תת תזונה בחולים אונקולוגיים

קכקסיה הינה סינדרום מטבולי מורכב המאופיין באיבוד משקל ומסת שריר, עם או בלי איבוד מסת השומן, אשר לא מפוצה ע"י צריכה מספקת של קלוריות וחלבון ומקושר עם אנורקסיה, תהליך דלקתי, עמידות לאינסולין ועליה בשחלוף החלבון ברקמות.

המונח תת תזונה מרמז שתמיכה תזונתית נאותה יכולה לבטל לחלוטין את הירידה במשקל או הרזון, בעוד שבקכקסיה סרטנית, השפעת תמיכה תזונתית אופטימלית יכולה רק למנוע את ההתדרדרות של הסטטוס התזונתי, וכדי שתהיה תוצאה מוצלחת, התמיכה התזונתית צריכה להיות משולבת בשלב מוקדם ובשילוב עם גורמים אנבוליים או אנטיקטבוליים.

אבחון מוקדם והערכה יסודית של קכקסיה היא חלק חשוב ביותר במדדי התמיכה במטופל עם סרטן מתקדם. טיפול סימפטומטי לקכקסיה מבוסס על תמיכה תזונתית ותרופות המווסתות את רצף התקדמות ההפרעות המטבוליות. יעוץ תזונתי חשוב ביותר כאשר צריכת המזון מוגבלת, אבל אינו יכול להוות טיפול בלעדי בקכקסיה.

המחלות הממאירות מהוות בשנים האחרונות את גורם התמותה השכיח ביותר בישראל. יותר מ-28,000 מאזרחי המדינה מאובחנים בכל שנה כלוקים בגידולים (כולל גידולים ממאירים, ממוקדים, גבוליים וגידולים שפירים במוח ובמערכת העצבים המרכזית, שלהם התנהגות ומשקל הדומים לאלו של הגידולים הממאירים), וכ- 11,000 אנשים נפטרים כתוצאה מהשלכות מחלות אלו. בישראל, אחת מכל 3 נשים יהודיות ואחד מכל 2.5 גברים יהודים צפויים לפתח סרטן במהלך חייהם (1). לפי ההערכה הנוכחית 11 מיליון אנשים מאובחנים כחולי סרטן בעולם מידי שנה. הגידולים הנפוצים ביותר הינם גידולי ראות, מעי גס וחלחולת, ובהתאם למין המטופל גם ערמונית ושד. היות והיארעות הסרטן עולה עם הגיל ולאור הזדקנות האוכלוסייה מספר מקרי הסרטן צפוי להכפיל עצמו עד שנת 2030 (2).

בעוד התועלת של אכילה בריאה למניעת התפתחות סרטן מבוססת מדעית מזה זמן מה, פקטורים תזונתיים נוספים הינם בעלי משמעות רבה בטיפול בחולים הסובלים ממחלת הסרטן. זאת בשל העובדה כי חולי סרטן רבים נוטים לפתח תת-תזונה על רקע הגידול, המאופיינת באספקה לקויה של מאקרו ומיקרו נוטריאנטים (2).

תת תזונה במטופלים בבתי החולים ידועה ומוכרת מזה 40 שנה. הנושא פורסם לראשונה במאמרו הקלאסי “The Skeleton in the Hospital Closet” של ד"ר Butterworth בשנת 1974 (3). ה-ASPEN (American Society for Parenteral and Enteral Nutrition) מגדירים תת תזונה כמצב תזונתי אקוטי, תת אקוטי או כרוני, אשר משלב דרגות שונות של הזנה עודפת או תת הזנה, עם או בלי תהליך דלקתי, אשר מוביל לשינויים בהרכב הגוף ופוגע בתפקוד. תת תזונה במטופלים חולי סרטן מקושרת עם עליה בתחלואה, שיעור גבוה יותר של רעילות במהלך הטיפולים הכימותרפיים וההקרנות (4), עליה במספר האשפוזים ובמשך האשפוז (4,5), עליה בעלויות הטיפול (4), ירידה בתפקוד ובאיכות החיים (4,5) ועליה בסימני מצוקה (5).

מחקרים הראו, כי הפרוגנוזה של חולי הסרטן המאבדים ממשקלם חמורה יותר בהשוואה לאלה עם משקל יציב. למרות שדרגת הגידול וחוסר תגובתיות לטיפול האונקולוגי הם פקטורים פרוגנוסטים משמעותיים ביותר להשרדות, מחקרים רבים מראים כי איבוד משקל הוא משמעותי ולעיתים קרובות הוא פקטור בלתי תלוי המנבא השרדות בחולי סרטן עם גידולים שאינם נתיחים. שכיחות הירידה במשקל נעה בטווח של 8-84% מהחולים ולרוב מופיעה כתלות באזור הסרטן ובשלב המחלה. ירידה במשקל נצפית ב-9% מהחולים עם סרטן אורולוגי, 15% מהחולים עם סרטן גניקואונקולוגי, 33% מחולי סרטן של המעי הגס והחלחולת, 46% מחולי סרטן ריאות, 67% מחולי סרטן ראש צוואר, 57-80% מחולי סרטן ושט, קיבה ומעי דק ו-85% מחולי סרטן הלבלב (5).

כתלות בסוג ובמיקום הגידול ובשלב המחלה, תת תזונה נצפית ב-30-90% מהמטופלים. בנוסף, למטופלים רבים יש חסרים תזונתיים עוד טרם התחלת הטיפולים. תת תזונה חמורה במיוחד בגידולים של מערכת העיכול (2), גידולי ראש-צוואר וגידולי ריאות (4). תת תזונה נצפתה בקרב 83% מחולי קרצינומה של הלבלב או הקיבה, 79% מחולי קרצינומה של הושט, 72% מחולי קרצינומה של ראש-צוואר, 55-60% מחולי קרצינומה של מעי גס וחלחולת, 55-66% מחולי קרצינומה ריאתית, 56% מחולי קרצינומה של הערמונית ו-10-35% מחולי קרצינומה של השד (2).

למרות שדרגת הגידול וחוסר תגובתיות לטיפול האונקולוגי הם פקטורים פרוגנוסטיים משמעותיים ביותר להשרדות, מחקרים רבים מראים כי איבוד משקל הוא משמעותי ולעיתים קרובות הוא פקטור בלתי תלוי המנבא השרדות בחולי סרטן עם גידולים שאינם נתיחים.

אתיולוגיה של תת תזונה בחולי סרטן

האתיולוגיה הבסיסית של תת תזונה בחולי סרטן היא מולטיפקטוריאלית וכוללת אבנורמליות במערכת העיכול, אבנורמליות מטבולית שמשרה הגידול, הפרעות הקשורות לגידול עצמו או לטיפולים האונקולוגיים השונים (4).

אבנורמליות של מערכת העיכול במטופלים עם סרטן

התסמינים הכלליים הנפוצים, הנובעים מתפקוד אבנורמלי של מערכת העיכול, כתוצאה מגידול ראשוני או מהטיפול בגידול, ומשפיעים על הסטטוס התזונתי הם: בחילות, הקאות, אי נוחות, אנורקסיה, שלשול, חסימה מכנית (4), סטומטיטיס ומוקוזיטיס (2). תסמינים אלה נפוצים בחולי סרטן והינם בעלי השפעה על הצריכה התזונתית (4).

גורמים הקשורים לגידול

חסימה, אבנורמליות מטבולית ושינויים תפקודיים נפוצים כגורמים לתת תזונה.

דיספגיה ואודינופגיה נפוצים במטופלים עם סרטן ושט, סרטן ראש-צוואר וגידולים מדיאסטינאלים ראשוניים כגון לימפומה או שניוניים-גרורתיים ממקור של ריאות או שד. חולים עם סרטן קיבה יסבלו לרוב מאיבוד תיאבון, שובע מוקדם ואי נוחות בטנית. לימפומה ולוקמיה עלולות לגרום לתת ספיגה עקב הסננה ישירה של דופן המעי. סרטן בכבד, ראשוני או שניוני, יגרום להיפואלבומינמיה על רקע הפחתת סינטזה של חלבון ושומן ולעיתים היפוגליקמיה. בסרטן לבלב יופיעו כאב, איבוד תיאבון וסטאטוריאה. גידולים נוירואנדוקריניים גסטרו-אנטרופנקריאטיים יכולים לגרום לשלשולים ע"י שינויים הורמונאליים, המעלים תנועתיות מעי עקב יצור אבנורמלי של סרוטונין או אינאקטיבציה של אנזימי העיכול במעי הדק (4).

גורמים הקשורים לטיפולים

ניתוחים, כימותרפיה והקרנות יכולים להשרות או להחמיר תת תזונה (4).

ניתוח – כריתות בחלל הפה, לוע או בית הקול יגרמו לרוב לדיספגיה. כריתות בושט ובית החזה יגרמו לרוב לדיספגיה, רפלוקס, כאבים, שובע מוקדם ותסמונת ההצפה (דמפינג סינדרום). כריתת קיבה תגרום לרוב לאנורקסיה, שובע מוקדם, רפלוקס, כאבים אפיגסטריים, תסמונת ההצפה ותת ספיגה (שומן, ברזל, סידן, B12). כריתות במעי הדק יגרמו לרוב ל-bacterial overgrowth, תת ספיגה ושלשול. כריתות במעי הגס (כריתה מלאה או חלקית) תגרומנה לרוב לאיבודים של מים ואלקטרוליטים. כריתות בלבלב יגרמו לרוב לתת ספיגה, סטאטוריאה, בחילה, הקאות וסוכרת. כריתות בכבד יגרמו לרוב להיפואלבומינמיה (4).

כימותרפיה – כימותרפיה יכולה להשרות בחילות, הקאות, מוקוזיטיס, שלשולים והפרעות בחוש הטעם (4) והריח (2). בנוסף, טיפולים ביולוגיים יכולים להשרות בחילות ו/או הקאות, שלשולים ואף לגרום לתת ספיגה, המושרה ע"י שינוי ישיר של המוקוזה והמטבוליזם (4).

הקרנות – תת תזונה ואיבוד משקל מופיעים ב-90% מהמטופלים אשר עוברים הקרנות אינטנסיביות לגידולי ראש-צוואר, חזה, בטן ואגן. קרינה לראש, צוואר וחזה יכולה לגרום לתת תזונה ע"י יובש בפה, מוקוזיטיס, כאב, הפחתה בצריכת מזון. קרינה לבטן עלולה לגרום גם כן לתת ספיגה. קרינה כלל גופית משרה הקאות בקרב יותר מ-90% מהמטופלים החשופים אליה. הקאות מתפתחות גם ב-50% מהמטופלים החשופים לקרינה לבטן העליונה. המכניזם המשרה הקאה כתוצאה מההקרנה נראה כמקושר לשחרור סרוטונין מתאי enterochromaffin במערכת העיכול. טיפול קרינתי לחלל הפה גורם לרוב לסיבוכים בפה כגון מוקוזיטיס, יובש בפה, כיבים ושינויים בחוש הטעם. הסימפטומים מגיעים לשיא בד"כ בשבוע שלאחר השלמת הטיפול הקרינתי. הכאב העז יכול להגביל צריכת מזון ונוזלים. אזופגיטיס אקוטית מופיעה בעד 30% מהחולים העוברים הקרנות לגידולים בחזה, ונפוצה אף יותר לאחר טיפול משולב כימותרפי וקרינתי. מטופלים אלה סובלים מדיספגיה וכאבים בחזה (4).

גורמים כלליים – כאב, עייפות ודיכאון תורמים אף הם לירידה בצריכה הקלורית ולהתדרדרות המצב התזונתי (4).

תת תזונה ומיקרונוטריאנטים

בקרב רבים מחולי הסרטן תת התזונה אינה מוגבלת רק לחסר במאקרונוטריאנטים, אלא גם לצריכה לא מספקת של מגוון ויטמינים ומינרלים. חסר במיקרונוטריאנטים עלול להופיע אצל כל חולי הסרטן אשר צריכת האנרגיה שלהם נמוכה מ-60% מצרכיהם היומיים למשך 10 ימים או יותר. בנוסף, בעקבות טיפול כימותרפי או קרינתי חל איבוד של מיקרונוטריאנטים עקב הקאות ושלשולים. נמצא כי ויטמיני C, D, E וכמה מויטמיני B נמוכים באופן מובהק ברבים מחולי הסרטן, בהשוואה לבריאים ולערכי הנורמה בספרות. ירידה מובהקת נוספת נמצאה בערכי יסודות הקורט סלניום ואבץ בסרום של חולי סרטן. יתכן והעובדה שמרקרים של סטרס חמצוני עולים לעיתים קרובות בקרב חולי סרטן מצביעה על הצריכה הלא מספקת של מיקרונוטריאנטים אנטיאוקסידנטים. צניחה בערכי ויטמיני A ו-E , הנפוצה לאחר טיפול קרינתי מקשה על החלמת פצעים, ולכן מעלה סיכון לסיבוכים לאחר התערבות ניתוחית. צריכה לא מספקת של כמה מויטמיני B מקושרת עם עליה בסיכון לסימפטומי דיכאון. גם חסר מתון של מיקרונוטריאנטים, ובעיקר סלניום, אבץ, ויטמיניE ו-C, מסכן את התפקוד של המערכת החיסונית, היות וקיימת עליה בדרישה לנוטריאנטים עקב קצב פרוליפרציה גבוה של תאי מערכת החיסון (2).

קכקסיה סרטנית

במשך שנים רבות השתמשו במונחים תת תזונה, איבוד משקל וקכקסיה לסירוגין בספרות המקצועית. כאשר מתכוונים לחולי סרטן מעדיפים להשתמש במונח קכקסיה משתי סיבות עיקריות. הראשונה, המונח תת תזונה הוא רחב וכולל בתוכו מצבים של עודף משקל והשמנה. שנית וחשוב יותר, נשמע כי איבוד המשקל הוא בעיקר תוצאה של הפחתה בצריכה התזונתית, בעוד שבחולי סרטן מתרחש לעיתים קרובות שילוב של צריכה נמוכה עם שינויים מטבוליים. המונח תת תזונה מרמז שתמיכה תזונתית נאותה יכולה לבטל לחלוטין את הירידה במשקל או הרזון בעוד שבקכקסיה סרטנית השפעת תמיכה תזונתית אופטימלית יכולה רק למנוע את ההתדרדרות של הסטטוס התזונתי אך כדי שתהיה תוצאה מוצלחת, התמיכה התזונתית צריכה להיות משולבת בשלב מוקדם ובשילוב עם גורמים אנבוליים או אנטיקטבוליים (5).

ע"פ ה-ESPEN (European Society for Clinical Nutrition and Metabolism), מנקודת מבט קלינית, קכקסיה סרטנית היא סינדרום מסובך המאופיין בהתקדמות כרונית, איבוד משקל לא רצוני חולני, או רק תגובה חלקית לתמיכה תזונתית, ובד"כ מקושר עם אנורקסיה, שובע מוקדם וחולשה. הסינדרום מופיע בד"כ כתוצאה משני מרכיבים: ירידה בצריכת הנוטריאנטים (כתוצאה ממעורבות הגידול במערכת העיכול, פעילות ציטוקינים או מתווכים משרי אנורקסיה), ושינויים מטבוליים כתוצאה מאקטיבציה של תהליך פרו-דלקתי מערכתי (6).

הסינדרום המורכב של קכקסיה סרטנית הוא מצב פתולוגי, בו מתרחש איבוד מסת שריר (שלדי וויסצרלי) או מסת שריר ושומן, והמאפיינים המרכזיים שלו הם רזון קיצוני וחולשה, המשפיעים על התפקוד הפונקציונלי, על המערכת החיסונית וגורמים לתפקוד מטבולי לקוי. קכקסיה סרטנית מופיעה ב-50-80% מחולי הסרטן ונמצאה כמנבא בלתי תלוי של הישרדות נמוכה יותר ועליה בסיכון לכישלון הטיפול ורעילותו בחולים אלה (4). הקכקסיה מפחיתה את איכות החיים, מעלה סיכוי לתחלואה (2,4) ואחראית ל-20% מכל מקרי המוות מסרטן (4).

פתוגנזה של קכקסיה

דלקת

התגובה הדלקתית המערכתית אשר מתפתחת בסוגי סרטן רבים היא גורם חשוב באיבוד התיאבון (אנורקסיה) והמשקל (6). המכניזם של קכקסיה הינו תגובה פיזיולוגית משולבת של סובסטרט המגיע מהדלקת (7).

שיווי המשקל האנרגטי בגוף מתבסס על מערכות בקרה עם ויסות גבוה. משקל הגוף והמטבוליזם נשלטים ע"י המוח, אשר בו גרעין ספציפי בהיפותלמוס המתפקד כמאגד קוגניציה, קלטי ראיה וחישה ואותות פריפריים, אשר מעידים על מאגרי האנרגיה בגוף, פעילות מערכת העיכול וצריכה תזונתית. שליטה זו מאפשרת לאחסן מזון ואנרגיה באופן אופטימלי, או לחילופין, להשתמש במאגרים בעת הצורך. דלקת היא מכניזם אחד הגורם למקבץ גדול של התנהגויות חולי (חולשה, עליה בשינה הקלה, שינויי מצב רוח, עייפות, דיכאון, אנורקסיה, חום, אנהדוניה, פגיעה קוגניטיבית, רגישות מוגברת לכאב וירידה בקשרים החברתיים) ובנוסף גם לליפוליזה ופרוטאוליזה בשריר. הדלקת פועלת במוח, ע"י הגידול, ע"י רקמות באזור הגידול וע"י מגוון תאים בגוף המטופל כגון שרירי שלד, רקמת שומן, תאי מערכת החיסון והכבד. קכקסיה סרטנית הינה בראשיתה תגובה אדפטיבית של מאגרי האנרגיה והחלבון בגוף. ניוד של שרירי השלד ורקמת השומן היא תגובה אירגונית ושימורית (7).

העיקרון שמתחיל את המכנזים הוא ייצור ציטוקינים פרואינפלמטוריים (interleukins, interferon-g, TFNα, NFkb) ע"י תאי הגידול (4). ציטוקינים אלה פועלים ישירות על ההיפותלמוס ומשרים אנורקסיה (8) ובנוסף פוגעים במטבוליזם השריר והשומן. כתוצאה מכך מתקיימים שינויים במטבוליזם החלבון, השומן והגלוקוז, אשר מובילים לאיבוד האנרגיה הנצרכת מהמזון ולשימוש לא יעיל באנרגיה ובנוטריאנטים (4).
מטבוליזם של פחמימות – השינויים החשובים ביותר המתרחשים הינם אי סבילות לגלוקוז, עמידות לאינסולין ועליה בגלוקונאוגנזה מחומצות אמינו ולקטאט (מעגל קורי), היות וגידולים סולידיים רבים מייצרים כמות גדולה של לקטאט. גלוקונאוגנזה כבדית מלקטאט וחומצות אמינו עולה באופן משמעותי במהלך מחלת הסרטן ואינה רגישה למעכבי גירוי פיזיולוגיים כגון מאזן הגלוקוז. גלוקונאוגנזה מלקטאט הינו תהליך שאינו יעיל אנרגטית היות ומצריך שימוש במולקולותATP . לכן, מעגל זה נחשב לגורם משמעותי בעליה בהוצאה האנרגטית הנצפית במטופלים חולי סרטן (4).

מטבוליזם של שומן – מטבוליזם השומן מושפע אף הוא מהגידול. הידרוליזה של ליפידים אקסוגניים ע"י ליפופרוטאין ליפאז אמנם מופחתת, אבל עיקר הצורך בשומן נובע מהעליה בניוד ובחמצון הליפידים. חמצון חומצות השומן לא מפסיק עם איזון הגלוקוז, והדבר תורם לעליה בהוצאה האנרגטית. עליה בניוד השומן בקכקסיה סרטנית מקושרת לפקטור הקטבולי המופרש מהגידול הנקרא lipid mobilizing factor (LMF), אשר פועל ישירות על רקמת השומן לשחרור FFA (Free Fatty Acids) וגליצרול. ה-LMF פועל על רקמת השומן דרך הגברת Cyclic AMP (4).

בנוסף,TNFα מעכב ליפופרוטאין ליפאז, ומגרה ליפוליזה ולכן גורם לדלדול שומן. תהליך זה בקכקסיה סרטנית עדיין שנוי במחלוקת. שינוי במטבוליזם השומן מוביל לירידה במאגרי השומן ולקכקסיה חמורה במיוחד כאשר משולב עם צריכת מזון נמוכה (4).
מטבוליזם של חלבונים – שינוי בפרופיל חומצות האמינו בפלסמה הינו אספקט חשוב נוסף במטבוליזם המופרע המתרחש בסרטן. שינויים אלה הם תוצאה ישירה של ההפרעה במטבוליזם האנרגיה וההפרעה של שחלוף חלבון בשריר ובכבד. מחקרים רבים הראו הפחתה בריכוז חומצות האמינו מגלוקונאוגנזה בפלסמה של חולי סרטן ועליה בגלוקונאוגנזה בכבד. במהלך הרעבה, גלוקוז המשמש את המוח במצב תקין, מוחלף בגופי קטו המגיעים משומן ומובילים לירידה בגלוקונאוגנזה מחומצות אמינו ע"י הכבד, וכתוצאה מכך מתאפשר שימור של מסת השריר. בקכקסיה סרטנית, חומצות אמינו אינן נאגרות, ומתרחש דלדול של מסת הגוף הרזה. דלדול זה של מסת הגוף הרזה אחראי להישרדות הנמוכה בקרב חולי סרטן קכקטיים (4).

שחלוף החלבון בגוף עולה עקב הסינטזה הכבדית הגבוהה והעליה בפירוק רקמת השריר, בעוד סינטזת החלבונים תקינה או יורדת בהדרגה. שחלוף החלבון בכל הגוף עולה באופן מובהק בחולי סרטן המאבדים משקל, בגלל התעדוף מחדש של סינטזת חלבון בכבד הידוע כ- acute-phase reactant response (4).

איבוד שרירי השלד נראה בקורלציה עם נוכחות proteolysis-inducing factor (PIF) בסרום (4). PIF הינו פקטור המופרש ישירות מהגידול (8) ומשרה פירוק חלבון ועיכוב סינטזת חלבונים בשרירי השלד. באופן דומה משרה PIF קטבוליזם בשרירי השלד ומעלה את פעילות מסלול הפירוק של ATP-ubiquitin-dependent (בעכברים). TNF-α, IL-1, IL-6 משחקים תפקיד חשוב באקטיבצית מסלול זה המהווה את המכניזם החשוב ביותר באיבוד חלבון השריר במהלך קכקסיה (4).

קטבוליזם

במטופלים חולי סרטן, מספר פקטורים מעלים את התגובה הקטבולית, מובילים לעליה בשינוע שומן ושריר ולעליה בדלדול השריר, אשר גורמים לתחלואה ותמותה. פקטורים אלה כוללים התקדמות הגידול, מצבי תחלואה נלווית, גיל מבוגר, חוסר פעילות גופנית, חסרים תזונתיים, תרופות והתערבות רפואית. בנוסף קיימת גם צריכה ישירה של מאקרונוטריאנטים ע"י הגידול (7).

בהתאם לגילם ולסטטוס הבריאותי שלהם, מטופלים חולי סרטן נוטים לחוסר פעילות גופנית ולחסרים תזונתיים. חוסר הפעילות תורם לדלדול שרירים, הגברת הסיגנלים הקטבוליים והורדת רגישות השריר לסיגנלים אנבוליים.
מנוחה במיטה מעלה את התגובה הקטבולית של שרירי השלד ומפחיתה את רמות הקורטיזול לשליש. לממצאים אלה יתכן תפקיד חשוב בבעיה היות והתגובה הקטבולית של חלבון השריר מתחילה במוח ע"י דלקת בתיווך הקורטיזול (7).

אבחון קכקסיה
כאשר אנשים בריאים מפתחים מחלה כרונית, המצב משתנה והשמנה דווקא מקושרת עם עליה בהישרדות ולא עם עליה בתמותה, יתכן והודות למאגרים המהווים "דלק" לגוף. פרדוקס השמנה זה נתמך ע"י אונקולוגים רבים המדווחים על כך שמטופלים בעודף משקל נמצאים בסיכון תזונתי נמוך יותר בהשוואה למטופלים במשקל תקין. אבל, במקרים של חולי סרטן, חולים במשקל עודף, או הסובלים מהשמנה, יכולים להיות עם איבוד ניכר ומתמשך של מסת שריר (השמנה סרקופנית) ולכן להיות בתת איתור לקכקסיה. כיום השמנה סרקופנית בחולי סרטן ניתנת לאיתור בבדיקות הדמיה כגון CT ו-MRI. מלבד להשמנה, איבוד שריר ושומן יכולים להיות ממוסכים ע"י עליה במשקל על רקע מיימת או בצקות פריפריות. למרות שמיימת ובצקות מובילות כביכול להשגת משקל, באופן פרדוקסלי, בד"כ בשלב זה בו מופיעה תחלואה נלווית המטופל מתדרדר לקכקסיה רפרקטורית (7).

אבחון קכקסיה מצריך איבוד משקל של 5% במשך שנה או BMI קטן מ-20 ק"ג/מ'2 בנוכחות מחלה כרונית. בנוסף, צריכים להתקיים לפחות 3 מתוך הפקטורים הבאים – איבוד מסת שריר, חולשה, איבוד שומן גוף, שינוי בפרמטרים ביוכימיים (אלבומין נמוך מ-3.2 גרם לדציליטר) או עליה בפרמטרים דלקתיים (כגון IL-6 או CRP) (8). קכקסיה מקושרת עם קטבוליזם אקטיבי, או נוכחות פקטורים אשר מסייעים באופן אקטיבי לירידה במשקל, ומוגדרת כרצף של 3 מצבים קליניים: פרה-קכקסיה, קכקסיה וקכקסיה רפרקטורית (9).

פרה-קכקסיה הינה איבוד של עד 5% במשקל בשילוב עם שינויים מטבוליים. קכקסיה הינה איבוד של לפחות 5% במשקל עם שינויים מטבוליים. קכקסיה רפרקטורית הינה איבוד של לפחות 5% במשקל בשילוב עם שינויים מטבוליים רפרקטורים (8). קכקסיה יכולה להיות רפרקטורית מבחינה קלינית כתוצאה מסרטן מתקדם מאוד או התקדמות מהירה של סרטן שאינו מגיב לטיפול האנטיסרטני (9). השלבים המתקדמים פחות הפיכים ולכן חשוב לטפל כבר בעת אבחנת הסרטן (7).

קרינה כלל גופית משרה הקאות בקרב יותר מ-90% מהמטופלים החשופים אליה. הקאות מתפתחות גם ב-50% מהמטופלים החשופים לקרינה לבטן העליונה. המכניזם המשרה הקאה כתוצאה מההקרנה נראה כמקושר לשחרור סרוטונין מתאי enterochromaffin במערכת העיכול.

טיפול
התערבות תזונתית מוצלחת בתת תזונה, המקושרת למחלות כרוניות ומשולבת עם דלקת, מצריכה גם טיפול רפואי מוצלח במחלה הבסיסית. הפרוגנוזה של מטופלים עם תת תזונה מתקדמת מסוג זה מושפעת מאוד ממצב המחלה הבסיסית (10). הטיפול בקכקסיה סרטנית מבוסס על 3 פקטורים – טיפול אונקולוגי, תמיכה תזונתית וטיפול פרמקולוגי ספציפי (8).

תמיכה תזונתית
מטרת התמיכה התזונתית היא מניעה וטיפול במצב התזונתי הלקוי, שיפור ההיענות לטיפול האנטי סרטני והתמודדות טובה עם תופעות הלוואי שלו, ושיפור איכות החיים של המטופל (4,10). התמיכה התזונתית כוללת יעוץ תזונתי בהתאם למצבו ויכולתו של המטופל, ומתן תוספים תזונתיים להעלאת צריכה אנרגטית וחלבונית, בכדי לאפשר למטופל להגיע לצרכיו. התמיכה התזונתית תכלול במידת הצורך גם שילוב של תזונה אנטרלית בזונדה נזוגסטרית, או דרך גסטרוסטום במטופלים אשר אינם מסוגלים לבלוע או סובלים מדיספגיה חמורה (8), או הזנה פראנטרלית במידת הצורך (6).

תמיכה תזונתית יעילה במיוחד במקרים של תת תזונה על רקע צריכה תזונתית לא מספקת. אמנם התמיכה התזונתית חשובה מאוד בחולים קכקטיים אבל, כטיפול בלעדי, היא לא משפרת את איבוד המשקל או פרמטרים באיכות חייו של המטופל (8). התמיכה התזונתית נחשבת יותר כסינרגיסטית הפועלת יחדיו עם הטיפול האונקולוגי (9).

טיפול פרמקולוגי

תרופות שונות נחקרו בשנים האחרונות לטיפול בקכקסיה. הפעילות הפרמקולוגית שלהם מבוססת על ויסות ציטוקינים והורמונים או על מסלולים מטבולים שונים, קטבוליים או אנבוליים, אשר פעילים בקכקסיה (8).

התרופה האידיאלית לקכקסיה צריכה להעלות תיאבון, ליצר עליית משקל (ע"י העלאת מסת גוף רזה ללא צבירת נוזלים), לשפר את איכות החיים ללא השפעה על הטיפול האנטי סרטני, ולהיות בעלת סבילות טובה עבור החולים (8). לצערנו תרופה כזו טרם נמצאה.
התרופה הנפוצה ביותר לטיפול בקכקסיה הינה מגסטרול אצטט – נגזרת של פרוגסטרון סמי-סינטטי. תרופה זו בעלת יעילות ובטיחות גבוהה. התרופה אמנם לא משנה את סיכויי ההישרדות של המטופל, אך משפרת את התיאבון, את צריכת המזון ואת הסבילות למזון באופן מובהק. ההשפעה של התרופה על אנורקסיה והשגת משקל קשורה לעיכוב ציטוקינים פרו-דלקתיים (IL-1, IL-6, TNF) וגירוי Neuropeptide Y (NPY) בהיפותלמוס. מחקרי מטה-אנליזה הדגימו כי מגסטרול אצטט יכולה להיות יעילה בשיפור אנורקסיה והשגת משקל ברמה הוכחה גבוהה (A) ומומלצת. מגסטרול אצטט הינה התרופה היחידה המאושרת ע"י ה-FDA לאינדיקציה זו (8).

קורטיקוסטרואידים שימושיים מאוד בטיפול בקכקסיה. הם ניתנים במגוון מקרים (כאשר יש צורך בהשפעה מהירה) לתקופות קצרות, אך הם בעלי תופעות לוואי שיש לקחת בחשבון – עמידות לאינסולין, הצטברות נוזלים, מיופתיה, עור שברירי, תת ספיקה של האדרנל, ישנוניות והפרעות קוגניטיביות. מכניזם הפעילות של גלוקוקורטיקואידים בקכקסיה קשור לעיכוב של IL-1, TNFα ולפטין והעלאת הרמות של NPY. מחקרי סקירה מדווחים כי גלוקוקורטיקואידים משרים עליה בתיאבון והשגת משקל (8).

חוקרים רבים חושבים כי אומגה 3, thalidomide, קנבינואידים, גרלין, bortezomib , NSAID ומעכבי COX2 הם בעלי פוטנציאל פעילות בקכקסיה אך עדין דרושים מחקרים בכדי לאשר זאת ואת יעילותם (8).

קכקסיה סרטנית מופיעה ב-50-80% מחולי הסרטן ונמצאה כמנבא בלתי תלוי של הישרדות נמוכה יותר ועליה בסיכון לכישלון הטיפול ורעילותו בחולים אלה. הקכקסיה מפחיתה את איכות החיים, מעלה סיכוי לתחלואה ואחראית ל-20% מכל מקרי המוות מסרטן

לסיכום
קכקסיה הינה סינדרום מטבולי מורכב המאופיין באיבוד משקל ומסת שריר, עם או בלי איבוד מסת השומן, אשר לא מפוצה ע"י צריכה מספקת של קלוריות וחלבון ומקושר עם אנורקסיה, תהליך דלקתי, עמידות לאינסולין ועליה בשחלוף החלבון ברקמות. צריכת מזון מוגבלת, עקב גדילת הגידול או תופעות הלוואי של הטיפול, תורמת לקכקסיה אבל אינה הגורם לה (8). התזונה הבלתי מספקת, הקכקסיה והאנורקסיה משולבים ובעלי משמעות קלינית, היות והם לא רק מפחיתים את התגובה לטיפולים האנטי-סרטניים כגון הקרנות וכימותרפיה, אלא הם גם בעלי תופעות לוואי חמורות והשפעה שלילית על איכות החיים והפרוגנוזה של המטופל (2). אבחון מוקדם והערכה יסודית של קכקסיה הם חלק חשוב ביותר במדדי התמיכה במטופל עם סרטן מתקדם. טיפול סימפטומטי לקכקסיה מבוסס על תמיכה תזונתית ותרופות המווסתות את רצף התקדמות ההפרעות המטבוליות. יעוץ תזונתי חשוב ביותר כאשר צריכת המזון מוגבלת, אבל אינו יכול להוות טיפול בלעדי בקכקסיה (8).

איור 1: פתופיזיולוגיה של קכקסיה (8)