALEs). אלו נוצרים למעשה בכל מזון שעובר ריאקציית מיילארד (השחמה), ולהבדיל מהקרצינוגנים הנ"ל תכולתם אינה מתרכזת בעיקר במזון מן החי, ויכולה להיות גבוהה גם בתזונה מבוססת צומח, כל עוד המזון בה מעובד או שבושל בטמפרטורות מאוד גבוהות (C°230). המזונות העשירים ביותר ב- AGEs ו- ALEs נצפו במוצרי בשר מעובד, או המבושל בבישול ארוך49, אך גם במוצרי מאפה שונים, דגני בוקר, מזונות המכילים שוקולד, אגוזים או בוטנים, מזונות משומרים מפוסטרים, ומוצרי חלב מעובדים50. תזונה דלה ב- AGEs ו- ALEs מבוססת בעיקר על מזון נא, או שבושל בשיטות הכוללות טמפרטורות נמוכות (כגון אידוי, בישול בנוזלים כמו מרק או רוטב ועוד). נמצא כי רק כ- 10% מה- AGEs ו- ALEs הנצרכים מהמזון נספגים אל מחזור הדם, והם קשורים במגוון נזקים רחבי היקף, הכוללים התפתחות עמידות לאינסולין, נזק לכלי דם ונזק עצבי51–53. יתר ה- AGEs נותרים במעי ונקשרים לתהליכי דלקת וחלוקה תאית מואצת באפיתל המעי54.
תוצרי לוואי של תעשיות המזון
מחקרים אחרונים מציגים את ההשפעה הקרצינוגנית של מזהמים סביבתיים המצטברים במזון במהלך תהליכי גידול, ייצור או עיבוד שונים. מדובר במתכות טוקסיות הנפוצות במזונות שונים כגון ארסן (As), קדמיום (Cd), נחושת (Hg), עופרת (Pb), חומרי הדברה מסוימים ועוד רבים אחרים. רובם מסיסי שומן ולכן מצטברים במקורות תזונתיים עשירים בשומן, בעיקר במזונות שמנים מן החי, ופחות בדגנים וירקות55. בסדרה של מספר סקרי תזונה, שנערכו בספרד בין השנים 2000-2008, נמדדה כמות הטוקסינים הסביבתיים בדגימות מזון של מזונות נפוצים בתזונה המקומית. נמצא כי כמותם עלתה משמעותית עם השנים, וכי המקור העיקרי היה מוצרי בשר אדום56, אך גם דגים ופירות ים57. כמות המזהמים האורגניים לא הייתה שונה בין בשר קונבנציונאלי לבין בשר בגידול אורגני, וכי במקרה של בשר כבש אף ההפך58. שיטות בישול כגון צליה, אפיה וטיגון לא שינו את כמות המזהמים בסוגי הבשר השונים, אך צורות בישול שבהם סולק חלק מהרכב השומן של הבשר הועילה במידה מסוימת בהפחתתם55.
יחסי גומלין בין גורמי תזונה ומיקרוביום
נישה מחקרית המעוררת הדים רבים ונראית כמבטיחה מבחינת השלכות מעשיות על מניעה של סרטן המעי הגס, היא חקר המיקרוביום-מגוון החיידקים, הווירוסים והפטריות במערכת העיכול. מחקרים רבים בשנים האחרונות קושרים בין מגוון תחלואות רחב למיקרוביום, כגון מצבים מטאבוליים59, דלקתיים60,61 נוירולוגיים62,63 , ופונקציונאליים64 , כמו גם תהליכים סרטניים במערכת העיכול65–67. קיימות עדויות ראשוניות כי המגוון המיקרוביאלי במעי קשור לנטייה לפתח פוליפים וגידולים במעי הגס, וכי רכיבים אורגניים ואנאורגניים ממקור חיידקי, הבאים במגע עם תאי אפיתל המעי כולל החומר הגנטי שלהם, הינם בעלי חשיבות בתהליכים אלו67-70. במטא אנליזה רחבה, שסקרה לאחרונה את הנושא, נראה כי חולי סרטן המעי הגס מציגים באופן עקבי הרכב חיידקים שונה משל ביקורות בריאות, עשיר יותר בזני חיידקים מסוימים, ומצומצם יותר בזנים אחרים71.
מעבר למיקרוביום עצמו, מחקרים שונים מדגישים כי למטבוליטים שניוניים לפעילות הביולוגית של המיקרוביום השפעה מקומית על רקמת המעי. רוב ההשפעה הביולוגית של מטבוליטים אלו מתקיימת לאורך מערכת העיכול, אך חלקם נספגים אל מחזור הדם, והם בעלי השפעה סיסטמית רחבה גם על איברים רחוקים68,70,72. לצד מטבוליטים 'מיטיבים' (ובעיקרם חומצה בוטירית, פולאט וביוטין), נוצרים גם מטבוליטים 'מזיקים', המעודדים תהליכים דלקתיים, ולכן הם בעלי פוטנציאל נאופלסטי: תרכובות חנקן, מטבוליטים שניוניים של מלחי מרה, פוליאמינים, תרכובות (Reactive oxygen species) ROS ועוד68,71,73.
תגובת המיקרופלורה לשינויים תזונתיים
בנוסף להשפעות הידועות של טיפול תרופתי על המיקרוביום (כגון אנטיביוטיקה, מעכבי משאבות מימן ועוד74,75) אחד הגורמים המשפיעים ביותר על הרכב ומגוון המיקרואורגניזמים במעי הינו דפוס תזונתי. תזונה עשירה בסיבים תזונתיים ופחמימות מורכבות ממקורות כמו דגנים מלאים, ירקות ופירות נמצאה קשורה בהרכב מיקרואורגניזמים המקיים תסיסה סכרוליטית (Saccharolytic fermentation), ויוצר מטאבוליטים שניוניים 'מיטיבים' כמו חומצות שומן קצרות שרשרת וויטמינים שונים. לעומת זאת, תזונה עשירה בחלבון ושומן קשורה בהרכב מיקרואורגניזמים אחר, המקיים תסיסה פרוטאוליטית (Proteolytic fermentation) ובייצור מטאבוליטים שניוניים 'מזיקים'65,66 תזונה העשירה בתרכובות גופרית, ברזל מן החי (heme), תרכובות ניטרוזאמיניות, אמינים הטרוציקליים, הידרוקרבונים ארומטיים ו- AGEs, משפיעה גם היא על המיקרוביום להאצה של תהליכים דלקתיים ברקמת המעי, חדירות המעי, פרוליפרציה תאית ושינויים גנטיים בתאי האפיתל.
מתוך מגוון המחקרים בתחום לא ניתן להצביע על מיקרואורגניזם, מטבוליט, או רכיב מזון אחד, שאחראי בעיקרו על הקשר בין תזונת האדם לבין הסיכון לסרטן המעי הגס, או למניעת המחלה. מחקרים מהשנים האחרונות הראו כי ניתן לערוך שינויים חדים בהרכב המיקרוביום במעבר מתזונה מבוססת צומח לתזונה מבוססת חי, תוך פרק זמן קצר של מספר ימים76 . עם זאת, ככל הנראה שינוים קצרי טווח בתזונה אינם משנים לחלוטין את האנטרוטיפ (דומיננטיות של זן אחד עיקרי של חיידקים) של האדם ולשם כך נדרשת התערבות ארוכה יותר77 . מחקר התערבותי חלוצי בתחום שהתפרסם בשנה שעברה, כלל מעבר מתזונה מערבית עשירה בחלבון ושומן לתזונה מבוססת צומח עשירה בסיבים וההפך. החוקרים אפיינו את המיקרוביום, המטבולום, סמנים דלקתיים וסרטניים מרקמת מעי של משתתפים בריאים לפני ואחרי ההתערבות. לאחר שבועיים בלבד של תזונה מבוססת צומח נראתה עליה משמעותית של פי 2.5 בייצור הבוטיראט (מטבוליט מיטיב), ירידה בכ- 70% ממלחי המרה השניוניים (מטבוליט מזיק), ירידה משמעותית בפרוליפרציה תאית ובריכוז תאי חיסון ברקמת המעי72. ממצאים אלו ורבים אחרים מבססים את ההבנה כי המיקרוביום והמטבולום משחקים תפקיד משמעותי בתיווך הקשר שבין תזונת האדם לבין תהליכים סרטניים במעי, ומרמזים כי אלו דינאמיים ונתונים להתערבות תזונתית.
סיכום וכיוונים עתידיים
לצד ההבנה ההולכת ומתגבשת כיום לגבי הרקע הגנטי לסרטן המעי הגס, מתפתח תחום המחקר של גורמי סיכון סביבתיים ותזונתיים ושל האינטראקציה המרתקת בין תזונה, מיקרוביום, מטבוליזם והגנום האנושי. משערים כי בשנים הקרובות פרופיל אישי של אורח חיים, מדדים מטבוליים, מיקרוביאליים וגנטיים יאפשר חיזוי מדויק לתחלואה בסרטן המעי הגס, ומכאן מניעה אופטימלית ושימוש מושכל במשאבים.
